Atenativ^®

Octapharma AG

Composition

Principe actif

Antithrombine III humaine.

Excipients

Poudre: chlorure de sodium, albumine humaine, acétyl-tryptophane, acide caprylique.

Solvant: eau pour solution injectable.

Chaque flacon de perfusion d'Atenativ 500 UI contient 35 mg de de sodium.

Chaque flacon de perfusion d'Atenativ 1000 UI contient 71 mg de de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant permettant la reconstitution d'une solution pour perfusion.

1 flacon contient 500 UI, respectivement 1000 UI d'antithrombine III, extraite de plasma humain.

Le produit contient, après dissolution dans 10 ml, respectivement 20 ml de solvant, env. 50 UI/ml d'antithrombine III humaine.

L'activité (UI) est déterminée en utilisant le dosage chromogénique de la Pharmacopée Européenne. L'activité spécifique d'Atenativ s'élève à environ 2.8 UI/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patients atteints de déficit congénital en antithrombine:

a.En prophylaxie pour empêcher des thromboses veineuses profondes et des thromboembolies en situations de risques cliniques (en particulier lors d'une intervention chirurgicale, d'une grossesse ou d'un accouchement), en association avec de l'héparine, si nécessaire.

b.Pour éviter la progression d'une thrombose veineuse profonde et d'une thromboembolie, en association avec de l'héparine comme indiqué.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expert dans le traitement de patients souffrant de déficits en antithrombine.

Posologie

En cas de déficit héréditaire, la posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient. Il convient pour cela de prendre en compte ses antécédents familiaux en matière d'événements thromboemboliques, ses facteurs de risques cliniques actuels ainsi que ses résultats d'analyse.

La posologie et la durée du traitement de substitution en cas de déficit acquis dépendent du niveau d'antithrombine plasmatique, des signes d'utilisation augmentée et de la pathologie de base, ainsi que de la gravité des symptômes cliniques. La posologie est individuelle et dépend des valeurs de laboratoire et de l'évaluation médicale du médecin.

La quantité d'unités d'antithrombine administrée est indiquée en unités internationales (UI). Celles-ci se rapportent au standard actuel de l'OMS pour l'antithrombine. L'activité de l'antithrombine dans le plasma est indiquée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en unités internationales (par rapport au standard international pour l'antithrombine dans le plasma).

Une UI d'antithrombine correspond à la quantité d'antithrombine présente dans 1 ml de plasma humain normal.

Le calcul de la dose d'antithrombine nécessaire se base sur la connaissance empirique suivante: une (1) UI d'antithrombine par kg de masse corporelle du patient augmente l'activité de l'antithrombine dans le plasma d'environ 1%.

La dose de départ est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Unités requises = masse corporelle (kg) × (taux souhaité - activité actuelle de l'antithrombine [%])

La valeur fixée dépend de la situation clinique. Si l'indication est donnée pour une substitution d'antithrombine, la posologie doit être suffisante pour atteindre l'activité de l'antithrombine souhaitée et la maintenir à un niveau constant. La posologie doit être déterminée et contrôlée sur la base de mesures en laboratoire de l'activité de l'antithrombine. Celles-ci doivent être réalisées au moins deux fois par jour jusqu'à la stabilisation du patient, puis une fois par jour, si possible immédiatement avant la perfusion suivante. En cas de correction de la posologie, il faut tenir compte à la fois des signes ressortant des contrôles en laboratoire pour un renouvellement plus élevé de l'antithrombine et du déroulement clinique. L'activité de l'antithrombine doit être maintenue pendant tout le traitement autour d'une valeur minimum de 80%, si la situation clinique n'exige pas un autre niveau thérapeutique.

La dose de départ usuelle pour un déficit héréditaire est de 30 à 50 UI/kg de masse corporelle (MC). Ensuite la posologie, la fréquence et la durée du traitement doivent être adaptées aux valeurs de laboratoire et à la situation clinique.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas de données disponibles.

En raison de l'expérience clinique limitée, l'administration chez l'enfant de moins de 6 ans n'est pas recommandée.

Mode d'administration

Le médicament doit être administré en intraveineuse.

La vitesse de perfusion chez l'adulte ne doit pas dépasser 100 UI par minute.

Dans l'intérêt du patient, chaque fois qu'Atenativ est administré, il est vivement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot du produit afin de conserver une traçabilité entre le patient et le lot du produit.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à un excipient entrant dans la composition.

Mises en garde et précautions

Comme pour toute solution protéique à administrer en intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles. Les patients doivent être étroitement surveillés durant toute la durée de la perfusion, afin de détecter l'apparition d'éventuels symptômes. Les patients doivent être informés sur les premiers signes d'une réaction d'hypersensibilité, tels qu'urticaire, sensation d'oppression dans la poitrine, difficultés respiratoires, baisse de tension et réactions anaphylactiques. Si ces symptômes surviennent après l'administration de la perfusion, le patient doit en avertir son médecin.

En cas de réaction ou de choc de type anaphylactique, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion. Le traitement médical standard de déchoquage doit être appliqué.

Lors du traitement avec l'antithrombine, un contrôle régulier du niveau d'antithrombine est nécessaire. Les personnes ayant un déficit congénital en antithrombine doivent être informées d'un risque de thrombose lors d'une grossesse et du caractère héréditaire de la maladie. Le niveau d'antithrombine doit être mesuré chez tous les nouveau-nés dont les parents ont un déficit congénital en antithrombine. Des troubles de la coagulation chez les nouveau-nés avec un taux d'antithrombine inférieur à 30% doivent être discutés avec un expert de la coagulation en vue d'une thérapie avec de l'antithrombine.

Les mesures standard de prévention des infections liées à l'utilisation de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools de plasma pour la présence de marqueurs spécifiques d'infection et l'inclusion d'étapes d'inactivation/élimination efficace des virus dans le procédé de fabrication. Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela concerne également des virus inconnus ou émergents et d'autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont jugées efficaces contre les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et contre le virus non-enveloppé de l'hépatite A (VHA). Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus-B19 peut avoir des conséquences sévères chez la femme enceinte (infection du fœtus) et chez les personnes présentant une immunodéficience ou une érythropoïèse augmentée (anémie hémolytique, p. ex.).

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients ayant un déficit congénital et étant traités régulièrement/de façon répétée par des concentrés d'antithrombine, qui sont produits à partir de plasma, humain, est à envisager.

Surveillance clinique et biologique en cas d'administration simultanée d'antithrombine et d'héparine:

·Pour adapter la dose d'héparine et éviter une hypocoagulabilité excessive, le degré d'anticoagulation (aPPT et le cas échéant activité Anti-FXa), devrait être surveillé à intervalles rapprochés et, en particulier, dans les premières minutes/heures suivant la première administration d'antithrombine.

·Car il existe un risque de diminution du taux d'antithrombine lors d'un traitement prolongé avec de l'héparine non fractionnée, le taux d'antithrombine devrait être mesuré quotidiennement, pour adapter la dose individuelle.

Un flacon contient 35 mg (Atenativ 500 UI) ou 71 mg (Atenativ 1000 UI) de sodium.

Ce médicament contient 6,3 – 10,5 mmol (respectivement 144,9 - 241,5 mg) de sodium par dose (30-50 UI/kg de poids corporel). Cela devrait être pris en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

L'administration d'héparine en doses thérapeutiques associée à un traitement de substitution de l'antithrombine augmente le risque d'hémorragies.

L'effet de l'antithrombine est largement amplifié par l'héparine. La demi-vie de l'antithrombine peut être fortement réduite en cas de traitement simultané avec de l'héparine, en raison de la consommation accélérée de l'antithrombine. C'est pourquoi, l''administration simultanée d'héparine et d'antithrombine doit faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique chez les patients présentant un risque d'hémorragie élevé.

Grossesse, allaitement

L'expérience clinique actuelle concernant la sécurité des produits antithrombotiques humains au cours de la grossesse est encore limitée.

Atenativ doit donc être administré aux femmes enceintes ou allaitantes qui présentent un déficit en antithrombine, uniquement sur indication explicite. Il convient de tenir compte du fait que, pour ces patientes, il existe au cours de la grossesse un risque plus élevé de survenance d'épisodes thromboemboliques.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Hypersensibilité ou réactions allergiques (y compris œdème de Quincke, brûlures et piqûre au site d'injection / de perfusion, frissons, rougeur, urticaire généralisée, maux de tête, urticaire, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression dans la poitrine, fourmillements, vomissements, respiration haletante) ont été rarement observés. Dans des rares cas isolés, ils peuvent développer une anaphylaxie grave (y compris un choc). De rares cas de fièvre ont été observés.

Les effets indésirables qui ont été observés lors de l'utilisation d'Atenativ sont mentionnés dans l'aperçu suivant. Étant donné que la déclaration des effets indésirables après commercialisation est volontaire et que les informations proviennent d'une population de taille incertaine, l'incidence de ces effets indésirables au médicament a été évaluée comme inconnue (impossible à estimer à l'aide des données disponibles):

Affections du système immunitaire: choc anaphylactique, réaction anaphylactique, œdème de Quincke, hypersensibilité, réaction anaphylactoïde.

Affections psychiatriques: trouble anxieux.

Affections du système nerveux: convulsions, maux de tête, vertiges, torpeur, léthargie, paresthésie, agitation.

Affections cardiaques: arrêt cardiaque, tachycardie.

Affections vasculaires: tendance hémorragique, thrombose, hypotension, hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée, dépression respiratoire, insuffisance respiratoire, sifflement respiratoire.

Affections gastro-intestinales: vomissements, diarrhée, maux de ventre, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: urticaire, dermatite allergique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs musculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration: douleurs dans la poitrine, frissons, fièvre, bouffées de chaleur, réaction au niveau du site de perfusion, rougeur cutanée, hyperhidrose.

Pour les informations concernant la sécurité virale, voir le paragraphe «Mises en garde et précautions».

Surdosage

Aucun symptôme par surdosage avec l'antithrombine n'est connu.

Propriétés/Effets

Code ATC:

B01AB02

Mécanisme d'action

L'antithrombine, une glycoprotéine de 58 kD constituée de 432 acides aminés, appartient à la superfamille des serpines (inhibiteur de protéases à serine) et est l'un des principaux anticoagulants naturels. Les facteurs les plus fortement inhibés sont la thrombine et le facteur Xa, mais également les facteurs de l'activation par contact, du système intrinsèque, ainsi que le complexe facteur tissulaire-facteur Vlla. L'activité de l'antithrombine est largement amplifiée par l'héparine et l'effet anticoagulant de l'héparine est relatif à la présence d'antithrombine.

Pharmacodynamique

L'antithrombine présente deux domaines importants pour son fonctionnement. Le premier domaine contient le centre réactif avec un site de clivage pour les protéinases comme la thrombine, une condition préalable pour la constitution d'un complexe inhibiteur-protéinase stable. Le deuxième domaine est un lien de glycosaminoglycane, responsable de l'interaction avec l'héparine et les substances similaires, qui accélèrent l'inhibition de la thrombine. Les complexes anticoagulant-enzyme sont décomposés par le système réticulo-endothélial.

L'activité de l'antithrombine chez l'adulte est de 80 à 120% et chez le nouveau-né de 40 à 60% environ.

Efficacité clinique

Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

Le produit est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible à une concentration plasmatique correspondant à la dose. Le produit a un comportement comparable à l'inhibiteur endogène, l'antithrombine, en ce qui concerne la distribution et le métabolisme dans l'organisme.

Distribution

Aucune donnée disponible.

Métabolisme

Aucune donnée disponible.

Élimination

Les études pharmacocinétiques déterminent pour l'antithrombine une demi-vie biologique moyenne de 3 jours. En cas de traitement simultané à l'héparine, cette demi-vie n'est plus que d'environ 1,5 jour. En cas de consommation aiguë, la demi-vie peut être réduite à quelques heures.

Données précliniques

L'antithrombine humaine est un composant normal du plasma humain et agit comme l'antithrombine endogène. Les études de sécurité précliniques usuelles n'ont pas été menées avec Atenativ.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits, excepté ceux mentionnés au paragraphe «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Une fois reconstituée, la solution doit être utilisée dans les 12 heures qui suivent.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. Conserver à l'abri de la lumière, dans l'emballage d'origine.

Au cours de sa durée de conservation, le produit peut être conservé au maximum un mois à température ambiante (15-25°C). Dans ce cas, la durée de conservation du produit est de 1 mois. La durée de conservation à température ambiante ou la nouvelle date de péremption doit être inscrite sur l'emballage, en dessous de la date de péremption imprimée. Une fois que le produit a été conservé à température ambiante, il ne doit pas être à nouveau réfrigéré. Il doit être utilisé dans un délai d'un mois ou doit être éliminé.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La poudre est dissoute dans de l'eau pour préparations injectables. Après dissolution, Atenativ peut être mélangé à une solution de chlorure de sodium isotonique (9 mg/ml) ou à une solution de glucose isotonique (50 mg/ml). Le produit ne doit pas être utilisé après la date de péremption figurant sur l'étiquette.

Avant l'administration, il convient de vérifier que le produit dissout ne présente pas un aspect et une coloration inhabituels. La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser une solution trouble ou présentant un dépôt.

La durée de dissolution de la poudre est au maximum de 5 minutes. Après la dissolution, le produit doit être utilisé le plus rapidement possible et impérativement dans les 12 heures qui suivent.

Toute solution non utilisée doit être éliminée de façon conforme.

Numéro d’autorisation

47604 (Swissmedic).

Présentation

Catégorie de remise B

Titulaire de l’autorisation

OCTAPHARMA AG, 8853 Lachen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2021.