Amsidyl

NordMedica SA

Composition

Principe actif: amsacrine.

Excipients:

flacon perforable de concentré de principe actif: N,N-dimethylacetamidum;

flacon perforable de diluant: acidum L-lacticum, aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Préparation pour perfusion (i.v.):

flacon perforable contenant 75 mg/1,5 ml (50 mg/ml) de concentré de principe actif;

flacon perforable contenant 13,5 ml de diluant.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'induction et d'entretien des leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes, en monothérapie ou en association à d'autres cytostatiques, dans les leucémies résistantes aux traitements conventionnels (p.ex. anthracyclines).

Posologie/Mode d’emploi

Amsidyl ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés en chimiothérapie antitumorale.

Amsidyl est administré en perfusion intraveineuse sur 60–90 minutes (préparation de la solution de perfusion: voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation»).

L'administration doit être strictement intraveineuse, car une extravasation peut provoquer de graves irritations ou des nécroses. Une administration d'Amsidyl par voie intra-artérielle doit être exclue dans tous les cas.

Monothérapie

Traitement d'induction: la dose journalière usuelle d'Amsidyl est de 75–125 mg/m² de surface corporelle sous forme de perfusion IV pendant 5 jours consécutifs. Ce traitement peut être répété toutes les 3–4 semaines.

Au cas ou le traitement habituel de 5 jours se révélerait insuffisant, le cycle de traitement peut être prolongé de 3 jours pour un total de 8 jours (dose journalière: 75–125 mg/m² de surface corporelle).

Traitement d'entretien: la dose d'entretien d'Amsidyl par cycle de traitement est de 150 mg/m² de surface corporelle. Cette dose peut être administrée en une seule perfusion IV ou peut être répartie sur 3 jours (à raison de 50 mg/m² par jour pendant 3 jours consécutifs). Ce traitement peut être répété toutes les 3–4 semaines. Chaque traitement d'entretien devrait permettre de réduire le nombre de granulocytes à 1'000–1'500/µl et le nombre de plaquettes à 50'000-100'000/µl. Si cet objectif n'est pas atteint, augmenter la dose de 20%.

Avant chaque cycle de traitement, le nombre de granulocytes devrait être supérieur à 1'500/µl et le nombre de plaquettes supérieur à 100'000/µl. Si tel n'est pas le cas, il faut attendre que ces chiffres soient atteints avant de commencer le cycle de traitement.

Une numération-formule sanguine doit être pratiquée quotidiennement pendant la phase d'induction. La durée du traitement devra, le cas échéant, être réduite à 3–4 jours par cycle.

Traitement combiné

Si Amsidyl est utilisé en association avec d'autres cytostatiques (traitement d'induction ou d'entretien), sa dose devra être ajustée en fonction du schéma thérapeutique indiqué.

Instructions spéciales pour le dosage

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique (bilirubine <50 µmol/l ou AST/SGOT 60–100 UI/l), la dose journalière d'amsacrine sera réduite à 60–75 mg/m², ce qui représente 300–375 mg/m² pour un cycle de 5 jours. Si l'insuffisance s'aggrave, on procédera à une nouvelle réduction de la dose.

Insuffisance rénale

Une diminution de la posologie n'est pas nécessaire chez les insuffisants rénaux légers à modérés. Une réduction de la dose de 25% est recommandée chez les patients dont le taux de créatinine sérique est >1,5 mg/dl (>140 µmol/l).

Pédiatrie

On ne possède qu'une expérience restreinte de l'utilisation d'Amsidyl chez les enfants et les adolescents. Des doses maximales recommandées de 150 mg par m² de surface corporelle et par jour pour des enfants et des adolescents atteints de leucémie ont été rapportées dans la littérature. La dose recommandée est de 75–150 mg/m² de surface corporelle par jour sur une durée de 5 jours.

Gériatrie

Il n'existe aucune étude qui ait examiné spécifiquement l'efficacité et la sécurité d'Amsidyl chez les patients âgés.

Contre-indications

Amsidyl est contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité connue à l'amsacrine ou à d'autres dérivés de l'acridine (p.ex. acriflavine).

Amsidyl ne doit pas être administré en cas de myélodépression sévère due à une chimiothérapie ou à une radiothérapie. On attendra par conséquent que les effets d'une chimiothérapie ou radiothérapie précédente se soient estompés avant d'initier le traitement par Amsidyl.

Amsidyl est contre-indiqué en période d'allaitement et, de manière générale, pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Contrôler fréquemment la formule sanguine (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»). Etant donné qu'Amsidyl peut entraîner une myélosuppression prononcée, une transfusion d'érythrocytes, de leucocytes ou de plaquettes peut être nécessaire.

N'administrer Amsidyl qu'en cas d'indication stricte à des patients souffrant ou ayant souffert d'une infection grave, d'épilepsie et/ou d'une maladie cardiovasculaire.

Avant d'initier le traitement, il y a lieu de s'assurer que les taux d'électrolytes, en particulier du potassium, sont normaux afin de prévenir l'apparition d'effets secondaires cardiaques. En attendant de mieux connaître les réactions du patient, on soumettra celui-ci à une surveillance électrocardiographique étroite.

De même, les fonctions rénale et hépatique devront être régulièrement surveillées.

Comme d'autres cytostatiques, Amsidyl peut provoquer une hyperuricémie induite par la destruction rapide des cellules néoplasiques. Il est recommandé de surveiller les valeurs d'acide urique. Un traitement préventif de réduction de l'acide urique du sérum peut être envisagé avant ou pendant le traitement par Amsidyl.

Interactions

Compte tenu du risque d'effets indésirables sur la fonction médullaire et le système nerveux, il est indiqué de surveiller attentivement la posologie et les effets indésirables d'Amsidyl lorsqu'il est associé à d'autres médicaments ayant un profil de toxicité similaire ou à une radiothérapie.

La réponse immunitaire à une immunisation active peut être affaiblie si celle-ci a lieu pendant un traitement par Amsidyl.

Les substances antinéoplasiques peuvent augmenter la probabilité d'infections consécutives à des vaccinations par des virus vivants. L'administration de vaccins à base de virus vivants doit donc être évitée.

L'amsacrine peut être déplacée de l'albumine sérique par d'autres substances ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques. Il en résulte une hausse de la concentration d'amsacrine libre et, partant, de sa toxicité.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les patientes en âge de procréer devront appliquer des mesures contraceptives tout au long du traitement et pendant les 3 mois qui suivront.

On a clairement mis en évidence l'existence de risques pour le foetus humain (voir «Données précliniques»); cependant, le bénéfice thérapeutique pour la mère peut prévaloir sur le risque foetal.

Allaitement

Amsidyl ne doit pas être administré en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il convient de prendre garde au fait que les réflexes peuvent être diminués en raison des effets indésirables d'Amsidyl.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre de l'utilisation d'Amsidyl. Il est parfois difficile de distinguer ces effets indésirables des symptômes de la maladie de fond.

La toxicité dose-limitante correspond à la myélosuppression avec infections et tendance aux hémorragies.

Les groupes de fréquence sont définis comme suit: très fréquents: >10%; fréquents: >1% à ≤10%; occasionnels: >0,1% à ≤1%; rares: >0,01% à ≤0,1%; très rares: ≤0,01%.

Infections et infestations

Fréquents: infections.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: myélosuppression (40,7%).

Fréquents: pancytopénie, thrombopénie.

Rares: anémie, leucopénie, granulopénie.

Affections psychiatriques

Fréquents: hallucinations, labilité émotionnelle, confusion.

Affections du système nerveux

Fréquents: troubles moteurs (myoclonies), crises de grand mal.

Rares: hypoesthésie.

Affections oculaires

Très rares: hémorragie oculaire, conjonctivite, amblyopie, diminutions du champ visuel, mydriase, ulcérations cornéennes.

Affections cardiaques

Fréquents: arythmies supraventriculaires, fraction d'éjection ventriculaire (FEV) diminuée, insuffisance cardiaque, tachycardie, modifications de l'ECG.

Rares: bradycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, arrêt cardiaque, cardiomyopathie, fibrillation auriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension (13,0%).

Fréquents: hémorragies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées/vomissements (20–30%), diarrhée (22%), douleurs abdominales (>10%), stomatite (>10%), oesophagite (>10%).

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévations de la bilirubine, des valeurs SGOT/AST, de l'AP (env. 20%).

Fréquents: jaunisse, hépatite.

Rares: insuffisance hépatique.

Très rares: défaillance du foie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (25–100%), purpura (28,9%).

Fréquents: réactions inflammatoires cutanées, urticaire.

Rares: réactions cutanées allergiques (y c. exanthème), hyperpigmentation.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: hématurie.

Occasionnels: hyperuricémie.

Rares: protéinurie, insuffisance rénale, élévation de la créatinine.

Information au patient: une coloration orange de l'urine est possible (en raison de l'élimination partielle de l'amsacrine par les reins; voir «Pharmacocinétique – Elimination»)

Affections des organes de reproduction et du sein

Infertilité.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (37,0%), phlébite (16,7%).

Rares: douleurs au point de perfusion, prise/perte de poids.

En cas de signes d'extravasation, la perfusion doit être immédiatement interrompue. On ne connaît pas d'antidote spécifique. Dans des expériences chez l'animal, l'application de topiques à base de diméthylsulfoxide (DMSO) s'est avérée utile.

Surdosage

On ne connaît pas d'antidote spécifique à l'amsacrine. Les mesures d'urgence en cas de surdosage sont symptomatiques, p.ex. transfusion de plaquettes en cas d'hémorragie, d'antiépileptiques dans les crises de grand mal et d'anti-arythmiques dans les troubles du rythme cardiaque, etc.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX01

L'amsacrine, un dérivé de l'aminoacridine, est un inhibiteur synthétique de la topoisomérase II doté d'une action antinéoplasique. Il s'intercale entre les deux brins de l'ADN et bloque ainsi la synthèse d'ADN.

Pharmacocinétique

Distribution

Le volume de distribution est de 1,67 l/kg.

L'amsacrine atteint ses concentrations maximales dans le foie, mais ne passe qu'en quantité négligeable dans le LCR.

L'amsacrine se lie à env. 97% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'amsacrine est métabolisée extensivement dans le foie, où elle est convertie en conjugués amsacrine-glutathion.

Élimination

L'amsacrine est éliminée à 50% par la bile. En 72 heures, l'urine élimine 35% de la substance administrée, dont 20% sous forme inchangée.

L'élimination est biphasique. La demi-vie terminale est de 8–9 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les patients dont la fonction hépatique est diminuée, la demi-vie est nettement plus longue et atteint 17,2 heures.

On ne possède pas de données pour les patients insuffisants rénaux, les personnes âgées et les patients pédiatriques.

Données précliniques

Les études de tératogénicité chez le rat ont révélé une réduction de la taille des portées, une diminution du poids foetal et des anomalies telles que défauts oculaires, becs-de-lièvre, méningocèles et hydrocéphales.

L'amsacrine s'est révélée mutagène au test Ames. Sous amsacrine, on a également observé une baisse de l'index mitotique, des aberrations chromosomiques et des condensations chromosomiques précoces.

On dispose d'une étude à long terme sur la cancérogénicité de l'amsacrine chez le rat. Dans cette étude, une hausse de l'incidence de tumeurs de l'intestin grêle, du sein, de la peau et de l'utérus a été observée à partir d'une dose de 1 à 3 mg/kg d'amsacrine.

Remarques particulières

Incompatibilités

Amsidyl ne doit pas être dilué dans des solutions contenant des chlorures (risque de précipitation du chlorhydrate d'amsacrine).

Le N,N-diméthylacétamide contenu dans le concentré de principe actif est incompatible avec les matières plastiques (voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation»).

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver le médicament dans son emballage d'origine bien fermé, à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 25 °C.

Remarques concernant la manipulation

Remarque concernant les cytostatiques:

Lors de la préparation de la solution de perfusion d'Amsidyl, les directives de manipulation des cytostatiques doivent être respectées: travail dans un local spécialement prévu à cet effet, dans une hotte à flux laminaire, port de gants, lunettes et masques de protection, etc. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement avec beaucoup d'eau. Les solutions non utilisées, les flacons perforables vides ainsi que les déchets doivent être éliminés conformément aux prescriptions en vigueur.

Préparation de la solution de perfusion:

La préparation de la solution de perfusion doit se faire en asepsie. Seules des seringues en verre peuvent être utilisées pour les étapes de dilution, étant donné que le N,N-diméthylacétamide contenu dans le concentré de principe actif est incompatible avec les plastiques. Si l'on ne dispose pas de seringues en verre appropriées, on peut utiliser des seringues en polypropylène, mais le temps de présence des solutions dans ces seringues ne doit pas dépasser 1 minute. La solution prête à l'emploi n'attaque pas les récipients de perfusion en plastique (voir «Remarques particulières – Incompatibilités»).

On prélève du flacon perforable 1,5 ml de concentré de principe actif (75 mg d'amsacrine) que l'on transfère dans le flacon perforable contenant le diluant. A ce stade, le flacon perforable contient 15 ml d'une solution intermédiaire à 5 mg/ml d'amsacrine. Bien agiter la solution intermédiaire. La stabilité chimique et physique de la solution intermédiaire pendant 8 heures à 25 °C à l'abri de la lumière a été démontrée. La solution intermédiaire ne contenant pas d'agent conservateur, elle doit, pour des raisons microbiologiques, être utilisée immédiatement après sa préparation; pour autant qu'elle soit manipulée en conditions aseptiques, elle peut être conservée dans les limites de sa stabilité physico-chimique.

Le volume nécessaire de solution intermédiaire est alors prélevé du flacon et ajouté à 500 ml de solution de glucose 5%. N'utiliser en aucun cas de la solution physiologique de chlorure de sodium, car elle provoquerait une précipitation du chlorhydrate d'amsacrine (voir «Remarques particulières – Incompatibilités»). La stabilité chimique et physique de la solution de perfusion pendant 24 heures à 25 °C et pendant 72 heures à 4 °C a été démontrée. Pour des raisons microbiologiques, elle doit être utilisée immédiatement après sa préparation; pour autant qu'elle soit manipulée en conditions aseptiques, elle peut être conservée à 2–8 °C pendant 24 heures au maximum.

Administration

La solution de perfusion est administrée en IV sur une période de 60–90 minutes. L'administration doit être strictement intraveineuse, car l'extravasation peut provoquer de graves irritations ou des nécroses. Une administration d'Amsidyl par voie intra-artérielle doit être exclue dans tous les cas.

Lavage des seringues en verre

Liquide de lavage:

Acétone ou mélange composé de 10 parts d'acide acétique glacial et de 90 parts d'éthanol à 96%.

Méthode de lavage:

A.Il est recommandé de porter des gants en PVC (gants à usage unique) pendant le lavage des seringues en verre.

B.Le liquide de lavage doit se trouver dans une pissette en plastique.

C.Démonter la seringue souillée par l'amsacrine.

D.Laver séparément le piston et le barillet de la seringue. Avec la pissette, asperger la surface contaminée de liquide de nettoyage jusqu'à ce que la coloration orange intense disparaisse. Laver ensuite avec 10–20 ml de ce même liquide.

E.Recueillir le liquide de lavage dans un récipient à partir duquel il pourra être facilement transvasé dans un bidon pour solvants usés.

F.Le liquide de lavage contenant l'amsacrine doit être traité conformément aux règles en vigueur pour le traitement des déchets de cytostatiques.

G.Une fois l'opération terminée, vider la pissette en plastique et la rincer à l'eau distillée.

Numéro d’autorisation

48299 (Swissmedic).

Présentation

6 flacons perforables avec concentré de principe actif 75 mg/1.5 ml (50 mg/ml) et 6 flacons perforables de diluant à 13,5 ml (A)

Titulaire de l’autorisation

NordMedica SA, 6982 Agno

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.