Die Wirksamkeit und Sicherheit von TREOSUL wurden von Swissmedic nur summarisch geprüft. Die Zulassung von TREOSUL stützt sich auf Ovastat 5000 mg mit Stand der Information vom Juni 2014, welches denselben Wirkstoff enthält und in Deutschland zugelassen ist.

TREOSUL^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Treosulfan

Hilfsstoffe

Keine

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.). Weisser, kristalliner Kuchen bzw. weisses, kristallines Pulver. Eine Durchstechflasche enthält 5 g Treosulfan. Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 50 mg Treosulfan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TREOSUL ist allein oder in der Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen angezeigt in der palliativen Therapie epithelialer Ovarialkarzinome der FIGO Stadien II – IV. Eine Therapie mit Treosulfan allein (Monotherapie) ist angezeigt, wenn eine Kontraindikation gegen Cisplatin besteht. In allen anderen Fällen sollte Treosulfan mit Cisplatin kombiniert werden.

Dosierung/Anwendung

TREOSUL sollte nur von Ärzten angewandt werden, die in der Tumortherapie

erfahren sind.

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet, gilt in der Monotherapie für nicht chemotherapeutisch vorbehandelte Patientinnen eine Dosierung von 8 g Treosulfan/m² Körperoberfläche. Treosulfan wird als intravenöse Kurzinfusion (15 – 30 Minuten) verabreicht. Die Therapiekurse sollten in 3 – 4 wöchigen Abständen wiederholt werden. Bei Patientinnen mit Risikofaktoren (Vorbehandlung mit myelosuppressiven Medikamenten, Vorbestrahlung, eingeschränkter Knochenmarkreserve anderer Ursache, reduziertem Allgemeinzustand) sollte eine Anfangsdosierung von 6 g Treosulfan/m² Körperoberfläche nicht überschritten werden. In der Kombinationstherapie mit Cisplatin gilt eine Dosierung von 5 g Treosulfan/m² Körperoberfläche, die ebenfalls als intravenöse Kurzinfusion im Abstand von 3 – 4 Wochen verabreicht wird.

Dosismodifikation

Kommt es nach Gabe von Treosulfan zum Abfall der Leukozyten unter 1000/μl oder Thrombozyten unter 25.000/μl, muss die nächste Dosis um 1 g Treosulfan/m² Körperoberfläche reduziert werden.

Sind in der 3. Woche nach Gabe von Treosulfan die Leukozytenwerte noch nicht über 3500/μl, die Thrombozytenwerte über 100.000/μl angestiegen, wird mit der Gabe der nächsten Infusion eine weitere Woche gewartet. Sind diese Werte auch dann noch nicht wieder erreicht, wird die Treosulfan-Dosis auf 6 g Treosulfan/m² Körperoberfläche in der Monotherapie, auf 3 g Treosulfan/m² Körperoberfläche in der Kombination mit Cisplatin reduziert. Ist es nach Gabe von Treosulfan nicht zum Abfall der Leukozyten unter 3500/μl oder Thrombozyten unter 100.000/μl gekommen, kann die Dosis im nächsten Therapiezyklus um 1 g Treosulfan/m² Körperoberfläche gesteigert werden.

Art der Anwendung

TREOSUL wird als intravenöse Infusion verabreicht. TREOSUL ist mit physiologischer Kochsalzlösung und 5 %-iger Glucoselösung kompatibel (siehe «sonstige Hinweise»). Beim Umgang mit Treosulfan sollten wie bei allen zytotoxischen Substanzen entsprechende Vorsichtsmassnahmen beachtet werden.

Dauer der Anwendung

Im Allgemeinen werden bei Ansprechen des Tumors 6 Zyklen verabreicht. Bei Nichtansprechen,

progressiver Erkrankung und/ oder Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen, sollte TREOSUL abgesetzt werden.

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

-Bestehende schwere Knochenmarkdepression

-Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit

-Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)

-Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung

-Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen

-Impfung mit Lebendvakzinen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression und Blutbildkontrollen

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Treosulfan ist die Einschränkung der Knochenmarkfunktion, die sich nach Absetzen des Medikamentes im Allgemeinen wieder zurückbildet. Sie äussert sich in einer Verminderung der weissen Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) und in einem Abfall des roten Blutfarbstoffes (Hämoglobin).

Da die Störungen der Knochenmarkfunktion kumulativ sind, ist ab dem 3. Zyklus das Blutbild in kürzeren Abständen zu kontrollieren. Dies ist besonders wichtig bei Kombination mit anderen Therapieformen, die das Knochenmark angreifen, wie z. B. Strahlentherapie. Im Allgemeinen haben weisse Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) nach 28 Tagen ihren Ausgangswert wieder erreicht.

Sekundäre Malignome

Nach der Behandlung mit Treosulfan traten sekundäre Malignome bei Langzeitüberlebenden auf. Welche Menge Treosulfan zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nicht bekannt. Die Patientin muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde Treosulfan von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.

Mukositis

Orale Mukositis ist eine häufige Nebenwirkung von Treosulfan (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.

Hämorrhagische Zystitis

Wegen der Möglichkeit des Auftretens einer hämorrhagischen Zystitis wird Patientinnen empfohlen, bis zu 24 Stunden nach der Infusion vermehrt zu trinken.

Lebendimpfungen

Eine zytostatische Therapie kann das Risiko einer systemischen Infektion nach Lebendimpfungen

erhöhen. Daher sollten Patientinnen, die mit Treosulfan behandelt werden, keine Lebendimpfungen erhalten.

Extravasation

Bei der Infusion von Treosulfan ist auf eine einwandfreie Technik zu achten, da es bei Extravasaten von Treosulfanlösung ins umliegende Gewebe zu schmerzhaften entzündlichen Reaktionen des Gewebes kommen kann. Falls es doch zu Extravasaten kommt, sollte die Infusion sofort unterbrochen werden und eine eventuell vorhandene Restdosis in eine andere Vene appliziert werden.

Interaktionen

Bei einer Patientin trat bei gleichzeitiger Gabe von Treosulfan eine Wirkungsabschwächung von Ibuprofen/Chloroquin auf.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und in den ersten drei Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität

vor (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von TREOSUL in der Schwangerschaft vor. Da jedoch bei der Gabe von Treosulfan eine Schädigung der Frucht nicht ausgeschlossen werden kann, darf TREOSUL während der Schwangerschaft nicht angewendet

werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit TREOSUL aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Tritt während oder nach der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Treosulfan oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. TREOSUL ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von TREOSUL auf den Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Auftreten von Übelkeit oder Erbrechen kann jedoch Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung ist die im Allgemeinen reversible Myelosuppression.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde

gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage

der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen (mykotisch, viral, bakteriell)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Therapie-assoziierte sekundäre Malignome (akute nicht lymphatische Leukämie, Myelom, myeloproliferative Erkrankungen, myelodysplastisches Syndrom),

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Myelosuppression (Neutropenie, Thrombopenie, Anämie)

Sehr selten: Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: M. Addison

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hypoglykämie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Parästhesie

Herzerkrankungen

Sehr selten: Kardiomyopathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: allergische Alveolitis, Pneumonie, Lungenfibrose

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Emesis, Nausea

Häufig: Mukositis

Gelegentlich: Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Ikterus, erhöhte Leberfunktionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie, bronzefarbene Pigmentierung der Haut

Sehr selten: Erytheme, Urtikaria, Sklerodermie, Psoriasis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: hämorrhagische Zystitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: pseudo-grippale Beschwerden, schmerzhafte entzündliche Reaktionen des Gewebes (im Falle eines Extravasates)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Obwohl es keine Erfahrungen mit akuten Treosulfan-Überdosierungen gibt, könnten Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Längere oder exzessive therapeutische Dosierung kann zu Knochenmarkdepression fuhren, die gelegentlich irreversibel sein kann. Das Präparat sollte dann abgesetzt und eine Bluttransfusion sowie eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Es steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L 01 AB 02

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Treosulfan wird in vitro unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4; 37 °C) nichtenzymatisch mit einer Halbwertzeit von jeweils 2,2 Stunden über ein Monoepoxid zum Diepoxid (Diepoxibutan) umgebaut.

Die gebildeten Epoxide reagieren mit nukleophilen Zentren der DNA und sind über

sekundäre biologische Mechanismen für die antineoplastische Wirkung verantwortlich. Von Bedeutung ist, dass in vivo das zunächst entstehende Monoepoxid bereits ein nukleophiles Zentrum der DNA alkylieren kann. Damit wird die Verbindung durch chemische Reaktion an dieses Zentrum

fixiert, ehe der zweite Epoxidring gebildet wird.

Klinische Wirksamkeit

N/A

Pharmakokinetik

Absorption

Intravenöser Gabe

Distribution

Nach intravenöser Gabe wird Treosulfan rasch im Körper verteilt

Metabolismus

Siehe Pharmakodynamik

Elimination

Die Elimination folgt einer Kinetik 1. Ordnung mit einer Halbwertszeit (t1/2β) von 88 min. Etwa 22 % der Substanz werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden, annähernd 90 % davon bereits innerhalb der ersten 6 Stunden nach Verabreichung.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die LD50 bei Mäusen liegt bei 3360 mg Treosulfan/kg KG per oral und > 2500 mg Treosulfan/kg KG i. v. Die LD50 bei Ratten liegt bei 2575 mg/kg KG per oral und 2860 mg/kg KG i.p.

Subakute Toxizität

Bei subakuter Dosierung traten an Affen Schädigungen des blutbildenden Systems auf (56 – 111 mg/kg/Tag), bei höherer Dosierung (222 – 445 mg/kg/Tag) darüber hinaus Durchfall, Appetitlosigkeit und ein deutlicher Gewichtsverlust.

Chronische Toxizität

Die Gabe von Treosulfan an Ratten über 7 Monate führte zu einer Verminderung der Spermiogenese bei männlichen und zu Störungen des Zyklus bei weiblichen Tieren. Andere Organe zeigten keine Veränderungen.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Unter der Langzeittherapie bei oraler Treosulfan- Gabe wurde bei Patienten in 1,4 % der Fälle eine akute nicht lymphatische Leukämie beobachtet. Treosulfan besitzt wie auch andere Zytostatika

mit alkylierenden Eigenschaften ein mutagenes Potential. Daher sollten Patientinnen im geschlechtsreifen Alter während der Behandlung mit Treosulfan kontrazeptive Massnahmen einhalten.

Reproduktionstoxizität

Treosulfan wurde im Tierversuch nicht auf reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft. Bei der Untersuchung der chronischen Toxizität an Ratten wurden eine verzögerte Spermiogenese sowie fehlende Follikelbildung und Gelbkörperbildung festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Lösung in der Original-Durchstechflasche

Das rekonstituierte Produkt nicht im Kühlschrank (2-8°C) lagern, da dies zu einer Ausfällung führen kann.
Lösungen mit Anzeichen einer Ausfällung dürfen nicht verwendet werden. Die rekonstituierte Injektionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische In-use Stabilität wurde für 12 Stunden bei 30°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/ verdünnten Arzneimittels siehe «Hinweise für die Handhabung».

Hinweise für die Handhabung

TREOSUL wird zur intravenösen Infusion nach Auflösung in 100ml Wasser für Injektionszwecke verwendet. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose Lösung.

Vor der Verwendung mittels Sichtprüfung kontrollieren. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Eine rekonstituierte Lösung, die Anzeichen einer Ausfällung aufweist, darf nicht verwendet werden und ist gemäss den gesetzlichen Vorschriften zur Entsorgung von Gefahrstoffen zu vernichten (siehe unten).

Nur zur einmaligen Anwendung. Ungebrauchten Inhalt entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Wie bei allen Zytostatika sind bei der Handhabung von TREOSUL angemessene Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen.

Richtlinien zur sicheren Handhabung von antineoplastischen Mitteln:

1.Die Rekonstitution des Arzneimittels muss von qualifiziertem Personal durchgeführt werden.