▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Blenrep

GlaxoSmithKline AG

Blenrep est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Propriétés/Effets».

Composition

Principes actifs

Belantamab mafodotin.

Excipients

Citrate de sodium dihydraté, acide citrique, tréhalose dihydraté, édétate disodique (EDTA), polysorbate 80.

Teneur totale en sodium: 3,15 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon ponctionnable contient 100 mg de belantamab mafodotin (poudre lyophilisée jaune à blanche).

Après reconstitution, la solution contient 50 mg de belantamab mafodotin par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Blenrep est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple, ayant reçu au moins 4 lignes de thérapies antérieures et dont la maladie est réfractaire à au moins un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38, et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.

L'efficacité et la sécurité d'emploi du belantamab mafodotin chez des patients ayant préalablement reçu un traitement par cellules CART dirigé contre le BCMA n'ont pas été étudiées.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Blenrep doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple.

Traitement de soutien recommandé

Les patients doivent se soumettre à un examen ophtalmologique - avant l'instauration du traitement, avant la réalisation des 3 cycles thérapeutiques suivants, puis tout au long du traitement en cas d'indication clinique correspondante - incluant une évaluation de l'acuité visuelle et un examen à la lampe à fente (voir «Mises en garde et précautions»).

Les médecins doivent recommander à leurs patients d'utiliser des larmes artificielles sans conservateur au moins 4 fois par jour à partir du premier jour de perfusion et jusqu'à la fin du traitement, car cela pourrait réduire les symptômes cornéens (voir «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients présentant des symptômes de sécheresse oculaire, des traitements supplémentaires peuvent être envisagés selon les recommandations de l'ophtalmologue.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Blenrep est de 2,5 mg/kg de poids corporel, administrés par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables

Les ajustements posologiques recommandés pour les effets indésirables cornéens sont indiqués dans le Tableau 1 et ceux pour les autres effets indésirables dans le Tableau 2.

Les effets indésirables cornéens peuvent inclure des anomalies observées à l'examen oculaire et/ou des modifications de l'acuité visuelle (voir «Mises en garde et précautions»). Le médecin traitant doit tenir compte des résultats de l'examen ophtalmologique du patient avant l'administration de la dose et déterminer la dose de Blenrep en fonction du grade de sévérité des anomalies de l'œil le plus sévèrement atteint car il est possible que les deux yeux ne soient pas atteints au même degré (Tableau 1).

Au cours de l'examen ophtalmologique, l'ophtalmologue doit évaluer les éléments suivants:

·Les anomalies observées à l'examen de la cornée et la diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC).

·En cas de diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée, le lien entre les anomalies observées à l'examen de la cornée et Blenrep doit être déterminé.

·La catégorie la plus élevée de la classification de ces résultats d'examen et de la meilleure acuité visuelle corrigée de l'œil le plus sévèrement atteint doivent être rapportés au médecin traitant.

Tableau 1: Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables cornéens

^a Le grade de sévérité est défini par l'œil le plus sévèrement atteint. Il est possible que les deux yeux ne soient être atteints au même degré.

^b Kératopathie superficielle légère (aggravation documentée par rapport à l'examen initial), avec ou sans symptômes.

^c Kératopathie superficielle modérée – avec ou sans dépôts d'aspect microkystique localisés, un haze sous-épithélial (périphérique) ou une nouvelle opacité stromale périphérique.

^d Kératopathie superficielle sévère avec ou sans dépôts d'aspect microkystique diffus au niveau de la cornée, un haze sous-épithélial (central) ou une nouvelle opacité stromale centrale.

^e Une lésion cornéenne peut provoquer des ulcères cornéens. Ceux-ci doivent faire l'objet d'une prise en charge immédiate et adaptée par un ophtalmologue en fonction de l'indication clinique.

Tableau 2: Ajustements posologiques du fait d'autres effets indésirables

Le grade de sévérité des effets indésirables a été classé sur la base des critères communs de terminologie des effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) du National Cancer Institute.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine supérieure à la LSN, mais inférieure ou égale à 1,5 x la LSN ou aspartate aminotransférase [ASAT] supérieure à la LSN). Les données sont insuffisantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ce qui ne permet pas d'établir de recommandations posologiques (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m²). Les données sont insuffisantes chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère pour établir une recommandation posologique (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus 65 ans (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Blenrep pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Mode d'administration

Blenrep est un médicament anticancéreux cytotoxique. Lors de la manipulation, il convient de suivre les procédures appropriées. Les remarques concernant la reconstitution et la dilution ultérieure figurent sous Remarques concernant la manipulation.

Blenrep est administré par perfusion intraveineuse durant environ 30 minutes.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Toxicité ophtalmologique

Des effets indésirables cornéens ont été rapportés lors de l'utilisation de Blenrep. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une kératopathie incluant des modifications de l'épithélium cornéen d'aspect microkystique (observées à l'examen oculaire) avec ou sans modification de l'acuité visuelle, une vision floue et des symptômes de sécheresse oculaire. Les patients ayant des antécédents de sécheresse oculaire étaient plus susceptibles de présenter des modifications de l'épithélium cornéen. Les modifications de l'acuité visuelle peuvent être associées à des difficultés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Des examens ophtalmologiques, incluant une évaluation de l'acuité visuelle et un examen à la lampe à fente, doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, avant la réalisation des 3 cycles suivants, puis tout au long du traitement en cas d'indication clinique correspondante. Il faut recommander aux patients d'utiliser des larmes artificielles sans conservateur au moins 4 fois par jour pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients doivent éviter de porter des lentilles de contact jusqu'à la fin du traitement, à moins que cela n'ait été prescrit par l'ophtalmologue.

Un ajustement posologique (report de l'administration et/ou diminution de la posologie), voire l'arrêt du traitement, peut être nécessaire chez les patients présentant une kératopathie avec ou sans modification de l'acuité visuelle, en fonction du grade de sévérité des anomalies observées (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).

Des cas d'ulcères cornéens (kératite ulcéreuse et infectieuse) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Ceux-ci doivent faire l'objet d'une prise en charge rapide et adaptée par un ophtalmologue en fonction de l'indication clinique. Le traitement par Blenrep doit être interrompu jusqu'à la guérison de l'ulcère cornéen (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).

Thrombocytopénie

Des événements thrombocytopéniques (thrombocytopénie et diminution du taux de plaquettes) ont fréquemment été rapportés dans l'étude 205678. Une thrombocytopénie peut entraîner des saignements graves, y compris des hémorragies gastro-intestinales et intracrâniennes.

Une numération formule sanguine complète doit être réalisée avant l'instauration du traitement, puis pendant le traitement si cela est cliniquement indiqué. Les patients présentant une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 ainsi que les patients recevant un traitement anticoagulant concomitant doivent éventuellement être surveillés plus étroitement. Un allongement de l'intervalle posologique ou une réduction des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 2») peut être nécessaire. Un traitement symptomatique (p.ex. transfusion de plaquettes) doit être administré conformément à la pratique médicale courante.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion (RLP) ont été rapportées en rapport avec Blenrep. La plupart d'entre elles étaient de grade 1 ou 2 et se sont résolues dans la même journée (voir «Effets indésirables»). Si une RLP de grade 2 ou supérieur se produit pendant l'administration, il faut diminuer le débit de perfusion ou interrompre la perfusion en fonction de la sévérité des symptômes. Un traitement médical approprié doit être instauré; reprendre la perfusion à un débit plus lent, si l'état du patient est stable. Si une RLP de grade 2 ou supérieur se produit, administrer une prémédication pour toutes les perfusions suivantes (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 2»).

Pneumopathie inflammatoire

Des cas de pneumopathie inflammatoire issus de rapports spontanés et des programmes d'accès précoce («Named Patient Programs»), y compris des cas mortels, ont été observés sous Blenrep. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires nouveaux ou inexpliqués (p.ex. toux, dyspnée), les patients doivent être examinés à la recherche d'une pneumopathie inflammatoire. Blenrep ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de pneumopathie inflammatoire de grade 2 ou supérieur. En cas de confirmation d'une pneumopathie inflammatoire de grade 2 ou supérieur, un traitement corticostéroïde systémique (p. ex. ≥1 mg/kg/jour de prednisolone ou un traitement équivalent) doit être instauré immédiatement et poursuivi pendant au moins 14 jours, puis arrêté progressivement sur au moins 4 semaines. Le traitement par Blenrep ne doit être repris qu'après une évaluation du rapport bénéfice/risque.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon ponctionnable de 100 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée avec le belantamab mafodotin.

D'après les résultats des études in vitro, le cys-mcMMAF est un substrat des polypeptides de transport d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3, des protéines associées à la résistance polymédicamenteuse MRP1, MRP2, MRP3 ainsi que de la pompe d'efflux des acides biliaires (BSEP), et est un substrat potentiel de la glycoprotéine P (P-gp).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception masculine et féminine

Il faut vérifier l'absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d'instaurer un traitement par Blenrep. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Blenrep et pendant 4 mois après l'administration de la dernière dose.

Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Blenrep et pendant 6 mois après l'administration de la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi de Blenrep chez la femme enceinte. Étant donné le mécanisme d'action du composant cytotoxique, le monométhyl auristatine F (MMAF), le belantamab mafodotin peut causer des dommages embryofœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir «Données précliniques»). L'immunoglobuline humaine G (IgG) est connue pour traverser le placenta. Par conséquent, le belantamab mafodotin peut potentiellement être transmis de la mère au fœtus en développement.

Blenrep ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie un traitement par Blenrep.

Les femmes enceintes nécessitant un traitement doivent être clairement informées des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le belantamab mafodotin est excrété dans le lait maternel. L'immunoglobuline G (IgG) est présente en faible quantité dans le lait maternel. Compte tenu du mécanisme d'action du belantamab mafodotin et du fait qu'il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé de type IgG, ce produit peut entraîner des effets indésirables graves chez l'enfant allaité. Il faut recommander aux mères d'arrêter l'allaitement avant le début du traitement par Blenrep et de ne pas allaiter jusqu'à 3 mois après l'administration de la dernière dose.

Fertilité

Compte tenu des observations faites chez l'animal et du mécanisme d'action, le belantamab mafodotin peut altérer la fertilité des femmes et des hommes en âge de procréer (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une baisse de vision a été rapportée chez certains patients traités par le belantamab mafodotin dans des études cliniques (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»). Blenrep pouvant affecter l'acuité visuelle, il est conseillé aux patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La section suivante résume les effets indésirables survenus chez les patients (N=264) ayant reçu du belantamab mafodotin en monothérapie dans des études cliniques groupées.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) étaient des kératopathies (64%), des thrombocytopénies (34%), une anémie (32%) et une vision trouble (31%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient des pneumonies inflammatoires (10%), la pyrexie (5%) et l'IRR (3%).

L'arrêt définitif du traitement en raison d'un effet indésirable est survenu chez 12% des patients recevant le belantamab mafodotin, parmi lesquels 3% pour cause d'effets indésirables oculaires.

Liste des effets indésirables

Le Tableau 3 résume les effets indésirables survenus chez des patients ayant reçu du belantamab mafodotin en monothérapie.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000) et très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables survenus sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez des patients traités avec le belantamab mafodotin

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Effets indésirables cornéens

Dans l'étude 205678 (n = 95), des événements oculaires sont survenus chez 74% des patients; les plus fréquents étaient une kératopathie ou des modifications de l'épithélium cornéen d'aspect microkystique (71%, observés à l'examen oculaire, avec ou sans symptôme), une vision floue (25%) et des symptômes de sécheresse oculaire (15%). Une baisse de la vision (inférieure à 20/50 sur l'échelle de Snellen) du meilleur œil et une perte sévère de la vision (inférieure ou égale à 20/200 sur l'échelle de Snellen) du meilleur œil ont été rapportées chez respectivement 18% et 1% des patients traités par le belantamab mafodotin.

Le délai médian de survenue des effets indésirables cornéens de grade 2 ou plus (meilleure acuité visuelle corrigée ou kératopathie à l'examen oculaire) était de 36 jours (intervalle: de 19 à 143 jours). Le délai médian de résolution de ces anomalies cornéennes (première apparition) était de 91 jours (intervalle: de 21 à 201 jours).

Les anomalies cornéennes (kératopathies) ont entraîné des reports d'administration chez 47% des patients et des réductions de la dose chez 27% des patients. Le traitement a été interrompu en raison d'effets indésirables oculaires chez 3% des patients.

Réactions liées à la perfusion

Dans les études cliniques, l'incidence des réactions liées à la perfusion (RLP) avec le belantamab mafodotin administré à la dose de 2,5 mg/kg était de 21%, et la plupart (90%) de ces réactions se sont produites lors de la première perfusion. La plupart des RLP rapportées étaient de grade 1 (6%) et de grade 2 (12%); 3% des patients ont eu des réactions liées à la perfusion de grade 3. Des RLP graves ont été rapportées chez 4% des patients et comprenaient comme symptômes la fièvre et la léthargie. Le délai médian d'apparition et la durée médiane de la première occurrence d'une RLP étaient de 1 jour. Un patient (1%) a interrompu le traitement en raison de la survenue de RLP de grade 3 lors de la première et de la deuxième perfusion. Aucune RLP de grade 4 ou 5 n'a été rapportée.

Thrombocytopénie

Des événements thrombocytopéniques (thrombocytopénie et diminution du taux de plaquettes) sont survenus chez 38% des patients traités par le belantamab mafodotin à la dose de 2.5 mg/kg. Des événements thrombocytopéniques de grade 2, de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez respectivement 3%, 9% et 13% des patients. Des événements hémorragiques de grade 3 sont survenus chez 2% des patients et aucun événement de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.

Infections

Des infections des voies respiratoires supérieures ont fréquemment été rapportées au cours de la totalité du programme clinique réalisé avec le belantamab mafodotin. La plupart étaient légères à modérées (grade 1 à 3) et sont apparues chez 9% des patients traités par le belantamab mafodotin à la dose de 2,5 mg/kg. Aucun événement indésirable grave en rapport avec des infections des voies respiratoires supérieures n'a été rapporté.

La pneumonie était l'infection la plus fréquente et a été rapportée chez 11% des patients traités par le belantamab mafodotin à la dose de 2,5 mg/kg. La pneumonie a également constitué l'effet indésirable grave le plus fréquent, rapporté chez 7% des patients. La pneumonie était la cause principale d'infections d'issue fatale (1%).

Effets indésirables de la phase après la mise sur le marché

Pneumopathies inflammatoires.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Aucun cas de surdosage de belantamab mafodotin n'a été rapporté dans les études cliniques.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de belantamab mafodotin. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.

La marche à suivre ultérieure dépend des besoins cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC39

Mécanisme d'action

Le belantamab mafodotin est un anticorps monoclonal humanisé IgG1κ conjugué à un principe actif cytotoxique, le maléimidocaproyl monométhyl auristatine F (mcMMAF). Le belantamab mafodotin se lie au BCMA à la surface de la cellule et est rapidement internalisé. Une fois dans la cellule tumorale, l'agent cytotoxique est libéré et détruit le réseau de microtubules, ce qui entraîne l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. L'anticorps favorise le recrutement et l'activation des cellules effectrices immunitaires tuant les cellules tumorales par cytotoxicité et phagocytose dépendantes de l'anticorps. L'apoptose induite par le belantamab mafodotin s'accompagne de marqueurs de mort cellulaire immunogène, ce qui pourrait favoriser une réponse immunitaire adaptative contre les cellules tumorales.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Le belantamab mafodotin administré à la dose recommandée de 2,5 mg/kg une fois toutes les 3 semaines n'a pas provoqué d'allongement significatif de l'intervalle QTc (>10 ms).

Immunogénicité

Dans les études cliniques réalisées chez des patients atteints d'un myélome multiple, <1% des patients (2/274) se sont révélés positifs aux anticorps anti-belantamab mafodotin après avoir reçu le belantamab mafodotin. Pour l'un des deux patients, le test s'est révélé positif aux anticorps anti-belantamab mafodotin neutralisants.

Efficacité clinique

Une étude multicentrique de phase II, en ouvert et à 2 bras (étude 205678) a évalué le belantamab mafodotin en monothérapie chez des patients atteints d'un myélome multiple, en rechute après au moins trois lignes de traitement antérieures, et réfractaires à un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38 seul ou en association. Les patients qui avaient subi une greffe autologue de cellules souches ou qui étaient considérés comme non éligibles à une greffe et avaient une maladie mesurable selon les critères de l'IMWG (International Myeloma Working Group) ont été inclus dans l'étude.

Les patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 2,5 mg/kg (N = 97) ou de 3,4 mg/kg (N = 99) de belantamab mafodotin en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Les données présentées ci-dessous sont issues de la cohorte qui a reçu la dose de 2,5 mg/kg, correspondant à la dose thérapeutique recommandée.

Les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie pour le groupe de patients traités par le belantamab mafodotin à la dose de 2,5 mg/kg (N=97) étaient les suivantes:

La médiane (intervalle) de l'âge était de 65 (de 39 à 85) ans. 53% des patients étaient des hommes et 47% des femmes. À l'inclusion, l'indice de performance ECOG était de 0 chez 33% des patients, de 1 chez 50% des patients et de 2 chez 17% des patients. À l'inclusion, 34% des patients avaient un stade ISS II et 43% un stade ISS III. 27% des patients avaient des facteurs de haut risque cytogénétique (présence de t [4;14], t [14;16], et del[17p13]). La médiane (intervalle) du nombre de lignes de traitement antérieures était de 7 (de 3 à 21). La médiane (intervalle) de la durée de l'exposition était de 9 (de 2 à 75) semaines. La médiane (intervalle) des cycles de traitement était de 3 (de 1 à 17).

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale évalué par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères de réponse uniformes pour le myélome multiple de l'IMWG. Le Tableau 5 présente les résultats de l'étude 205678.

Tableau 5: Efficacité de Blenrep chez des patients atteints de myélome multiple dans l'étude 205678

Autorisation à durée limitée

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Blenrep est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

Absorption

La concentration maximale de belantamab mafodotin a été mesurée à la fin de la perfusion ou peu après, et les pics de concentration de cys-mcMMAF ont été atteints environ 24 heures après la perfusion. Les moyennes géométriques de la C_max et de l'AUC_(0-tau) du belantamab mafodotin étaient respectivement de 43 µg/ml et 4666 µg.h/ml pour le cycle 1 à la dose de 2,5 mg/kg.

Le délai d'obtention de l'état d'équilibre (« steady state ») était de ~70 jours; l'accumulation du belantamab mafodotin s'élevait à ~70% du cycle 1 au cycle 3 lors d'une administration toutes les trois semaines.

Distribution

Le volume moyen de distribution du belantamab mafodotin à l'état d'équilibre était de 10,8 l.

Métabolisme

La portion d'anticorps monoclonal du belantamab mafodotin devrait être dégradée en petits peptides et acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques ubiquitaires. La clairance métabolique du cys-mcMMAF était limitée dans les études d'incubation de fractions hépatiques humaines S9.

Élimination

Le belantamab mafodotin a été éliminé lentement avec une clairance plasmatique totale de 0,92 l/jour et une demi-vie d'élimination terminale de 12 jours. Au fil du temps, la clairance a diminué de 28%, ce qui a entraîné une demi-vie d'élimination de 14 jours. Une étude chez l'animal a montré qu'environ 83% de la dose radioactive de cys-mcMMAF était excrétés dans les fèces, l'excrétion par voie urinaire (environ 13%) constituant une voie d'élimination mineure. Le cys-mcMMAF inchangé a été détecté dans l'urine humaine, sans preuve de présence d'autres métabolites liés au MMAF.

Linéarité/non-linéarité

Le belantamab mafodotin présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose dans l'intervalle posologique recommandé, avec une réduction de la clairance au cours du temps.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. La fonction hépatique n'était pas une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de population qui comprenaient des patients présentant une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale. La fonction rénale n'était pas une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de population qui comprenaient des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.

Patients âgés

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients âgés. L'âge n'était pas une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de population chez des patients âgés de 34 à 89 ans.

Enfants et adolescents

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents.

Poids corporel

Le poids corporel était une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de population. Par rapport à un patient type (75 kg), la C_tau prédite du belantamab mafodotin pour un poids corporel de 100 kg était de +10% (+20% pour 130 kg) et de -10% pour un poids corporel de 55 kg (-20% pour 40 kg).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Dans des études expérimentales animales, les principaux effets indésirables (directement associés au belantamab mafodotin), observés chez le rat et le singe à une exposition ≥1,2 fois la dose clinique de 2,5 mg/kg, étaient une augmentation des enzymes hépatiques, parfois associée à une nécrose hépatocellulaire (à des doses ≥10 mg/kg chez le rat et ≥3 mg/kg chez le singe), et une augmentation des macrophages alvéolaires associées à la présence de matériel éosinophilique dans les poumons à des doses ≥3 mg/kg (chez le rat uniquement). La plupart des effets observés chez l'animal étaient en lien avec le conjugué cytotoxique et les modifications histopathologiques observées au niveau des testicules et du poumon n'étaient pas réversibles chez le rat.

Des nécroses unicellulaires de l'épithélium cornéen et/ou une augmentation des taux de mitoses des cellules épithéliales cornéennes ont été observées chez le rat et le lapin. Le belantamab mafodotin parvient dans les cellules de tout l'organisme par un mécanisme indépendant de l'expression du récepteur BCMA sur la membrane cellulaire.

Carcinogénicité/mutagénicité

Le belantamab mafodotin s'est avéré génotoxique dans un test de screening in vitro sur les lymphocytes humains. Ceci est cohérent avec l'effet pharmacologique induit par le cys-mcMMAF qui consiste à inhiber les microtubules produisant une aneuploïdie.

Aucune étude évaluant complètement la génotoxicité ni aucune étude de carcinogénicité n'ont été conduites avec le belantamab mafodotin.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer les effets potentiels du belantamab mafodotin sur la reproduction ou le développement. Le mécanisme d'action du belantamab mafodotin consiste à tuer les cellules en division rapide et devrait par conséquent avoir un impact sur le développement de l'embryon dont les cellules se divisent également rapidement. Il existe en outre un risque potentiel de modifications héréditaires liées à l'aneuploïdie des cellules germinales féminines.

Des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez les animaux à des doses ≥10 mg/kg, ce qui correspond à environ 4 fois l'exposition après administration de la dose clinique. Des follicules lutéinisés anovulatoires ont été observés dans les ovaires de rates après 3 doses administrées à intervalles hebdomadaires. Des réactions indésirables sur les organes reproducteurs mâles, qui ont présenté une progression après l'administration de doses répétées chez le rat, comprenaient une dégénérescence/atrophie marquée des tubes séminifères qui ne s'est généralement pas résorbée après l'arrêt du traitement.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, la solution à diluer reconstituée et la solution pour perfusion diluée ne doivent pas être mélangées avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Solution reconstituée

La solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 4 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Solution diluée

Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures avant l'administration. Ne pas congeler. Ramener à température ambiante la solution diluée conservée au réfrigérateur, avant de l'administrer.

La solution pour perfusion diluée peut être conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) jusqu'à 6 heures (comprenant la durée de perfusion).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler!

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Blenrep est un médicament anticancéreux cytotoxique. Lors de la manipulation, il convient de suivre les procédures appropriées. La reconstitution et la dilution de la solution prête à l'emploi doivent se dérouler dans des conditions aseptiques.

Calculer la dose (mg) nécessaire, le volume total (ml) de solution nécessaire et le nombre de flacons ponctionnables nécessaires en fonction du poids corporel actuel du patient (kg).

Reconstitution

1.Sortir le ou les flacons ponctionnables de Blenrep du réfrigérateur et les laisser reposer pendant environ 10 minutes jusqu'à ce qu'ils soient à température ambiante.

2.Reconstituer le contenu de chaque flacon ponctionnable avec 2 ml d'eau pour préparations injectables afin d'obtenir une solution ayant une concentration de 50 mg/ml. Tourner délicatement le flacon ponctionnable pour faciliter la dissolution du produit. Ne pas secouer.

3.Examiner la solution reconstituée afin de détecter la présence de particules visibles et toute coloration anormale. La solution reconstituée doit se présenter sous la forme d'un liquide limpide à opalescent, incolore ou jaune à brun. Jeter le flacon ponctionnable de solution reconstituée en cas de présence de corps étrangers, autres que des particules protéiques translucides à blanches.

Instructions de dilution pour l'administration intraveineuse

1.Prélever de chaque flacon ponctionnable le volume nécessaire pour la dose calculée.

2.Ajouter la quantité nécessaire de Blenrep dans une poche de perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium injectable à 0,9% (9 mg/ml). Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 0,2 mg/ml et 2 mg/ml. NE PAS SECOUER.

3.Jeter toute solution reconstituée inutilisée de Blenrep restant dans le flacon.

Remarques concernant l'administration

1.Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse pendant environ 30 minutes à l'aide d'un set de perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine.

2.Il n'est pas nécessaire de filtrer la solution diluée. Cependant, si la solution est filtrée, l'utilisation d'un filtre à base de polyéthersulfone (PES) est recommandée.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

67741 (Swissmedic)

Présentation

Blenrep flacons ponctionnables de 100 mg: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Juin 2022