Clottafact

Opopharma Vertriebs AG

Composition

Principe actif: fibrinogène humain.

Excipients: chlorhydrate d'arginine, isoleucine, chlorhydrate de lysine, glycine, citrate de sodium dihydraté. Chaque flacon contient au maximum 69 mg de sodium.

Solvant: eau pour préparations injectables.

1 boîte contient: un flacon de poudre (verre) + un flacon de 100 ml de solvant (verre) munis de bouchon (halobutyle) avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Clottafact^® se présente sous forme de poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable et contient nominalement 1,5 g de fibrinogène humain par flacon.

Après reconstitution avec 100 ml d'eau pour préparations injectables la solution reconstituée de Clottafact^® contient nominalement 15 mg de fibrinogène humain par ml pour administration par voie intraveineuse.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prévention des hémorragies chez les patients quelque soit l'âge (adultes, adolescents et enfants) présentant une hypo-, une dys- ou une afibrinogénémie congénitale et ayant tendance aux hémorragies.

En tant que traitement complémentaire dans la prise en charge d'une hémorragie sévère incontrôlée dans le cadre d'une hypofibrinogénémie acquise.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement devra être effectué sous la surveillance d'un médecin spécialiste des troubles de l'hémostase.

Posologie

Le dosage et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité des troubles, de la localisation, de l'étendue du saignement et de l'état clinique du patient.

Le taux plasmatique de fibrinogène (fonctionnel) doit être mesuré initialement, et surveillé régulièrement, pour déterminer la posologie et la fréquence d'administration adaptée à chaque individu. L'état clinique du patient et les autres thérapies de substitution utilisées feront l'objet d'une surveillance continue.

Les valeurs normales de fibrinogène circulant sont en moyenne de 1,5 à 4,5 g/l. La valeur critique de fibrinogène en dessous de laquelle une hémorragie peut apparaître est approximativement de 0,5 à 1,0 g/l.

En cas d'intervention chirurgicale majeure, une surveillance étroite du traitement par des tests de coagulation est strictement requise.

•Déficits constitutionnels

L'objectif de la première injection est d'atteindre un taux de fibrinogène circulant supérieur à 1 g/l. Ce taux est à maintenir jusqu'au contrôle et à la stabilisation de l'hémostase, puis un taux au-dessus de 0,5 g/l est recommandé jusqu'à cicatrisation complète.

Formule de calcul pour la dose initiale:

quantité à injecter (g) = (taux à obtenir (g/l) - taux basal (g/l)) × 1 / taux de récupération (g/l)/(g/kg)* × poids corporel (kg).

«1 / taux de récupération » est déterminé à partir du taux de récupération du patient (voir rubrique «pharmacocinétique»), ou si le taux de récupération est inconnu:

- 0,053 (g/kg)/(g/l) pour les enfants et adolescents <40 kg

- 0,043 (g/kg)/(g/l) pour les adultes et  adolescents ≥40 kg.

* Exemple pour le calcul du taux de récupération du patient et de la dose

Dans le cas d'un patient de 60 kg avec un taux de fibrinogène indétectable en basal et à 1,20 g/l 1 heure après l'injection de 0,060 g/kg de Clottafact^® :

- Le calcul du taux de récupération du patient est:
 1,20 (g/l) / 0,060 (g/kg) = 20,0 (g/l)/(g/kg)

- Le calcul de la dose pour une augmentation du taux à 1,0 g/l est:

1,0 g/l x 1 / 20,0 (g/l)/(g/kg) [ou 0,050 (g/kg)/(g/l)] x 60 kg = 3 g.

En cas d'urgence si le taux basal de fibrinogène n'est pas disponible, la dose initiale recommandée est de 0,05 g/kg administré en intraveineux chez les adultes et adolescents ≥40 kg, et doit être de 0,06 g/kg chez les enfants et adolescents <40 kg.

Population pédiatrique

Les données montrent que le taux de récupération et la demi-vie in vivo chez les enfants et les adolescents ayant un poids corporel <40 kg sont inférieurs à ceux des adultes et des adolescents ayant un poids corporel ≥40 kg (voir la rubrique «pharmacocinétique»). Par conséquent, lorsqu'il est inconnu, le taux de récupération individuel à utiliser, devra être adapté en fonction du poids corporel.

La posologie ultérieure (doses et fréquence des injections) sera adaptée à l'état clinique et au suivi biologique du patient.

La demi-vie biologique du fibrinogène est de 3 à 4 jours. Ainsi, en l'absence de consommation, un traitement répété n'est habituellement pas requis. Selon l'accumulation observée lors d'une administration répétée à usage prophylactique, la dose et la fréquence doivent être déterminées selon les objectifs thérapeutiques du praticien pour un patient donné.

•Déficits acquis

Adultes:

Généralement, une dose initiale de 1 à 2 g est administrée, et éventuellement répétée. Dans les hémorragies aiguës sévères obstétricales, des quantités plus importantes de fibrinogène (4 à 8 g) peuvent être nécessaires.

En cas d'urgence dans les hémorragies aiguës, si la concentration de fibrinogène n'est pas disponible, une dose initiale sera administrée et les doses suivantes seront adaptées aux concentrations disponibles dans l'intervalle.

Enfants:

La posologie déterminée en fonction du poids corporel et de la situation clinique est généralement de 0,02 à 0,03 g/kg.

Mode et voie d'administration

Clottafact^® est une poudre, à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables selon les modalités décrites dans la rubrique «remarques particulières».

Clottafact^® doit être injecté lentement par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après reconstitution.

En situation clinique stable, le débit d'administration de Clottafact^® ne doit pas dépasser 4 ml/min. En situation d'hémorragie aiguë sévère, le débit d'administration peut atteindre 20 ml/min.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants du médicament.

Mises en garde et précautions

Thrombo-embolie

Il existe un risque de thrombose chez les patients traités pour un déficit acquis ou constitutionnel avec du fibrinogène humain particulièrement à forte dose ou à doses répétées. Les patients traités par du fibrinogène humain devront être surveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes de thrombose.

Le bénéfice potentiel du traitement par du fibrinogène humain devra être évalué en fonction du risque thromboembolique dans les situations suivantes: patients avec antécédents de maladie coronarienne ou infarctus du myocarde, avec une maladie hépatique, en péri ou post-opératoire, chez les nouveau-nés ou les patients à risque d'événements thromboemboliques ou de coagulopathie intravasculaire disséminée. Une étroite surveillance devra être observée.

L'hypofibrinogénémie acquise est associée à des concentrations plasmatiques basses de tous les facteurs (pas uniquement le fibrinogène) et inhibiteurs de coagulation. Par conséquent, l'utilisation de produits sanguins contenant les facteurs de coagulation devra être prise en considération. Une surveillance stricte de la coagulation est absolument nécessaire.

Dans le traitement des hémorragies aiguës sévères, la prescription de Clottafact^® doit s'effectuer en association avec les mesures de réanimation adaptées à la situation clinique et biologique du patient.

Réactions allergiques ou anaphylactques

En cas d'allergie, de réaction de type anaphylactique, l'administration devra être interrompue immédiatement. En cas de choc anaphylactique un traitement symptomatique adapté devra être instauré.

Taux de sodium

Clottafact® contient au maximum 69 mg de sodium/flacon, ce qui équivaut à 3,45% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adult. Ceci est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Agents transmissibles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC).

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le fœtus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement du fibrinogène est recommandée.

Immunogénicité

En cas de traitement substitutif d'autres déficits constitutionnels avec des facteurs de coagulation, l'apparition d'anticorps peut être observée mais aucun cas n'a été rapporté à ce jour avec le fibrinogène.

Population pédiatrique

Les mêmes mises en garde et précautions d'emploi s'appliquent à la population pédiatrique.

Interactions

Aucune interaction médicamenteuse avec Clottafact^® n'est connue à ce jour. Néanmoins, le mélange préalable avec d'autres produits ou médicaments est formellement déconseillé.

Grossesse, allaitement

L'innocuité du fibrinogène humain au cours de la grossesse et de l'allaitement n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés. Aucune expérimentation animale n'a été réalisée.

Néanmoins, l'expérience clinique dans les traitements des complications obstétricales suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu soit sur l'évolution de la grossesse, soit sur le développement du fœtus ou du nouveau-né.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Clottafact^® n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Tableau des réactions indésirables

Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous ont été rapportés à partir de données cliniques de 47 patients atteints d'un déficit constitutionnel en fibrinogène dans le cadre de trois études cliniques interventionnelles et d'une étude non-interventionnelle de tolérance post autorisation de mise sur le marché (post-AMM). Dans ces études, 39 effets indésirables ont été rapportés chez 14/47 patients (29,8%) ayant reçu un total de 631 perfusions de Clottafact^®.

L'effet le plus fréquemment observé était une céphalée qui est survenue dans 1,4% (9/631) des infusions. Elle était d'intensité faible à modérée, survenait dans les 48 heures après injection et disparaissait sans conséquences.

De plus, il inclut des effets indésirables rapportés chez 172 patients atteints d'un déficit acquis en fibrinogène dans le cadre d'une étude clinique interventionnelle et d'une étude non-interventionnelle de tolérance post-AMM. Dans ces études, 5 effets indésirables ont été rapportés chez 2/172 patients (1,2%) ayant reçu un total de 249 perfusions de Clottafact^®.

Au total, 44 effets indésirables ont été rapportés chez 16/219 patients (7,3%) ayant reçu un total de 880 perfusions de Clottafact^®.

Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d'organe et aux termes préférentiels MedDRA. Les fréquences ont été estimées par perfusion selon la classification suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000).

Tableau: Effets indésirables observés dans la population adulte et pédiatrique

*

* vomissements associés à des céphalées

Le profil de sécurité ne diffère pas entre les adultes et la population pédiatrique.

Parmi les 172 patients inclus dans l'analyse de la tolérance pour le déficit acquis en fibrinogène, 2 avaient moins de 18 ans (entre 12 et 17 ans).

Le profil de tolérance global ne diffère pas entre les adultes et la population pédiatrique.

Parmi les 47 patients inclus dans l'analyse de la tolérance pour le déficit constitutionnel en fibrinogène, 26 avaient moins de 18 ans, dont 21 âgés de moins de 12 ans et 10 âgés de moins de 6 ans.

Population pédiatrique:

Pour la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles, voir rubrique «mise en garde et précautions».

Surdosage

Aucun cas de surdosage accidentel n'a été rapporté à ce jour, cependant un risque de complications thromboemboliques ne peut être exclu en raison des propriétés physiologiques du fibrinogène.

Afin d'éviter un surdosage, un contrôle régulier du taux plasmatique de fibrinogène durant le traitement est indiqué. En cas de surdosage, le risque de complications thromboemboliques est accru.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BB01

Mécanisme d’action / Pharmacodynamique

Le fibrinogène humain (facteur I de la coagulation) injecté se transforme en fibrine sous l'action de la thrombine, et, en présence de facteur XIII activé (FXIIIa) et d'ions calcium, forme un réseau de fibrine tridimensionnel, stable et élastique, qui assure la coagulation.

L'administration de fibrinogène humain induit une augmentation du taux plasmatique de fibrinogène et peut momentanément corriger l'altération de la coagulation des patients présentant un déficit en fibrinogène.

Trois études cliniques multicentriques, réalisées en ouvert, non contrôlées (une chez l'adulte, une chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant et une chez l'enfant) ont évalué la pharmacologie clinique, la sécurité et l'efficacité de Clottafact^® dans le déficit congénital en fibrinogène. De plus, une étude de tolérance post-AMM, non-interventionnelle, a inclus des adultes et patients pédiatriques. La partie « pharmacologie clinique » de chaque étude clinique (voir rubrique «pharmacocinétique») a inclus un total de 31 patients atteints d'afibrinogénémie recevant une dose unique fixe de 0,06 g/kg de Clottafact^®. Une normalisation des tests d'exploration globale de la coagulation (temps de céphaline activé [TCA] et temps de Quick [TQ] a été obtenu avec un taux de fibrinogène circulant supérieur ou égal à 0,5 g/l. La variation de la fermeté maximale du caillot (MCF) entre avant et 1 heure après injection était de 6,3 mm chez les patients <40 kg de poids corporel et de 10,0 mm pour les patients ≥40 kg de poids corporel.

Efficacité clinique

Population adulte

Dans l'ensemble des études dans le déficit congénital en fibrinogène, 19 patients ≥18 ans avec un âge médian de 30 ans (extrêmes 19-78 ans) ont été inclus dans des études d'efficacité soit pour un traitement à la demande soit pour chirurgie, et parmi lesquels 18 étaient atteints d'afibrinogénémie et un était atteint de dysfibrinogénémie. Clottafact^® a été administré pour:

•74 épisodes hémorragiques non-chirurgicaux chez 12 patients (dont 6 épisodes majeurs chez 3 patients),

•24 interventions chirurgicales chez 8 patients (dont 8 interventions chirurgicales lourdes chez 5 patients),

La plupart (94,9%) des événements (93/98) ont été pris en charge avec une dose unique de Clottafact^® (0,050 g/kg pour épisodes hémorragiques et 0,055 g/kg pour interventions chirurgicales).

Population pédiatrique

L'efficacité clinique au cours d'études interventionnelles a été analysée chez 20 patients de moins de 18 ans (entre 1 et 17 ans), atteints d'afibrinogénémie, qui ont reçu Clottafact^® dans 80 situations soit pour un traitement à la demande ou soit pour chirurgie.

14 patients ont été traités avec Clottafact^® pour 55 épisodes de saignement et 15 patients ont été traités pour couvrir 25 chirurgies. La dose médiane par injection était de 0,064 g/kg en cas de saignement (poids moyen de 30 kg de la population traitée) et 0,069 g/kg en chirurgie (poids moyen de 26 kg de la population traitée). La majorité (90,0%) des situations (72/80) était résolue avec une seule dose de Clottafact^®.

Dans une étude post-AMM, 9 patients (incluant 4 enfants) ont reçu une prophylaxie au long cours pendant au moins 12 mois, à raison d'une dose médiane de 0,059 g/kg avec un intervalle médian de 7,6 jours entre 2 administrations.

Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat (hémorragies de la délivrance), une administration de 3 g de Clottafact^® a induit une augmentation du pouvoir coagulant plasmatique mesuré par thromboélastographie. Ce traitement a permis un contrôle de l'hémorragie et a évité de recourir aux traitements invasifs (embolisation ou ligature des artères utérines, hystérectomie) dans 75% des cas.

Pharmacocinétique

Absorption/ Distribution

Dans le plasma, la demi-vie biologique du fibrinogène est de 3 à 4 jours.

Le médicament est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible dans le plasma à une concentration correspondant à la dose administrée.

Dans une étude de pharmacologie clinique, 14 patients adultes et adolescents atteints d'afibrinogénémie ont été évalués pendant 14 jours. Après la perfusion d'une dose de 0,06 g/kg de Clottafact^®, la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique (%)) du taux de récupération in vivo était de 93,6% (21). La concentration de fibrinogène mesurée en activité était maximale après 1 heure (1,4 g/l) (24), suivie par une lente décroissance exponentielle en une phase atteignant le seuil critique de fibrinogène de 0,5 g/l en environ 3 à 4 jours. Une analyse non-compartimentale a permis de déterminer la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique (%)) de l'aire sous la courbe de 0 à l'infini à 114 g^.h/l (23) et celle de la demi-vie à 69,3 heures (22). Le fibrinogène humain est largement retenu dans le compartiment vasculaire: la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique (%)) du volume de distribution apparent était de 50,7 ml/kg (17).

Métabolisme

Sans objet.

Elimination

Un modèle de pharmacocinétique de population intégrant des relations allométriques (poids corporel) a été développé à partir des données recueillies chez 31 patients atteints d'afibrinogénémie âgés de 1 à 48 ans: les paramètres dérivés du modèle sont présentés dans le Tableau 2. Les enfants et adolescents <40 kg de poids corporel ont présenté une clairance plus élevée, une demi-vie plus courte et une récupération plus faible mesurée 1 heure après injection que les adolescents et les adultes ≥40 kg.

Tableau 2: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de Clottafact^® (fibrinogène mesuré en activité) dérivés de l'analyse pharmacocinétique de population après injection de 0,06 g/kg, et du taux de récupération 1 heure après injection par groupe d'âge et poids corporel
Moyenne géométrique (CV géométrique (%))

Cinétique pour certains groupes de patients

Sans objet.

Données précliniques

Le principe actif de Clottafact^® est un constituant normal du plasma humain et agit comme le fibrinogène physiologique.

Les données non cliniques issues des études de toxicité aiguë, de tolérance locale, de toxicité subaiguë, de mutagénicité et de potentiel thrombogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude de reprotoxicité ou de cancérogenèse n'a été mise en œuvre.

Remarques particulières

Incompatibilités

Clottafact^® ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments et doit être administré avec une voie d'injection/perfusion séparée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Le produit après reconstitution, doit être utilisé immédiatement et ne doit pas être conservé.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C et tenir hors de portée des enfants. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Reconstitution:

Respecter les règles d'asepsie habituelles.

Le produit reconstitué doit être examiné à l'œil avant administration afin de s'assurer qu'il ne contient pas de particules. La solution reconstituée présente une opalescence plus ou moins prononcée.

Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.

Administration

Clottafact^® doit être exclusivement administré par voie intraveineuse, en une seule fois et immédiatement après reconstitution sans dépasser 4 ml/min. En situation d'hémorragies sévères, le débit d'administration peut atteindre 20 ml/min.

La solution reconstituée doit être administrée immédiatement après reconstitution.

Il est recommandé d'utiliser une ligne de perfusion muni d'un filtre de 15 µm.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66184 (Swissmedic)

Présentation

Clottafact^® poudre 1,5 g/100 ml Fl c solv (Fl 100 ml) 1 [B]

Titulaire de l’autorisation

Opopharma Vertriebs AG

8153 Rümlang

Mise à jour de l’information

Février 2023