Segluromet^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ertugliflozin (als Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure), Metformin (als Metforminhydrochlorid).

Hilfsstoffe

Povidon, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Eisenoxidrot und Carnaubawachs.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Segluromet ist verfügbar in Form von Filmtabletten zum Einnehmen mit:

·3,24 mg Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure, was 2,5 mg Ertugliflozin entspricht, und 1000 mg Metforminhydrochlorid (Segluromet 2,5 mg/1000 mg)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Segluromet (Ertugliflozin und Metformin) wird zusätzlich zu einer Diät und Bewegung zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 angewendet:

·anstelle von Metformin, wenn mit der maximal tolerierten Dosis von Metformin allein keine adäquate glykämische Kontrolle erreicht wird

·anstelle von Metformin, in Kombination mit anderen glukosesenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.)

·als Ersatz für die separat verabreichten Wirkstoffe Ertugliflozin und Metformin

Für Studienergebnisse zu Kombinationen von Therapien, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle, kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe Sektionen «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette zweimal täglich.

Patienten, die unter Metformin-Monotherapie oder Metformin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschliesslich Insulin, nicht ausreichend kontrolliert sind

Bei Patienten, die unter Metformin-Monotherapie oder Metformin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschliesslich Insulin, nicht ausreichend kontrolliert sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von Segluromet 2,5 mg Ertugliflozin zweimal täglich (5 mg Tagesdosis). Patienten sollen Segluromet anwenden, wenn sie gegenwärtig 1000 mg Metformin zweimal täglich einnehmen oder wenn 1000 mg Metformin zweimal täglich therapeutisch angemessen ist.

Patienten, die von separaten Ertugliflozin- und Metformin-Tabletten umgestellt werden

Patienten, die von separaten Ertugliflozin- (5 mg) und Metformin-Tabletten auf Segluromet umgestellt werden, sollten dieselbe Tagesdosis von Ertugliflozin und Metformin erhalten (wenn gegenwärtig 1000 mg zweimal täglich eingenommen wird oder therapeutisch angemessen ist).

Bei Patienten mit Volumendepletion wird empfohlen, diese vor Beginn der Behandlung mit Segluromet zu korrigieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Nierenfunktion ist vor Beginn der Behandlung mit Segluromet und regelmässig danach zu beurteilen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Segluromet ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) oder Kreatininclearance (CrCl) unter 30 ml/min/1,73 m² bzw. 30 ml/min (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Bei Patienten mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² oder CrCl unter 60 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Segluromet nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Segluromet sollte abgesetzt werden, wenn die eGFR oder CrCl dauerhaft unter 60 ml/min/1,73 m² bzw. unter 60 ml/min abfällt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Segluromet ist für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Segluromet bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Vorübergehende Unterbrechung bei Operationen

Segluromet sollte wenn möglich mindestens 4 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Segluromet kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

·Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Segluromet, Ertugliflozin, Metforminhydrochlorid oder einem der Hilfsstoffe von Segluromet.

·Akute oder chronische metabolische Azidose, einschliesslich diabetische Ketoazidose, mit oder ohne Koma.

·Starke Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² oder CrCl unter 30 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Laktatazidose, Eingeschränkte Nierenfunktion).

·Akute Erkrankung, welche die Nierenfunktion verändern kann, wie Dehydratation, schwere Infektion oder Schock.

·Akute oder chronische Erkrankung, die eine Gewebehypoxie verursachen kann, wie Herz- oder Atemversagen, kürzlicher Herzinfarkt oder Schock.

·Eingeschränkte Leberfunktion.

·Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Segluromet sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) nicht angewendet werden.

Laktatazidose

Laktatazidose, eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Akkumulation von Metformin (ein Bestandteil von Segluromet), die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

Im Fall von Dehydratation (schweres Erbrechen, Diarrhö, Fieber oder verminderte Flüssigkeitsaufnahme) sollte Segluromet vorübergehend abgesetzt und möglichst ein Arzt kontaktiert werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z.B. Antihypertonika, Diuretika und nicht-steroidale Antirheumatika [NSARs]) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können.

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborbefunde sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (<7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (>5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Akkumulation von Metformin (ein Bestandteil von Segluromet) zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Segluromet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Chirurgische Eingriffe

Da Segluromet Metformin enthält, muss die Behandlung zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren behandelt wurden, und auch mit Ertugliflozin, ein Bestandteil von Segluromet, wurden entsprechende Fälle gemeldet. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerzen, übermässigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollte bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ein Ketontest durchgeführt werden, um auf eine Ketoazidose hin zu untersuchen.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit Segluromet sofort abgesetzt werden.

Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Segluromet länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Ertugliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 4 Tage nach dem Absetzen von Segluromet an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern.

Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheit hospitalisiert werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung unterbrochen werden. In diesen Fällen kann die Behandlung mit Segluromet fortgesetzt werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat(siehe «Dosierung/Anwendung»).

Vor Beginn einer Behandlung mit Segluromet sollten Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, berücksichtigt werden.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z.B. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten, bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Volumendepletion

Ertugliflozin, ein Bestandteil von Segluromet, kann eine intravasale Volumenkontraktion verursachen, die sich mitunter als symptomatische Hypotonie oder akute vorübergehende Veränderungen des Kreatinins manifestieren kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder CrCl <60 ml/min), höheres Alter (≥65 Jahre), sowie eine Behandlung mit Diuretika (einschliesslich Schleifendiuretika), ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockern (ARB), stellen Risikofaktoren für eine Volumendepletion oder Hypotonie dar. Bei allen Patienten mit einem dieser Risikofaktoren sollte vor der ersten Verabreichung von Segluromet der Volumenstatus sorgfältig abgeklärt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome einer Volumendepletion überwacht werden.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese, erhöht das Serumkreatinin und vermindert die eGFR. Der Anstieg des Serumkreatinins und die Abnahme der eGFR waren grösser bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankung), wird bei Patienten, die Ertugliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Segluromet vorübergehend zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach Beginn der Behandlung mit Segluromet kann es zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen, z.B. zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und zu einem Anstieg des Serumkreatinins. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen eintreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Wirksamkeit von Ertugliflozin (einem Bestandteil von Segluromet) ist abhängig von der Nierenfunktion und reduziert bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Behandlung mit Segluromet sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl <60 ml/min nicht begonnen werden. Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

·Vor dem Beginn der Behandlung mit Segluromet und mindestens einmal jährlich während der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

·Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenzwertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis vierteljährlich. Bei dauerhafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 60 ml/min/1,73 m² bzw. 60 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Segluromet abzusetzen.

·Vor Aufnahme einer Behandlung mit einem Arzneimittel, welches die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, gleichzeitig zur Segluromet.

Segluromet ist kontraindiziert bei Patienten mit eGFR <30 ml/min/1,73 m² oder CrCl <30 ml/min und sollte vorübergehend bei Erkrankungen/Gegebenheiten, welche die Nierenfunktion verändern, unterbrochen werden.

Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin und Insulin-Sekretagoga

Es ist bekannt, dass Insulin und Insulin-Sekretagoga Hypoglykämie verursachen. In Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum kann Ertugliflozin, ein Bestandteil von Segluromet, das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums erforderlich sein, um bei einer Kombination mit Segluromet das Hypoglykämierisiko möglichst gering zu halten.

Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann es im Zusammenhang mit Metformin zu einer Hypoglykämie kommen, wenn vom Patienten zu wenige Kalorien aufgenommen werden, wenn grosse körperliche Anstrengung nicht durch Kalorienaufnahme kompensiert wird oder wenn gleichzeitig andere glukosesenkende Wirkstoffe (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Alkohol eingenommen werden. Ältere, schwache oder schlecht ernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholintoxikation sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie ist bei älteren Personen und bei Menschen, die β-adrenerge Rezeptorenblocker einnehmen, manchmal schwierig zu erkennen.

Amputationen an den unteren Gliedmassen

Eine erhöhte Anzahl Amputationen an den unteren Gliedmassen wurde in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT2-Inhibitor beobachtet.

Ähnlich wie für andere SGLT2 Inhibitoren beschrieben, wurde in einer grossen kardiovaskulären Studie (VERTIS-CV) mit Ertugliflozin (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit») ein numerischer Anstieg der Inzidenz nicht-traumatischer Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe/n) unter der Behandlung mit Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt im Vergleich zu Placebo beobachtet (Ereignisrate pro 100 Patienten-Beobachtungsjahre: 0,59 versus 0,47). Der Unterschied in der Ereignisrate [95% KI] zwischen Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) und Placebo betrug 0,11 [-0,08; 0,34]. Risikofaktoren für eine Amputation ausser den allgemeinen Risikofaktoren, sind bisher keine bekannt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Ertugliflozin+Metformin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die das Risiko einer Amputation erhöhen könnten, abzuwägen. Als Vorsichtsmassnahmen sollten Patienten mit einem erhöhten Amputationsrisiko sorgfältig überwacht und Patienten bezüglich der Notwendigkeit von regelmässiger präventiver Fusspflege und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr beraten werden. Kommt es im Verlauf der Behandlung mit Ertugliflozin+Metformin zu Ereignissen, welche einer Amputation vorausgehen können wie z.B. Hautulkus an den unteren Gliedmassen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangräne, kann bei diesen Patienten ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Genitale Pilzinfektionen

Ertugliflozin, ein Bestandteil von Segluromet, erhöht das Risiko von genitalen Pilzinfektionen. In Studien mit SGLT2-Inhibitoren entwickelten sich mykotische Genitalinfektionen mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit anamnestisch bekannten mykotischen Genitalinfektionen sowie bei unbeschnittenen Männern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten entsprechend überwacht und behandelt werden.

Nekrotisierende Fasziitis (Fournier-Gangrän)

Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren (Segluromet gehört zu dieser therapeutischen Gruppe) erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle. Patienten, die mit Segluromet behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Segluromet sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

Vitamin-B₁₂-Spiegel

Unter Langzeitbehandlung mit Metformin kann der Vitamin B₁₂ Blutspiegel abnehmen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko eines Vitamin B₁₂ Mangels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis und Behandlungsdauer. Es wird empfohlen, die Vitamin B₁₂ Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) zu kontrollieren, insbesondere bei Patienten mit Anämie oder peripherer Neuropathie.

Ältere Patienten

Ältere Patienten könnten ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion haben. Unter der Behandlung mit Ertugliflozin kam es speziell bei Patienten in der Altersgruppe ab 65 Jahren zu einer Erhöhung der Inzidenz unerwünschter Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion. Ausserdem ist in dieser Altersgruppe das Risiko von Therapieabbrüchen aufgrund von Ertugliflozin-assosziierter unerwünschter Wirkungen am stärksten erhöht.

Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten eine grössere Wahrscheinlichkeit für Leber-, Nieren oder Herzfunktionsstörungen haben als jüngere Patienten.

Bei älteren Patienten soll die Nierenfunktion häufiger kontrolliert werden.

Schwangerschaft

Ungenügend kontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Interaktionen

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Segluromet durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit Ertugliflozin und Metformin, den einzelnen Komponenten von Segluromet, durchgeführt.

Arzneimittelinteraktionen mit Ertugliflozin

Ertugliflozin wird primär über eine UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9)- und 2B7 (UGT2B7)-vermittelte Konjugation metabolisiert.

In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

In In-vitro-Studien hemmten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder die CYP450-Isoenzyme (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4 noch induzierten sie CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Ertugliflozin war kein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro. Ertugliflozin inhibierte UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht und war ein schwacher Inhibitor (IC50>39 µM) von UGT1A1 und 1A4. Ertugliflozin-Glucuronide inhibierten UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Enzyme eliminiert werden, unwahrscheinlich. Ertugliflozin ist ein Substrat des P-Glycoprotein (P-Gp)- und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transporters, und ist kein Substrat organischer Anionentransporter (OAT1, OAT3), organischer Kationentransporter (OCT1, OCT2) oder organischer Anionen-transportierender Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine bedeutsame Inhibierung der P-Gp-, BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transporter oder der OATP1B1- und OATP1B3-transportierenden Polypeptide. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, unwahrscheinlich.

In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war mit bzw. ohne gleichzeitige Verabreichung von Metformin, Glimepirid, Sitagliptin und Simvastatin bei gesunden Probanden vergleichbar.

UGT- und CYP-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Ertugliflozin mit Rifampicin (Induktor von UGT- und CYP-Enzymen) verminderte die Exposition gegenüber Ertugliflozin. Bei dieser verminderten Exposition gegenüber Ertugliflozin ist bei einem Grossteil der Patienten mit einer ausreichenden antihyperglykämischen Wirksamkeit zu rechnen. Wenn ein Induktor von UGT- oder CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Ertugliflozin verabreicht werden muss, wird keine Dosisanpassung von Ertugliflozin empfohlen.

UGT-Inhibitoren: Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Mefenaminsäure (UGT-Inhibitor) die AUC und C_max von Ertugliflozin um das 1,51- bzw. 1,19-Fache erhöhen könnte. Diese vorhergesagten Veränderungen der Exposition werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 1).

Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Der Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 2).

Lithium

Die gleichzeitige Anwendung eines SGLT2-Inhibitors mit Lithium kann die Serum-Lithium-Konzentration verringern. Während der Initiierung der Behandlung mit Ertugliflozin und bei Dosierungsänderungen ist die Serum-Lithium-Konzentration häufiger zu überwachen.

Arzneimittelinteraktionen mit Metforminhydrochlorid

Carboanhydrasehemmer

Topiramat oder andere Carboanhydrasehemmer (z.B. Zonisamid, Acetazolamid oder Dichlorphenamid) führen häufig zu einer Erniedrigung des Serum-Bicarbonats und induzieren eine hyperchlorämische metabolische Azidose ohne Anionenlücke. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Segluromet kann das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Bei diesen Patienten sollte eine engmaschigere Überwachung in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, welche die Metformin-Clearance vermindern

Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (z.B. kationische Wirkstoffe wie Cimetidin), können theoretisch mit Metformin interagieren, indem sie um die gemeinsamen renalen tubulären Transportsysteme konkurrieren, und die Metformin-Akkumulation sowie das Laktatazidose-Risiko erhöhen. Bei diesen Patienten sollte eine engmaschigere Überwachung in Betracht gezogen werden.

Alkohol

Alkohol verstärkt bekanntermassen die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel. Die Patienten sind auf die Gefahren übermässigen Alkoholkonsums unter der Behandlung mit Segluromet hinzuweisen.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Blutzuckerkontrolle

Bestimmte Arzneimittel führen tendenziell zu einer Hyperglykämie und können zum Verlust der Blutzuckerkontrolle führen. Dazu gehören Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenpräparate, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Calciumkanalblocker und Isoniazid. Wenn solche Arzneimittel an einen Patienten unter Behandlung mit Segluromet verabreicht werden, ist dieser engmaschig zu überwachen, um eine adäquate Blutzuckerkontrolle aufrechtzuerhalten.

Kationische Arzneimittel

Kationische Arzneimittel (beispielsweise Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, können theoretisch mit Metformin interagieren, da sie um die gemeinsamen renalen tubulären Transportsysteme konkurrieren. Obwohl es sich hierbei (mit Ausnahme von Cimetidin) bislang nur um theoretische Interaktionen handelt, sollte bei Patienten, die kationische Arzneimittel einnehmen, die über das proximale renale tubuläre Sekretionssystem ausgeschieden werden, eine sorgfältige Kontrolle und Dosisanpassung von Segluromet und/oder des interferierenden Arzneimittels erfolgen.

Weitere Interaktionen

Metformin wird kaum an Plasmaproteine gebunden; Wechselwirkungen mit hochgradig proteingebundenen Wirkstoffen wie Salicylaten, Sulfonamiden, Chloramphenicol und Probenecid sind daher unwahrscheinlicher als bei den stark an Serumproteine gebundenen Sulfonylharnstoffen.

Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Tabelle 2: Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Tabelle 3: Einfluss von Metformin auf die systemische Exposition von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

* Alle Dosen als Einzeldosis verabreicht, sofern nicht anders angegeben.

^† AUC ist als AUC_0-∞ angegeben sofern nicht anders angegeben.

^‡ AUC_0-24hr.

^§ Metformin hydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 500 mg Tabletten.

^¶ Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte, p-Wert der Differenz <0,05.

^# Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte.

Tabelle 4: Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Exposition von Metformin

* Alle Dosen als Einzeldosis verabreicht, sofern nicht anders angegeben.

^† AUC ist als AUC_0-∞ angegeben sofern nicht anders angegeben.

^‡ Metformin hydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 500 mg Tabletten.

^§ Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte.

^¶ Steady-state 100 mg Topiramat alle 12 Stunden + Metformin 500 mg alle 12 Stunden AUC = AUC_0-12hr.

Ertugliflozin – Interferenz mit Labortests

Positiver Harnglukosetest

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mittels Harnglukosetests wird bei Patienten unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren nicht empfohlen, da SGLT2-Inhibitoren die Glukoseausscheidung im Harn steigern und daher zu positiven Harnglukosetests führen. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Interferenz mit dem 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG-)Assay

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mit dem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da die Messung von 1,5-AG zur Überwachung der Glykämiekontrolle bei Patienten, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, unzuverlässig ist. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Segluromet oder seinen Einzelbestandteilen bei Schwangeren. Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen (siehe «Präklinische Daten»).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metformin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Als Vorsichtsmassnahme wird empfohlen, die Verwendung von Segluromet während der Schwangerschaft zu vermeiden und geeignete alternative Therapien in Betracht zu ziehen.

Stillzeit

In Studien an laktierenden Ratten, die die Wirkstoffe einzeln oral verabreicht bekamen, wurden sowohl Ertugliflozin als auch Metformin in die Milch ausgeschieden. Es liegen keine Informationen zum Übergang von Ertugliflozin in die Muttermilch beim Menschen, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung vor. Metformin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Da die Reifung der menschlichen Nieren in utero und während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, in denen eine Exposition über das Stillen erfolgen könnte, kann ein Risiko für die Entwicklung der menschlichen Nieren nicht ausgeschlossen werden, basierend auf Daten mit Ertugliflozin (siehe «Präklinische Daten»).

Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen, wird Segluromet während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Segluromet in Kombination mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird, ebenso wie auf das erhöhte Risiko von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion, wie orthostatischer Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Ertugliflozin und Metformin

Die Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Ertugliflozin und Metformin wurde in einem Pool zweier placebokontrollierter Studien bei 1083 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beurteilt, die 26 Wochen lang behandelt wurden: mit Ertugliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und Ertugliflozin als Add-on-Therapie zu Sitagliptin und Metformin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Häufigkeit und Art der unerwünschten Wirkungen in diesen zwei Studien waren mit denen der unerwünschten Wirkungen unter Ertugliflozin vergleichbar. Aus den gepoolten Daten der beiden placebokontrollierten Studien, die Metformin miteinschlossen, ergaben sich im Vergleich zu den drei placebokontrollierten Studien mit Ertugliflozin keine weiteren unerwünschten Wirkungen (siehe unten).

Ertugliflozin

Pool von placebokontrollierten Studien zur Beurteilung von Ertugliflozin 5 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Ertugliflozin 15 mg

Die Daten zu den unerwünschten Wirkungen, welche unten aufgeführt sind, stammen hauptsächlich aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. Ertugliflozin wurde in einer Studie als Monotherapie und in zwei Studien als Add-on-Therapie verwendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Diese Daten umfassen eine Exposition von 1029 Patienten gegenüber Ertugliflozin mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Ertugliflozin 5 mg (N=519), Ertugliflozin 15 mg (N=510) oder Placebo (N=515).

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die häufigste berichtete unerwünschte Wirkung Hypoglykämie, wenn Ertugliflozin in Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum verwendet wurde.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unten aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) gruppiert. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann von den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*^,†, Harnwegsinfektionen^†.

Häufig: Candida-Balanitis und andere Pilzinfektionen des männlichen Genitaltrakts*^,†.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und/oder Insulin-Sekretagogum (35,8% unter Ertugliflozin 5 mg, 27,3% unter Ertugliflozin 15 mg)*^,†.

Selten: Diabetische Ketoazidose*^,†.

Gefässerkrankungen

Häufig: Volumendepletion*^,†.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Häufigeres Wasserlassen.

Gelegentlich: Dysurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Häufig: Vulvovaginaler Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Durst^¶.

Untersuchungen

Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt^†, Low density Lipoprotein erhöht^#.

* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

^† siehe Unterkapitel unten für zusätzliche Angaben.

^§ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.

^¶ Umfasst: Durst und Polydipsie.

^# Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg.

Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung

Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von SGLT2-Inhibitoren nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Unbekannt: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Volumendepletion

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, was zu intravasaler Volumenkontraktion und unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion führen kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion (z.B. Dehydratation, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) bei Patienten unter Ertugliflozin nicht häufiger gemeldet als bei Patienten unter Placebo; über Ereignisse wurde bei 0,8%, 1,0% und 1,7% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Eine höhere Inzidenz zeigte sich jedoch in einer Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; über Ereignisse wurde bei 4,4%, 1,9% und 0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypotonie auch bei anderen Patienten, die ein Risiko einer Volumenkontraktion aufweisen, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion, Eingeschränkte Nierenfunktion und Ältere Patienten).

Diabetische Ketoazidose

In der VERTIS-CV Studie wurde bei 19 (0,3%) Patienten unter Ertugliflozin und bei 2 (0,1%) Patienten unter Placebo eine Ketoazidose festgestellt. In sieben weiteren klinischen Studien der Phase 3 des Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms wurde bei 3 (0,1%) Patienten unter Ertugliflozin (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).

Anstieg des Kreatinins im Blut/Abnahme der glomerulären Filtrationsrate

Im Allgemeinen wurde im frühen Stadium der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Kreatinins und eine Abnahme der eGFR beobachtet. Diese Veränderungen waren im weiteren Verlauf der Behandlung im Allgemeinen reversibel. In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien, betrug der mittlere Anstieg des Kreatinins von Studienbeginn bis zur Woche 6 2,41 bzw. 2,76 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,24 µmol/l für Placebo. Die mittlere Abnahme der eGFR gegenüber Studienbeginn betrug -2,7 bzw. -3,1 ml/min/1,73 m² für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,3 ml/min/1,73 m² für Placebo. In Woche 26 betrug die mittlere Differenz des Kreatinins gegenüber Studienbeginn -0,08 bzw. 0,80 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,57 µmol/l für Placebo. Die mittlere Differenz der eGFR in Woche 26 gegenüber Studienbeginn betrug 0,5 bzw. -0,6 ml/min/1,73 m² für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,7 ml/min/1,73 m² für Placebo. Der Anstieg des Kreatinins und die Abnahme der eGFR bis Woche 6 waren stärker ausgeprägt bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn und nur teilweise reversibel bis Woche 26, jedoch vollständig reversibel nach Absetzen der Behandlung.

Auch in der VERTIS-CV Studie zeigte sich initial unter der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Serumkreatinins und eine Abnahme des eGFR. Langfristig (bis zu 60 Monate Beobachtungsdauer) war die Behandlung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo jedoch mit einem langsameren Anstieg des Serumkreatinins/ Abfall der eGFR verbunden.

In der VERTIS-CV Studie betrug die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen (z.B. akute Nierenverletzung, Einschränkung der Nierenfunktion, akute prärenale Insuffizienz) in der Gesamtpopulation 4,7%, 4,2% bzw. 4,3% bei Patienten, die mit Placebo, Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg behandelt wurden, und 10,2%, 9,7% bzw. 10,0% bei Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m², die mit Placebo, Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg behandelt wurden.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von dokumentierter Hypoglykämie war niedrig bei Patienten, die mit Ertugliflozin 5 mg (5,0%), Ertugliflozin 15 mg (4,5%) und Placebo (2,9%) in den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wenn Ertugliflozin als Monotherapie oder als Add-On zu Metformin oder Add-On zu Metformin und Sitagliptin eingesetzt wurde. In dieser Population lag die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie bei 0,4% in jeder Gruppe. Wenn Ertugliflozin zusätzlich zu Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion gegeben wurde, wurde Hypoglykämie bei 35,8%, 27,3% bzw. 36,1% der Patienten beobachtet, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Hypoglykämie trat bei 3,4%, 2,1% bzw. 2,3% der Patienten auf.

In den VERTIS-CV Teilstudien betrug die Inzidenz dokumentierter hypoglykämischer Ereignisse in den Studienarmen Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei Gabe von Ertugliflozin a) zusätzlich zu Insulin ± Metformin 39,4%, 38,9% und 37,5%, b) zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff 7,3 %, 9,3 % und 4,2 %, und c) zusätzlich zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff 20,0%, 26,5% und 14,5%.

Genitale Pilzinfektionen

In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien traten mykotische Infektionen des weiblichen Genitaltrakts (z.B. genitale Candidose, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis) bei 9,1%, 12,2% bzw. 3,0% der Frauen unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,6% bzw. 0% der weiblichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).

Im selben Pool traten mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts (z.B. Candida-Balanitis, Balanoposthitis, genitale Infektion, genitale Pilzinfektion) bei 3,7%, 4,2% bzw. 0,4% der Männer unter Segluromet 5 mg, Segluromet 15 mg bzw. Placebo auf. Mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts kamen bei unbeschnittenen Männern häufiger vor. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,2% und 0% der männlichen Patienten unter Segluromet bzw. Placebo die Studienteilnahme ab. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet, und in manchen Fällen erfolgte eine Beschneidung. (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).

Harnwegsinfektionen

In der VERTIS-CV Studie traten Harnwegsinfektionen (z.B. Harnwegsinfektionen, Zystitis, Dysurie) bei 12,2%, 12,0% und 10,2% der Patienten auf, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz schwerwiegender Harnwegsinfektionen betrug 0,9%, 0,4% und 0,8% mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.

Malignität

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die Inzidenz von malignen Erkrankungen mit Beginn von mehr als 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation in allen Gruppen gering, aber es gab ein numerisches Ungleichgewicht bei der Verwendung von Ertugliflozin 15 mg (1,0%) im Vergleich zu Ertugliflozin 5 mg (0,3%) und dem Vergleichspräparat (0,6%). Die bei Patienten unter Ertugliflozin gemeldeten malignen Erkrankungen spiegelten ein breites Spektrum von nicht verwandten Neoplasmen wider, sowohl feste als auch hämatologische, ohne auffallendes zeitliches Muster des Auftretens. In den tierexperimentellen Daten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität gefunden (siehe «Präklinische Daten»). Unter Berücksichtigung fehlender Tumorbefunde in nicht-klinischen Studien und des nicht erhöhten Risikos für einen bestimmten Tumortypen wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich angesehen.

Metformin

Die unten angegebenen unerwünschten Wirkungen basieren auf den Angaben der Fachinformation von Glucophage¹.

¹ Glucophage^® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Vitamin B₁₂ Abnahme/Mangel. Bei Patienten mit megaloblastischer Anämie wird empfohlen, eine solche Äthiologie in Betracht zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz: 3-5 Fälle/100'000 Patientenjahre, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Laktatazidose).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Metallgeschmack (3%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust. Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Labortests

Ertugliflozin

Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C)

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten unter Ertugliflozin dosisabhängige Anstiege des LDL-C- verzeichnet. Die mittleren prozentualen Veränderungen des LDL-C gegenüber Studienbeginn im Verhältnis zu Placebo betrugen 2,6% unter Ertugliflozin 5 mg und 5,4% unter Ertugliflozin 15 mg. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 96,6 bis 97,7 mg/dl (2,50 bis 2,53 mmol/l).

Anstieg des Hämoglobins

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen der Hämoglobinwerte gegenüber Studienbeginn bei 0,46 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 5 mg, 0,48 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 15 mg und -0,21 g/dl (-1,4%) unter Placebo. Die mittleren Hämoglobin-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 13,90 bis 14,00 g/dl. Am Ende der Behandlung wiesen 0,2%, 0,4% und 0,0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo einen Hämoglobin-Anstieg um mehr als 2 g/dl und über der oberen Normgrenze auf. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Anstieg des Serumphosphats

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats gegenüber Studienbeginn bei 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] unter Placebo. Die mittleren Serumphosphat-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 3,53 bis 3,54 mg/dl (1,14 bis 1,14 mmol/l). In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats in Woche 26 gegenüber Studienbeginn bei 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] unter Placebo. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ertugliflozin

In sieben klinischen Studien der Phase 3 des Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Ertugliflozin waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Metformin

An kontrollierten klinischen Studien mit Metformin nahmen nicht genügend ältere Patienten teil, um mit Sicherheit sagen zu können, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings zeigen zahlreiche klinische Berichte keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Segluromet

Im Fall einer Überdosierung sind gemäss dem klinischen Zustand des Patienten die üblichen unterstützenden Massnahmen einzuleiten (z.B. Entfernung des nicht aufgenommenen Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Beginn einer unterstützenden Therapie).

Ertugliflozin

Die Entfernung von Ertugliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Metforminhydrochlorid

Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sowohl Laktat als auch Metformin werden durch Hämodialyse eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD23

Wirkungsmechanismus

Segluromet

Segluromet kombiniert zwei Antidiabetika mit ergänzenden Wirkungsmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu verbessern: Ertugliflozin, ein SGLT2-Inhibitor, und Metforminhydrochlorid, einen Vertreter der Klasse der Biguanide.

Ertugliflozin

SGLT2 ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich. Ertugliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor. Über die SGLT2-Inhibition reduziert Ertugliflozin die renale Rückresorption von gefilterter Glukose und senkt den Schwellenwert der Niere für Glukose, wodurch die urinäre Glukoseausscheidung erhöht wird.

Metforminhydrochlorid

Metformin ist ein Antidiabetikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbessert, indem es sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasma-Glucosekonzentrationen senkt. Seine pharmakologischen Wirkungsmechanismen unterscheiden sich von denen anderer Klassen oraler Antidiabetika. Metformin verringert die hepatische Glukoseproduktion und die intestinale Glukoseresorption und verbessert die Insulinempfindlichkeit, indem es die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung erhöht. Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen führt Metformin weder bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 noch bei gesunden Personen zu einer Hypoglykämie (ausgenommen unter besonderen Umständen, siehe «Interaktionen», Interferenz mit Labortests) und verursacht keine Hyperinsulinämie. Unter der Behandlung mit Metformin bleibt die Insulinsekretion unverändert, Nüchtern-Insulinspiegel und Plasmainsulin-Response können im Laufe des Tages sogar zurückgehen.

Pharmakodynamik

Urinäre Glukoseausscheidung und Harnvolumen

Nach Gabe von Einzel- und multiplen Dosen von Ertugliflozin wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dosisabhängige Anstiege der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge beobachtet. Eine Dosis-Wirkungs-Modellierung deutet darauf hin, dass Ertugliflozin 5 mg und 15 mg zu einer nahezu maximalen urinären Glukoseausscheidung (UGE) führen, wobei die Dosis von 15 mg gegenüber der Dosis von 5 mg eine inkrementell verstärkte UGE erbringt. Die verstärkte UGE bleibt nach Gabe multipler Dosen erhalten. Die mit Ertugliflozin erzielte UGE führt auch zu einer Erhöhung des Harnvolumens.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit aktivem Vergleichspräparat erhielten 42 gesunde Probanden eine supratherapeutische orale Einzeldosis von 100 mg Ertugliflozin (entspricht dem 6,7-Fachen der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Unter einer Dosis von 100 mg Ertugliflozin wurde keine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Glykämische Kontrollstudien in Patienten mit Diabetes Typ 2

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin wurden in 4 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten klinischen Phase-3-Studien bei 3643 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beurteilt. Diese Studien umfassten verschiedene Untergruppen bezüglich Rasse (Weisse, Schwarze, Asiaten und andere) oder Ethnie (Hispanier und Personen anderer ethnischer Zugehörigkeit); die Patienten waren 21 bis 86 Jahre alt.

Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglukose (FPG) gegenüber Placebo oder einem aktiven Vergleichspräparat.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden, fiel die Verbesserung des HbA_1c in den nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, geographischer Region, BMI zu Studienbeginn und Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 definierten Teilgruppen allgemein ähnlich aus.

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 621 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG und Körpergewicht im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit Ertugliflozin führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn, Randomisierungsstratum nach menopausalem Status und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p<0,05 im Vergleich mit Placebo.

Faktorielle Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen, aktiv-kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen teil. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender Einstellung unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) wurden per Randomisierung einem von fünf aktiven Behandlungsarmen zugewiesen: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, Sitagliptin 100 mg oder Sitagliptin 100 mg in Kombination mit 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin einmal täglich zusätzlich zur fortgeführten Hintergrundtherapie mit Metformin.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c und FPG gegenüber den jeweiligen Einzelwirkstoffen (siehe Tabelle 6). Unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg erreichten mehr Patienten ein HbA1c <7% als unter den jeweiligen Einzelwirkstoffen. Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg zudem zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts und systolischen Blutdrucks

Tabelle 6: Ergebnisse einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

^§ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p≤0,005 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin

Insgesamt 463 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Metformin (≥1'500 mg/Tag) und 100 mg Sitagliptin einmal täglich nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse einer Add-on-Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.

Aktiv kontrollierte Studie mit Ertugliflozin versus Glimepirid als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1326 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 52-wöchigen, mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Diese Patienten, die eine Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) erhalten hatten, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Glimepirid einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt. Glimepirid wurde mit einer Dosis von 1 mg/Tag eingeleitet und bis zu einer Höchstdosis von 6 oder 8 mg/Tag (je nach zugelassener Höchstdosis im jeweiligen Land) oder bis zur maximal vertragenen Dosis hochtitriert oder heruntertitriert zur Vermeidung oder Handhabung einer Hypoglykämie. Die mittlere tägliche Dosis von Glimepirid betrug 3,0 mg.

Nach Zugabe zur Metformin-Therapie zeigten sich unter Ertugliflozin in Woche 52 ähnliche Reduktionen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert wie unter Glimepirid (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie zum Vergleich von Ertugliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Einstellung unter Metformin in Woche 52*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

Ertugliflozin als Add-on Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)

In einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, glykämischen Teilstudie von VERTIS-CV (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung) wurden insgesamt 1065 Patienten mit ungenügend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen (HbA1c zwischen 7% und 10,5%) unter einer Hintergrundtherapie mit Insulin ≥20 Einheiten/Tag (59% der Patienten erhielten auch Metformin ≥1'500 mg/Tag) randomisiert und einmal täglich mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo behandelt.

Bis zur Woche 18 führte die Behandlung mit Ertugliflozin 5mg oder 15mg zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c-Wertes. Ertugliflozin führte auch zu einem höheren Anteil von Patienten mit einem HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-on Studie von Ertugliflozin in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, Insulin Stratum, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff

In einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, glykämischen Teilstudie von VERTIS-CV (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung) wurden insgesamt 330 Patienten mit ungenügend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen (HbA1c zwischen 7% und 10,5%) unter einer Hintergrundtherapie mit Metformin ≥1'500 mg/Tag und einem Sulfonylharnstoff randomisiert und einmal täglich mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo behandelt.

In Woche 18 führte die Behandlung mit Ertugliflozin 5mg oder 15mg zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c-Wertes. Ertugliflozin führte auch zu einem höheren Anteil von Patienten mit HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-on Studie von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*.

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (Vertis-CV Studie)

Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierten, stabilen, atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen wurde in der VERTIS-CV Studie untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie. In der Studie wurde das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) zwischen Ertugliflozin und Placebo verglichen. Beide Gruppen wurden unter der Studie gemäss der aktuellen Therapierichtlinien behandelt.

Insgesamt wurden 8246 Patienten randomisiert (Ertugliflozin 5 mg N=2752, Ertugliflozin 15 mg N=2747 oder Placebo N=2747) und über einen Median von 3 Jahren beobachtet. Etwa 88% der Studienpopulation war kaukasisch, 6% asiatisch und 3% schwarz. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren und etwa 70% waren männlich.

Alle Patienten in der Studie hatten zu Studienbeginn einen ungenügend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c ≥7%). Die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 betrug 13 Jahre, das mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere eGFR 76 ml/min/1,73 m². Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit einem (32%) oder mehreren (67%) Antidiabetika behandelt, darunter Metformin (76%), Insulin (47%), Sulfonylharnstoffe (41%), DPP-4-Inhibitoren (11%) und GLP-1-Rezeptoragonisten (3%).

Fast alle Patienten (99%) hatten zu Studienbeginn eine etablierte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, darunter: eine dokumentierte Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit (76%), zerebrovaskulärer Erkrankung (23%) oder peripherer Arterienerkrankung (19%). Ungefähr 24% der Patienten hatten eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (HF). Zu Studienbeginn lag der mittlere systolische Blutdruck bei 133 mmHg, der mittlere diastolische Blutdruck bei 77 mmHg, der mittlere LDL-Wert bei 89 mg/dl und der mittlere HDL-Wert bei 44 mg/dl. Zu Studienbeginn wurden etwa 81% der Patienten mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, 69% mit Betablockern, 43% mit Diuretika, 82% mit Statinen, 4% mit Ezetimib und 89% mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt.

Primärer Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (Major Adverse Cardiac Event; MACE). Ein schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis wurde definiert als das Auftreten entweder eines kardiovaskulären Todes oder eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts (MI) oder eines nicht-tödlichen Schlaganfalls.

Die Inzidenzrate von MACE war zwischen den Ertugliflozin-behandelten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. Das geschätzte Hazard Ratio von MACE in Verbindung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo betrug 0,97 bei einem Konfidenzintervall von 95,6% (0,85, 1,11). Die obere Grenze dieses Konfidenzintervalls schloss ein Risiko grösser als 1,3 aus. (Tabelle 10). Die Ergebnisse für die einzelnen 5mg und 15mg Dosen stimmten mit den Ergebnissen für die kombinierte Dosisgruppe überein.

Tabelle 11: Analyse von MACE und seinen Komponenten aus der VERTIS-CV-Studie*

N=Anzahl Patienten, CI=Konfidenzintervall, KV=Kardiovaskulär, MI=Myokardinfarkt.

* Intent-to-treat Analysesatz.

^† MACE wurde bei Probanden ausgewertet, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen, und bei Probanden, die die Studienmedikation vor dem Ende der Studie absetzten, zensierte Ereignisse, die mehr als 365 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auftraten. Andere Endpunkte wurden unter Verwendung aller randomisierten Probanden und Ereignisse ausgewertet, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum letzten Kontaktdatum auftraten. Die Gesamtzahl der ersten Ereignisse wurde für jeden Endpunkt analysiert.

^‡ Für MACE wird ein CI von 95.6%, für andere Endpunkte ein CI von 95% dargestellt.

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung

Segluromet

Segluromet ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung der entsprechenden Dosen von Ertugliflozin- und Metformin-Tabletten.

Ertugliflozin

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar. Die mittlere AUC und Spitzenkonzentration (C_max) im Plasma im Steady State betrugen 398 ng∙h/ml bzw. 81,3 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 5 mg Ertugliflozin sowie 1193 ng∙h/ml bzw. 268 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 15 mg Ertugliflozin. Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme von Ertugliflozin innerhalb von 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und kumuliert bei multipler Gabe im Plasma auf das 1,1- bis 1,4-Fache.

Absorption

Segluromet

Die Auswirkungen einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Metformin bei Verabreichung als Segluromet Tabletten sind mit den Effekten vergleichbar, die für die einzelnen Tabletten angegeben werden. Nahrungsaufnahme hatte keinen relevanten Einfluss auf die AUC_inf von Ertugliflozin oder Metformin, reduzierte jedoch die mittlere C_max von Ertugliflozin um ungefähr 41% sowie die mittlere C_max von Metformin um ungefähr 29% im Vergleich zu den entsprechenden Nüchternwerten.

Ertugliflozin

Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin unter Nüchternbedingungen werden maximale Ertugliflozin-Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach Anwendung (mediane T_max) erreicht. Ertugliflozin C_max und AUC im Plasma nehmen nach Einzeldosen von 0,5 mg bis 300 mg sowie nach multiplen Dosen von 1 mg bis 100 mg dosisproportional zu. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Einnahme einer Dosis von 15 mg liegt bei ca. 100%.

Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin C_max auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von T_max um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet, und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.

Metforminhydrochlorid

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei einer Tablette mit 500 mg Metforminhydrochlorid, welche nüchtern verabreicht wurde, ca. 50–60%. Studien mit oralen Einzeldosen von Metforminhydrochlorid-Tabletten (500 mg bis 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg) zeigen, dass mit steigender Dosis die Bioverfügbarkeit nicht proportional zunimmt. Dies dürfte eher auf eine geringere Absorption als auf eine veränderte Elimination zurückzuführen sein. Nahrungsaufnahme vermindert und verzögert die Absorption von Metformin leicht. Dies konnte anhand der Verabreichung von 850-mg-Tabletten Metformin als Einzeldosis zusammen mit einer Mahlzeit im Vergleich zu derselben Dosierung ohne Mahlzeit bestätigt werden: die durchschnittliche C_max war um 40%, die AUC um 25% vermindert und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T_max) war um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Distribution

Ertugliflozin

Das mittlere Distributionsvolumen von Ertugliflozin im Steady State nach einer intravenösen Dosis liegt bei 85,5 l. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin beträgt 93,6% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Ertugliflozin (untersuchter Konzentrationsbereich lag bei 1,0 – 10,0 µg/ml). Die Bindung an Plasmaproteine wird bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht bedeutsam verändert. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ertugliflozin beträgt 0,66.

Metforminhydrochlorid

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid betrug durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig in den Erythrozyten. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24–48 Stunden erreicht und liegen normalerweise unter 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin lagen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.

Metabolismus

Ertugliflozin

Die Metabolisierung stellt den primären Clearance-Mechanismus von Ertugliflozin dar. Der wichtigste Metabolisierungsweg von Ertugliflozin besteht in der UGT1A9- und UGT2B7-vermittelten O-Glucuronidierung zu zwei Glucuroniden, die bei klinisch relevanten Konzentrationen keine inhibierende Wirkung auf SGLT2 haben. Die CYP-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Ertugliflozin ist minimal (12%).

Metforminhydrochlorid

Studien mit intravenösen Einzeldosen an gesunden Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird, in der Leber nicht metabolisiert (beim Menschen wurden keine Metaboliten gefunden) und nicht biliär ausgeschieden wird.

Elimination

Ertugliflozin

Die mittlere systemische Clearance aus dem Plasma nach einer intravenösen Dosis von 100 µg lag bei 11,2 l/h. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion auf 16,6 Stunden geschätzt. Nach oraler Gabe einer [¹⁴C]-Ertugliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden ca. 40,9% der Radioaktivität in den Fäzes und 50,2% im Urin ausgeschieden. Im Urin wurde 1,5% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden; 43,9% der Dosis wurden als Glucuronid-Metaboliten und 1,1% als oxidative Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes wurde 33,8% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden, was wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion von Glucuronid-Metaboliten und nachfolgende Hydrolyse zur Muttersubstanz zurückzuführen ist.

Metforminhydrochlorid

Die renale Clearance beträgt ungefähr das 3,5-Fache der Creatinin-Clearance, was darauf schliessen lässt, dass die tubuläre Sekretion den wichtigsten Weg der Metformin-Eliminierung darstellt. Nach oraler Verabreichung wird ca. 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden via Niere ausgeschieden, wobei die Eliminationshalbwertszeit im Plasma ca. 6,2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ca. 17,6 Stunden, was darauf schliessen lässt, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsraum sein könnte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Segluromet

Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Metformin nach Verabreichung von Segluromet an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung», Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Ertugliflozin

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (ermittelt anhand der eGFR) stieg die AUC von Ertugliflozin nach Gabe einer Einzeldosis von 15 mg Ertugliflozin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Mittel auf das 1,6-, 1,7- und 1,6-Fache an.

Die Glukoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionseinschränkung ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion). Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unbeeinflusst.

Metforminhydrochlorid

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen eGFR), ist die Halbwertszeit von Metformin im Plasma und im Blut verlängert, und die renale Clearance verringert sich proportional zur Abnahme der eGFR (siehe «Kontraindikationen» und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, Laktatazidose).

Eingeschränkte Leberfunktion

Ertugliflozin

Eine mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) führte im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion zu einer auf das ca. 0,87-Fache verminderten AUC und zu einer auf das ca. 0,79-Fache verminderten C_max von Ertugliflozin. Diese Verminderung der Exposition gegenüber Ertugliflozin wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion unbeeinflusst.

Metforminhydrochlorid

Pharmakokinetische Studien mit Metformin an Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien mit Segluromet bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

Ertugliflozin

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, Körpergewichts, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin gefunden.

Metforminhydrochlorid

Es existieren nur wenige Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien über Metformin bei gesunden älteren Personen. Diese deuten darauf hin, dass bei gesunden älteren Personen im Vergleich zu gesunden jungen Probanden die Gesamt-Plasma-Clearance von Metformin erniedrigt, die Halbwertszeit verlängert und C_max erhöht ist. Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit zunehmendem Alter primär auf die Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist. (siehe GLUCOPHAGE¹ Fachinformation: KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Besondere Patientengruppen, Ältere Patienten).

¹ Glucophage^® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.

Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unterschieden sich nicht wesentlich, wenn sie entsprechend dem Geschlecht analysiert wurden. Entsprechend konnte in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 gezeigt werden, dass die antihyperglykämische Wirkung von Metformin bei Männern und Frauen ähnlich war.

Studien über die pharmakokinetischen Parameter von Metformin in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit wurden nicht durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 erwies sich die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten weisser Hautfarbe (n = 249), Patienten schwarzer Hautfarbe (n = 51) und Patienten lateinamerikanischer Abstammung (n = 24) als vergleichbar.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

Ertugliflozin

Einzeldosen von Ertugliflozin von 5 oder 50 mg/kg wurden von männlichen und weiblichen Beagle-Hunden gut vertragen (entspricht etwa dem 180-Fachen der Humanexposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) von 15 mg/Tag basierend auf AUC). Allerdings führte eine Dosis von 500 mg/kg zu Erbrechen.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe oraler Dosen wurden in Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Adverse Effekte waren generell bei Expositionen zu beobachten, die dem ≥77-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entsprachen. Die meisten toxischen Effekte waren mit der Pharmakologie von Ertugliflozin, der forcierten Glukoseausscheidung über den Urin, in Zusammenhang zu bringen und schlossen vermindertes Körpergewicht und Körperfett, vermehrte Nahrungsaufnahme, Durchfall, Dehydratation, verminderte Serumglukose und Erhöhungen anderer Serumparameter, die einen erhöhten Proteinstoffwechsel, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewichte widerspiegelten, sowie urinäre Veränderungen wie Polyurie, Glukosurie und Calciurie mit ein. Mikroskopische Veränderungen in Verbindung mit Glukosurie und/oder Calciurie, die nur bei Nagern beobachtet wurden, umfassten renal-tubuläre Dilatation, Hypertrophie der Zona glomerulosa der Nebennieren (Ratten) und vermehrter trabekulärer Knochen (Ratten). In Hunden wurden bei einer Exposition, die dem 379-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entspricht, keine unerwünschten toxischen Befunde beobachtet.

Metforminhydrochlorid

Daten aus präklinischen Studien – basierend auf Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität – enthalten keine Hinweise auf spezifische Risiken bei der Anwendung beim Menschen.

Kombinations-Toxizität

In der 13-wöchigen Ertugliflozin+Metformin-Kombinationsstudie in Ratten gab es keine Evidenz für additive oder synergistische Interaktionen zwischen Ertugliflozin und Metformin.

Mutagenität

Ertugliflozin

Ertugliflozin war im mikrobiellen Rückmutationstest, im zytogenetischen In-vitro-Test (menschliche Lymphozyten) und im In-vivo-Mikronukleustest (Ratten) mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch klastogen.

Metforminhydrochlorid

Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronukleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder klastogene Wirkung hat.

Karzinogenität

Ertugliflozin

In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Mäusen wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 41-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) gab es keine Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde. In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag appliziert. Zu den Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunden zählten eine erhöhte Inzidenz von gutartigen adrenalen medullären Phäochromozytomen bei männlichen Ratten bei 15 mg/kg/Tag. Dieser Befund wurde einer Kohlenhydrat-Malabsorption zugeschrieben, die zu einer veränderten Calcium-Homöostase führt, wie dies von anderen SGLT2-Inhibitoren bekannt ist. Dieser Befund wurde im Hinblick auf das Risiko beim Menschen als nicht relevant eingestuft. Der No-observed-Effect-Level (NOEL) für Neoplasien lag bei 5 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 16-Fachen der Humanexposition unter der MRHD von 15 mg/Tag).

Metforminhydrochlorid

Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden an der Ratte (Verabreichungsdauer 104 Wochen) und an der Maus (Verabreichungsdauer 91 Wochen) mit Dosen bis einschliesslich 900 mg/kg/Tag bzw. 1500 mg/kg/Tag durchgeführt. Beide Dosen entsprechen, bezogen auf das Verhältnis der Körperoberflächen, etwa dem Vierfachen der beim Menschen empfohlenen Tageshöchstdosis von 2000 mg. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen ergaben sich Hinweise auf eine Karzinogenität von Metformin. Entsprechend wurde auch bei männlichen Ratten kein tumorerzeugendes Potenzial von Metformin festgestellt. Bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurden jedoch gehäuft gutartige Stromapolypen des Uterus beobachtet.

Reproduktion und Entwicklung

Ertugliflozin

In der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten wurden männliche und weibliche Ratten mit Ertugliflozin in einer Dosis von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag behandelt. Bei 250 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 386-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung beobachtet.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde Ertugliflozin (50, 100 und 250 mg/kg/Tag) Ratten an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 7 bis 19 oral verabreicht. Ertugliflozin führte in Ratten bei maternalen Expositionen, die basierend auf der AUC dem 239- bzw. 1069-Fachen der Humanexposition nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag entsprachen, nicht zu Entwicklungsstörungen. Unter einer maternaltoxischen Dosis in Ratten (250 mg/kg/Tag) wurden bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 510-Fachen der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag eine geringere Überlebensfähigkeit der Föten, ein tieferes maternales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz viszeraler Missbildungen (membranöser Ventrikelseptumdefekt) und Skelettveränderungen beobachtet. In Kaninchen führte Ertugliflozin bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 1069-Fachen der Humanexposition basierend auf der AUC nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag nicht zu Entwicklungsstörungen.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei Ratten, die von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 Ertugliflozin in einer Dosis von ≥100 mg/kg/Tag erhielten (schätzungsweise das 239-Fache der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag basierend auf AUC), eine Verminderung des postnatalen Wachstums und der postnatalen Entwicklung beobachtet.

Die orale Verabreichung von Ertugliflozin in juvenilen Ratten vom Tag 21 nach Geburt bis Tag 90 nach Geburt führte ab einer Dosis von 5 mg/kg (13-Faches der Humanexposition) zu einem erhöhten Gewicht der Nieren, zu einer renal-tubulären und renal-pelvinen Dilatation und zu einer renalen Mineralisierung. Diese adversen Effekte bildeten sich in der einmonatigen behandlungsfreien Erholungsphase nicht vollständig zurück. Ähnliche Wirkungen zeigten sich auch bei adulten Mäusen und Ratten.

Metforminhydrochlorid

Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66579 (Swissmedic).

Packungen

Segluromet 2,5 mg/1000 mg: 56 und 196 Filmtabletten in nicht-perforierten Blisterpackungen (B).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Luzern

Stand der Information

März 2024

MK-8835B SLU prolonged DKA / RCN000026955-CH