Dacin®
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Dacarbazinum
Hilfsstoffe
Acidum citricum monohydricum, Mannitolum
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 200 mg.
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 500 mg und 1000 mg
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Metastasierendes, malignes Melanom.
Weichteilsarkom und Morbus Hodgkin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.
Dosierung/Anwendung
Dacin sollte nur unter Aufsicht eines in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes angewendet werden.
Übliche Dosierung
Malignes Melanom
Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 200-250 mg/m2 Körperoberfläche/Tag über 5 Tage alle 3 Wochen. Alternativ können 2,0-4,5 mg/kg/Tag über 10 Tage alle 4 Wochen oder 850 mg/m2 Körperoberfläche (als intravenöse Infusion) am Tag 1 alle 3 Wochen gegeben werden.
Morbus Hodgkin
Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche am Tag 1 alle 15 Tage zusammen mit Doxorubicin, Bleomycin und Vinblastin (ABVD-Schema).
Weichteilsarkome
Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 250 mg/m2 Körperoberfläche/Tag über 5 Tage alle 3 Wochen zusammen mit Doxorubicin (ADIC-Schema).
Therapiedauer
Der behandelnde Arzt sollte unter Berücksichtigung des Typs und Stadiums der zugrundeliegenden Erkrankung, der angewendeten Kombinationstherapie, der Response und der Nebenwirkungen von Dacarbazin über die Dauer der Therapie individuell entscheiden.
Bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin werden gewöhnlich 6 Zyklen der ABVD-Kombination empfohlen.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Dosisanpassung infolge Hämatotoxizität
Auf Grund der Hämatotoxizität kann ein vorübergehender Unterbruch oder ein Abbruch der Dacin-Therapie erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leichter bis mittelschwerer alleiniger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist im Allgemeinen keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer kombinierten Nieren- und Leberfunktionsstörung ist die Elimination von Dacarbazin verzögert. Begründete Empfehlungen zur Dosisreduktion können jedoch derzeit nicht gegeben werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei leichter bis mittelschwerer alleiniger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist im Allgemeinen keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer kombinierten Nieren- und Leberfunktionsstörung ist die Elimination von Dacarbazin verzögert. Begründete Empfehlungen zur Dosisreduktion können jedoch derzeit nicht gegeben werden.
Ältere Patienten
Auf Grund der begrenzten Erfahrung können keine speziellen Dosierungsempfehlungen bei älteren Patienten gegeben werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dacin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
Dacin 200 mg
In Abhängigkeit von der Dosis wird Dacin 200 mg nach Rekonstitution intravenös innerhalb einer Minute injiziert oder nach weiterer Verdünnung intravenös innerhalb 15 bis 30 Minuten infundiert.
Dosen von bis zu 200 mg/m2 können nach Rekonstitution als langsame intravenöse Injektion über etwa 1 Minute gegeben werden.
Dacin 500 mg und Dacin 1000 mg
Bei sämtlichen Dosen wird Dacin 500 mg oder Dacin 1000 mg nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung ausschliesslich intravenös innerhalb 20 bis 30 Minuten infundiert.
Es wird empfohlen, die Durchgängigkeit der Vene zunächst mit 5 – 10 ml isotoner Natriumchloridlösung oder Glucose 5% zu testen. Die gleichen Lösungen sollten zum Ausspülen des restlichen Arzneimittels aus dem Infusionsschlauch verwendet werden.
Zubereitung der Lösungen und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung».
Kontraindikationen
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
·Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz
·Leukopenie, Thrombozytopenie
·Schwangerschaft, Stillzeit
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Dacin ist hämatotoxisch und die Hämatotoxizität kann bei längerfristiger Therapie kumulativ sein. Die Beeinträchtigung der Hämatopoese betrifft hauptsächlich die Leukozyten und Thrombozyten. Der Nadir wird nach etwa 21-25 Tagen erreicht. Leukopenie und Thrombozytopenie können schwerwiegend sein und letal verlaufen. Unter der Therapie mit Dacin ist das Blutbild engmaschig zu überwachen. Ein vorübergehender Unterbruch oder ein Abbruch der Dacin-Therapie kann erforderlich sein.
Während der Therapie mit Dacin sind die Leberenzyme, die Lebergrösse und das Kreatinin regelmässig zu kontrollieren. Es sind schwerwiegende Komplikationen wie Lebernekrose und veno-occlusive disease (VOD) beobachtet worden. Bei Anzeichen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei Auftreten einer VOD ist die weitere Therapie mit Dacin kontraindiziert.
Während einer Therapie mit Dacin durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
Extravasation kann zu Gewebeschäden und starken Schmerzen führen.
Männern wird angeraten, während der Therapie und bis zu 6 Monate danach kontrazeptive Massnahmen zu treffen.
Interaktionen
Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dacin mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln kann die Toxizität, insbesondere die Hämatotoxizität verstärkt werden. Während der Behandlung mit Dacin sind Arzneimittel, die möglicherweise die Leber schädigen, und Alkohol kontraindiziert.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Für Dacarbazin wurde eine mutagene, teratogene und karzinogene Wirkung am Tier nachgewiesen. Es muss daher auch für den Menschen ein erhöhtes teratogenes Risiko angenommen werden. Es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Dacin darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dacin nicht schwanger werden und müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dacarbazin in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Dacin darf nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Dacarbazin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen durchgeführt. Auf Grund von unerwünschten Wirkungen von Dacin wie Nausea und Erbrechen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung von Dacin ist Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und weniger ausgeprägt Anämie. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anorexie, Nausea und Erbrechen (>90%) und treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf. Erbrechen kann 1-12 Stunden andauern.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (>90%)
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Parästhesie im Gesicht, Kopfschmerzen, Krampfanfälle
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Verschwommenes Sehen
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Flush
Nicht bekannt: Hypotonie (Dosen > 850 mg/m2)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (>90%), Erbrechen (>90%)
Selten: Diarrhoe
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Leberfunktionsstörung
Sehr selten: Lebernekrose, veno-occlusive disease
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Alopezie, makulopapulöses Exanthem, Urtikaria, Hyperpigmentation
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Nierenfunktionsstörung, Kreatininerhöhung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber (bis 39°C), Unwohlsein, Flu-Like-Syndrom, Schmerzen an der Applikationsstelle, bei Extravasation Gewebeschäden und starke Schmerzen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Bei einer Überdosierung ist mit schwerer Knochenmarkdepression zu rechnen. Tiefstwerte der Leukozyten und Thrombozyten können nach 4 Wochen auftreten. Hypotensive Episoden wurden nach Anwendung hoher Dosen von Dacarbazin (> 850 mg/m2) beobachtet (Siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten von Hypotonie wird eine unterstützende Behandlung empfohlen, zum Beispiel Hydrierung mit 500 ml isotoner Kochsalzlösung. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dacarbazin. Deshalb ist bei jeder Applikation grösste Vorsicht geboten, um eine Überdosierung zu vermeiden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01AX04
Wirkungsmechanismus
Dacarbazin ist ein antineoplastisches Imidazolcarboxamid-Derivat (Dimethyltriazen-imidazol-carboxamid, DTIC). Es stellt ein Prodrug dar und die Wirkung erfolgt durch den aktiven Metaboliten Monomethyltriazen-imidazol-carboxamid (MTIC).
Pharmakodynamik
MTIC hemmt zellzyklusunabhängig die DNS-Synthese. Alkylierung und Interaktion mit SH-Gruppen tragen zum zytostatischen Effekt bei.
Klinische Wirksamkeit
Keine spezifischen Angaben.
Pharmakokinetik
Absorption
Keine spezifischen Angaben.
Distribution
Dacarbazin wird nur geringfügig an Plasmaproteine gebunden (5%). Das Verteilungsvolumen beträgt 1.49 l/kg. Dacarbazin passiert die Blut-Hirn-Schranke, die Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 14% der Plasmakonzentration. Die Distributionshalbwertszeit nach i.v. Verabreichung beträgt ungefähr 19-38 Minuten.
Metabolismus
Dacarbazin wird in der Leber über CYP-Isoenzyme zum aktiven Monomethyltriazen-imidazol-carboxamid (MTIC) metabolisiert. Dieses wird spontan zum inaktiven Hauptmetaboliten Aminoimidazol-carboxamid (AIC) degradiert (unter Bildung eines Methylkations), welcher auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Weitere Metaboliten sind Adenin, Hypoxanthin, Xanthin und Harnsäure.
Elimination
18-63% einer Dosis werden über die Nieren durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden, davon etwa die Hälfte als unverändertes Dacarbazin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert.
Ältere Patienten
Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten sind begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.
Präklinische Daten
Mutagenität
In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin mutagene Wirkungen.
Karzinogenität
In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin karzinogene Wirkungen.
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin teratogene Wirkungen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die rekonstituierte Lösung (siehe unten, „Hinweise für die Handhabung“) ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz und für 5 Tage bei 2 bis 8°C und unter Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 -8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte. Die verdünnte Infusionszubereitung (siehe unten, „Hinweise für die Handhabung“) ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz und für 5 Tage bei 2 bis 8°C und unter Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 -8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution und die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgten.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Arzneimittel ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung der Injektions-/Infusionslösung
Rekonstitution
Dacin 200 mg
Das Dacin-Lyophilisat zu 200 mg wird mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Die erhaltene Lösung enthält 10 mg/ml Dacarbazin und hat eine Dichte von 1,007 g/ml.
Dosen von bis zu 200 mg/m2 können nach Rekonstitution als langsame intravenöse Injektion über etwa 1 Minute gegeben werden.
Dacin 500 mg
Das Dacin-Lyophilisat zu 500 mg wird mit 50 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Die erhaltene Lösung enthält 10 mg/ml Dacarbazin und hat eine Dichte von 1,007 g/ml.
Dacin 1000 mg
Das Dacin-Lyophilisat zu 1000 mg wird mit 50 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Die erhaltene Lösung enthält 20 mg/ml Dacarbazin und hat eine Dichte von 1,015 g/ml.
Zubereitung und Verabreichung der Lösung zur intravenösen Infusion
Nach Rekonstitution wird die benötigte Dosis mit 200 bis 300 ml Glucose 5% oder Natriumchlorid 0,9% weiter verdünnt. Die applikationsfertige Infusionslösung (0.6 – 4.0 mg/ml) wird intravenös über einen Zeitraum von 15 – 30 Minuten infundiert. Bei höherem Endvolumen muss die Infusionszeit entsprechend verlängert werden.
Alle hergestellten Lösungen müssen vor Licht geschützt werden; die Verabreichung sollte unter Lichtschutz erfolgen (Alufolie). Eine Extravasation von Dacin während der intravenösen Verabreichung ist unbedingt zu vermeiden, da es zu Gewebeschäden und starken Schmerzen kommen kann.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Dacin, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zulassungsnummer
56384 (Swissmedic)
Packungen
Durchstechflaschen zu 200 mg: 10 (A)
Durchstechflaschen zu 500 mg: 1 (A)
Durchstechflaschen zu 1000 mg: 1 (A)
Zulassungsinhaberin
Lipomed AG
Fabrikmattenweg 4
4144 Arlesheim
Stand der Information
September 2024