Comtan^®

Orion Pharma AG

Composition

Principes actifs

Entacapone.

Excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique (contient 7.28 mg de sodium par comprimé pelliculé), huile végétale hydrogénée, stearate de magnesium, hypromellose, saccharose 1.82 mg, dioxide de titane, oxide de fer jaune, oxide de fer rouge, polysorbate 80, glycerine 85%.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 200 mg d'Entacapone.

Indications/Possibilités d’emploi

Comtan est indiqué comme adjuvant en association avec un traitement de lévodopa/bensérazide ou de lévodopa/carbidopa chez les patients atteints de la maladie de Parkinson n'ayant pas été stabilisés avec ces médicaments administrés seuls ou en combinaison avec d'autres antiparkinsoniens, et présentant des fluctuations motrices (symptômes de fin de dose, resp. «On-Off»).

Posologie/Mode d’emploi

Comtan est administré en association avec des préparations de lévodopa/bensérazide ou de lévodopa/carbidopa. Les indications concernant l'utilisation de ces préparations restent valables pour leur emploi concomitant avec Comtan.

L'efficacité de l'entacapone en association avec la lévodopa/les inhibiteurs de la dopa décarboxylase à libération prolongée de substance active, n'a pas été étudiée.

Comtan peut être pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique»).

Comtan et les préparations à base de fer doivent être pris à un intervalle de 2-3 h.

Posologie usuelle

1 comprimé pelliculé de Comtan à 200 mg est administré simultanément avec chaque dose de lévodopa/carbidopa ou de lévodopa/bensérazide.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 comprimés pelliculés, c'est-à-dire 2000 mg d'entacapone.

L'entacapone augmente les effets de la lévodopa dès la première prise. Afin de réduire les effets indésirables dopaminergiques de la lévodopa, comme p.ex. les dyskinésies, les nausées, les vomissements et les hallucinations, il est souvent nécessaire d'ajuster la posologie de la lévodopa au cours des premiers jours ou des premières semaines suivant l'instauration du traitement par entacapone.

La dose journalière de lévodopa peut être réduite d'environ 10-30% en augmentant l'intervalle entre les prises et/ou en réduisant la dose individuelle, selon l'état clinique du patient. Si les intervalles entre les prises de lévodopa sont prolongés, les intervalles entre les prises d'un comprimé pelliculé de Comtan 200 mg seront prolongés de manière identique afin que l'administration d'une dose de lévodopa corresponde toujours à une prise de 200 mg de Comtan.

Lorsque le traitement par l'entacapone est arrêté, il est nécessaire d'ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, particulièrement la lévodopa, afin d'obtenir un contrôle suffisant des symptômes parkinsoniens.

L'entacapone augmente légèrement plus (5-10%) la biodisponibilité de la lévodopa contenue dans les associations fixes standard de lévodopa et de bensérazide, que celle contenue dans des associations fixes standard de lévodopa et de carbidopa. C'est pourquoi les patients traités avec des associations fixes standard de lévodopa et de bensérazide nécessitent éventuellement une réduction plus importante de la dose de lévodopa suite à l'instauration du traitement avec l'entacapone.

Si aucune amélioration des symptômes cliniques n'intervient après 3 mois de traitement avec Comtan, le traitement doit être interrompu tout en respectant les recommandations et les précautions y afférentes (cf. «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Comtan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf. «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une insuffisance rénale n'influence pas la pharmacocinétique de l'entacapone et il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie.

Chez les patients dialysés, une surveillance stricte est indiquée; selon les circonstances, un prolongement de l'intervalle posologique doit être envisagé (cf. «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie d'entacapone n'est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Le médicament n'ayant pas été étudié chez les patients âgés de moins de 18 ans, son utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.

Contre-indications

Comtan est contre-indiqué en cas de:

·Hypersensibilité à l'entacapone (substance active) ou à l'un des composants de la formulation

·Insuffisance hépatique

·Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ou de rhabdomyolyse non traumatique

·Phéochromocytome, en raison de l'augmentation du risque de survenue de crises hypertensives

·Comtan ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs non sélectifs des monoamines oxydases (IMAO-A et IMAO-B) comme p.ex. la phénelzine et la tranylcypromine.

De même, l'utilisation concomitante d'entacapone et d'un inhibiteur MAO-A sélectif et d'un inhibiteur MAO-B sélectif est contre-indiquée (cf. «Interactions»). Comtan peut être utilisé avec la sélégiline (un inhibiteur MAO-B sélectif), mais la dose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.

Mises en garde et précautions

Sous traitement par l'entacapone associé à d'autres médicaments dopaminergiques, de rares cas de rhabdomyolyse ont été décrits.

Le syndrome malin des neuroleptiques, incluant rhabdomyolyse et hyperthermie, se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonies, tremblements), des troubles psychiques (p.ex.: agitation, confusion, coma), une hyperthermie, des troubles du système nerveux autonome (tachycardie, pression artérielle labile) et par des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK). Dans des cas isolés, seuls quelques-uns de ces symptômes et/ou observations peuvent apparaître.

Ni le syndrome malin des neuroleptiques, ni la rhabdomyolyse n'ont été rapportés en association avec un traitement par l'entacapone dans les études contrôlées suite à l'interruption abrupte du traitement.

Depuis sa mise sur le marché, des cas isolés de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés, spécialement lors d'une réduction abrupte de la dose ou après interruption brusque du traitement par l'entacapone et d'autres médicaments dopaminergiques. Au besoin, il convient de réduire progressivement l'entacapone ou d'autres médicaments dopaminergiques; malgré cette précaution, il se peut que des signes et/ou des symptômes reviennent et rendent une augmentation de la dose de lévodopa nécessaire.

L'entacapone doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique.

En raison de son mécanisme d'action, Comtan peut interférer avec le métabolisme de médicaments contenant un groupement catéchol et potentialiser leur action. Comtan sera donc administré avec prudence chez les patients traités par des médicaments métabolisés par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), comme p.ex. le rimitérole, l'isoprénaline, l'adrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, l'alpha-méthyldopa et l'apomorphine (cf. «Interactions»).

Comtan est toujours administré comme adjuvant à la lévodopa. En conséquence, les précautions d'emploi de la lévodopa doivent également être prises en considération lors du traitement par Comtan.

L'entacapone élève la biodisponibilité de la lévodopa de 5-10% supplémentaires s'il est utilisé avec des associations standard de lévodopa et de bensérazide en comparaison avec les associations standard de lévodopa et de carbidopa. C'est pourquoi des effets indésirables dopaminergiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'entacapone est administré en même temps qu'un traitement par lévodopa/bensérazide (cf. «Effets indésirables»).

Afin de limiter les effets indésirables dopaminergiques liés à la lévodopa, la posologie de la lévodopa nécessite fréquemment un ajustement en fonction de l'état clinique du patient durant les premiers jours ou les premières semaines suivant l'instauration du traitement par Comtan (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Lors des études cliniques, des effets indésirables dopaminergiques, p.ex. les dyskinésies, ont été plus fréquemment observés chez les patients qui recevaient l'entacapone en association avec des agonistes dopaminergiques (p.ex. la bromocriptine), de la sélégiline ou de l'amantadine, que chez ceux qui recevaient un placebo avec cette combinaison. La posologie des autres médicaments antiparkinsoniens pourra donc nécessiter un ajustement lors de l'instauration du traitement par entacapone.

L'entacapone peut accentuer une hypotension orthostatique induite par la lévodopa. L'entacapone doit être utilisé avec précaution chez les patients qui prennent d'autres médicaments susceptibles d'entraîner une hypotension orthostatique.

L'utilisation en association de l'entacopone et de la lévodopa a été mise en relation, chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, avec l'apparition de fatigue et d'endormissement soudain. Les épisodes d'endormissement brusque peuvent également survenir sans aucun signe annonciateur et sans fatigue préalable et même sans que le patient ne soit conscient de s'être brusquement endormi. Les patients doivent être informés de ce risque. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicule ou d'utiliser des machines s'ils se sentent fatigués ou si des endormissements soudains se sont déjà produits (cf. «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Pour les patients chez qui une diarrhée survient, il est recommandé de surveiller le poids, l'équilibre hydrique et au besoin l'équilibre électrolytique. Une diarrhée prolongée ou persistante, suspectée d'être en rapport avec la prise d'entacapone, peut être un signe de colite. Si une diarrhée prolongée ou persistante se produit, l'entacapone doit être arrêté et un traitement médical approprié ainsi que des investigations doivent être envisagés.

Chez les patients présentant un manque d'appétit, une sensation de faiblesse et une perte de poids augmentant rapidement, un examen médical général incluant les tests de la fonction hépatique doit être envisagé.

Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de déceler le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et le personnel soignant doivent être informés du fait que des patients traités par des agonistes de la dopamine et/ou d'autres médicaments dopaminergiques, comme l'entacapone associé à la lévodopa, peuvent développer des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions tels que jeu pathologique/addiction au jeu, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs ainsi qu'attaques de fringale et alimentation compulsive (cf. «Effets indésirables»). En cas d'apparition de tels symptômes, une réévaluation du traitement est recommandée.

Les comprimés pelliculés contiennent du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Comtan contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

De fortes doses uniques (>400 mg) de Comtan peuvent diminuer la biodisponibilité de la carbidopa.

Cependant, aucune interaction entre l'entacapone et la carbidopa n'a été observée aux doses usuelles recommandées.

L'interaction pharmacocinétique avec le bensérazide n'a pas été étudiée.

La réponse à la lévodopa sur les symptômes moteurs n'a pas été significativement différente avec ou sans sélégiline. La sélégiline n'a pas influencé l'augmentation de la biodisponibilité de la lévodopa due à l'entacapone. Par contre, les résultats d'une étude laissent supposer que les dyskinésies sous traitement concomitant de sélégiline, entacapone et lévodopa pourraient s'aggraver.

Des études d'interactions pharmacocinétiques formelles n'ont pas été effectuées avec d'autres médicaments anti-Parkinson (à l'exception de la sélégiline et de la bromocriptine). Des effets indésirables dopaminergiques ont fréquemment été rapportés chez les patients qui avaient reçu des agonistes dopaminergiques avec l'entacapone. En raison de l'absence d'une étude adéquate, le bénéfice thérapeutique de l'adjonction d'agonistes dopaminergiques à un traitement par l'entacapone reste à éclaircir.

L'administration d'une dose unique de 5 mg de bromocriptine n'a pas eu d'effet notable sur la cinétique de l'entacapone 200 mg.

L'administration concomitante de l'entacapone 200 mg et de bromocriptine 5 mg a donné lieu, en comparaison à l'administration seule de bromocriptine, à un accroissement de la C_max et de l'AUC_0-t (38%; 19%). Il faut, par conséquent, surveiller l'apparition de possibles effets indésirables.

Au cours d'études avec des doses uniques réalisées chez des volontaires sains, aucune interaction n'a été observée entre l'entacapone et l'imipramine ou entre l'entacapone et le moclobémide.

L'interaction de l'entacapone et de sélégiline a été étudiée à plusieurs reprises dans des études visant à déterminer les doses efficaces chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et traités par lévodopa/inhibiteurs de la dopa décarboxylase. Aucune interaction n'a été révélée dans ces études. L'administration concomitante de sélégiline et de carbidopa-lévodopa a cependant été corrélée à une hypotension orthostatique grave, qui ne peut toutefois pas être mise sur le compte de la carbidopa-lévodopa uniquement.

Cependant, l'expérience clinique est limitée pour l'utilisation de l'entacapone en association avec certains médicaments, comme les inhibiteurs de la MAO-A, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la recapture de le noradrénaline comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine ainsi que les substances qui sont métabolisées par la COMT (p.ex. celles qui contiennent un groupement catéchol: rimitérole, isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa, apomorphine et paroxétine). Lors de l'administration concomitante d'entacapone et de l'un de ces médicaments, la prudence est recommandée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

L'entacapone peut être utilisé avec la sélégiline (un inhibiteur sélectif de la MAO-B), mais la dose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.

L'entacapone peut former, à l'instar de la lévodopa, des chélates avec le fer au niveau du tractus gastro-intestinal. Comtan et les préparations à base de fer devront donc être administrés à 2-3 h d'intervalle.

L'entacapone se lie au site de liaison II de l'albumine humaine, sur lequel se lient également un certain nombre d'autres médicaments, comme p.ex. le diazépam et l'ibuprofène. Aucune étude clinique d'interaction avec le diazépam et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n'a été effectuée. Selon les études in vitro, aucun déplacement significatif n'est attendu aux concentrations thérapeutiques de ces médicaments.

En raison de son affinité in vitro pour le cytochrome P 450 2C9 (cf. «Pharmacocinétique») des interactions avec des substances dont le métabolisme dépend de ces isoenzymes sont possibles, comme p.ex. la S-warfarine. Dans une étude d'interaction avec des volontaires sains, l'entacapone n'a cependant pas modifié les concentrations plasmatiques de la S-warfarine, alors que l'AUC de la R-warfarine augmentait en moyenne de 18% (entre 11% et 26% pour un intervalle de confiance de 90%). Les valeurs INR ont augmenté en moyenne de 13% (entre 6% et 19% pour un intervalle de confiance de 90%). C'est pourquoi l'INR devrait être contrôlé chez les patients traités par la warfarine avant l'instauration d'un traitement par l'entacapone.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Aucun effet tératogène évident ou d'effets fœtotoxiques primaires n'ont été observés lors des études chez l'animal, au cours desquelles les doses d'entacapone étaient nettement supérieures aux doses thérapeutiques. Cependant, en raison de l'absence de données concernant l'utilisation de l'entacapone chez la femme enceinte, Comtan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Chez l'animal, l'entacapone est excrété dans le lait. La sécurité de Comtan chez les nourrissons étant inconnue, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Comtan.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comtan peut en combinaison avec Levodopa avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Sous traitement d'entacapone en association avec la lévodopa, des symptômes hypostatiques, de la somnolence et des endormissements soudains peuvent survenir. Les patients doivent être mis en garde qu'ils ne doivent pas conduire de véhicule ou exécuter d'autres tâches (comme manier des machines p.ex.) par lesquelles ils risquent de se mettre en danger ou mettre en danger autrui à cause d'une capacité d'attention réduite. Ils ne pourront reprendre la conduite de véhicule et les autres tâches que lorsque de tels épisodes auront cessé.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents de Comtan sont liés à l'augmentation de l'activité dopaminergique et se produisent le plus souvent en début de traitement (dyskinésies). La réduction de la posologie de la lévodopa permet de diminuer la sévérité et la fréquence de ces effets indésirables.

Le deuxième groupe important d'effets indésirables sont les symptômes gastro-intestinaux, y compris nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation et diarrhée. Les urines peuvent prendre une coloration brun-rouge inoffensive sous l'effet de Comtan.

Une analyse globale d'études cliniques, regroupant 406 patients ayant reçu le médicament et 296 patients ayant reçu un placebo, a montré que sous entacapone la fréquence était significativement plus élevée que sous placebo pour les dyskinésie (27%), les nausées (11%), la diarrhée (8%), les douleurs abdominales (7%) et la sécheresse buccale (4,2%).

Habituellement, les effets indésirables liés à Comtan sont d'intensité légère à modérée et ne nécessitent que rarement l'interruption du traitement. Les effets indésirables ayant imposé l'arrêt du traitement par Comtan ont été des symptômes gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée: 2,5%) ainsi qu'une augmentation des effets indésirables liés à une élévation de l'activité dopaminergique de la lévodopa (p.ex. dyskinésies: 1,7%).

Certains effets indésirables tels que les dyskinésies, les nausées et les douleurs abdominales peuvent être plus fréquents lors de l'administration de doses élevées d'entacapone (1400 à 2000 mg/j) que lors d'administration de doses plus faibles.

Les évènements indésirables décrits ci-dessous ont été observés au cours des études cliniques avec entacapone ainsi que depuis l'introduction de l'entacapone sur le marché.

Les effets indésirables sont énumérés selon leur fréquence, la fréquence la plus élevée étant mentionnée en premier.

Fréquences

Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100<1/10), occasionnels (>1/1'000<1/100), rares (>1/10'000<1/1'000), très rares (<1/10'000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: Anorexie, perte de poids.

Une augmentation de la glycémie a été observée. L'augmentation des valeurs moyennes n'était pas cliniquement significative et une autre analyse a indiqué que l'entacapone n'influençait pas négativement la tolérance au glucose.

Affections psychiatriques

Fréquents: Insomnies, hallucinations, confusion, cauchemars.

Très rares: Agitation (impatience).

Affections du système nerveux

Très fréquents: Dyskinésie (27%).

Fréquents: Aggravation des symptômes parkinsoniens, vertiges, dystonie, hyperkinésie.

Dans des cas isolés, l'association d'entacapone et de lévodopa a été corrélée à une fatigue diurne excessive et à la survenue d'épisodes d'endormissement soudain.

Dans des cas isolés, un syndrome malin des neuroleptiques a été rapporté lors de réduction abrupte de la dose ou de cessation brusque du traitement par l'entacapone ou d'autres médicaments dopaminergiques.

Affections cardiaques

Fréquents: Événements en rapport avec une cardiopathie ischémique autres qu'un infarctus du myocarde* (p.ex. angor).

Occasionnels: Infarctus du myocarde*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausée (11%).

Fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales, sécheresse buccale, constipation, vomissements.

Très rares: colite.

Affections hépatobiliaires

Rares: Valeurs de la fonction hépatique en dehors de la norme.

Cas isolés: Hépatite avec manifestations cholestatiques.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Rares: Éruption érythémateuse ou maculopapuleuse.

Très rares: Urticaire.

Cas isolés: Coloration de la peau, des cheveux, de la barbe, des ongles, de la conjonctive et des dents.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Cas isolés: Rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: Coloration de l'urine (13,1%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Fatigue, sudation augmentée, chutes.

* Les taux d'incidence des infarctus du myocarde et des autres événements en rapport avec une cardiopathie ischémique (respectivement 0,43% et 1,54%) ont été déduits d'une analyse de 13 études en double aveugle menées chez 2'082 patients sous entacapone présentant des fluctuations motrices de fin de dose.

Troubles du contrôle des impulsions: jeu pathologique/addiction au jeu, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs ainsi qu'attaques de fringale et alimentation compulsive peuvent apparaître chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres médicaments dopaminergiques comme l'entacapone en association à la lévodopa (cf. «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données de post-marketing révèlent quelques cas de surdosage avec une dose maximale d'entacapone de 16'000 mg/j.

Signes et symptômes

Les symptômes aigus dans ces cas ont été une confusion, une diminution de l'activité, une somnolence, une hypotension, des colorations de la peau et une urticaire.

Traitement

Le traitement d'un surdosage aigu est symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

N04BX02

Mécanisme d'action

Comtan est un inhibiteur spécifique et réversible de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) par voie orale qui agit principalement au niveau périphérique. Il est destiné à être administré en association avec une préparation contenant de la lévodopa et un inhibiteur de la dopa-décarboxylase comme la carbidopa ou le bensérazide.

L'entacapone inhibe la catéchol-O-méthyltransférase et empêche, avec un inhibiteur de la L-dopa-décarboxylase, la biotransformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD) et en dopamine. Ainsi, les taux plasmatiques de lévodopa sont maintenus plus longtemps sans que le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique (= t max) ne soit toutefois prolongé. La quantité de lévodopa disponible au niveau du striatum est augmentée et davantage de dopamine est produite au niveau du SNC. De cette façon, Comtan prolonge la réponse clinique à la lévodopa.

L'entacapone inhibe l'enzyme COMT principalement dans les tissus périphériques. L'inhibition de la COMT dans les érythrocytes est étroitement corrélée avec la concentration plasmatique de l'entacapone, démontrant ainsi la réversibilité de l'inhibition de la COMT.

Les effets antiparkinsoniens de Comtan, c'est-à-dire l'effet de Comtan sur la pharmacocinétique de la lévodopa, disparaissent presque totalement après 24 h.

Deux isomères de l'entacapone existent: l'isomère (E) représente 95% de l'AUC de l'entacapone. L'isomère (Z) et les autres métabolites retrouvés à l'état de trace constituent les 5% restants. Les deux stéréo-isomères sont pharmacologiquement actifs et inhibent l'enzyme COMT avec la même puissance.

Pharmacodynamique

Voir «Méchanisme d'action»

Efficacité clinique

La preuve des effets thérapeutiques repose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au cours desquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des fluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placebo avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant. Dans la première étude, la durée quotidienne des périodes ON (en heures) a été enregistrée dans un carnet journalier. Dans la deuxième étude, le pourcentage des périodes ON quotidiennes a été déterminé.

Tableau: Période ON par jour (Moyenne ± SD)

* durée quotidienne des périodes ON en heures

** pourcentage de périodes ON quotidiennes IC = intervalle de confiance

En conséquence, les périodes Off quotidiennes ont diminué.

Dans la première étude, la variation en % des périodes OFF par rapport à la valeur initiale a été de –24% dans le groupe entacapone et de 0% dans le groupe placebo. Dans la 2^e étude, les valeurs correspondantes ont été –18% et –5%.

Pharmacocinétique

Les variations intra- et interindividuelles de la pharmacocinétique de l'entacapone sont importantes.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont généralement atteintes env. 30-60 min après l'administration d'un comprimé pelliculé de 200 mg d'entacapone.

Le produit est sujet à un effet de premier passage hépatique très important. Après administration orale, la biodisponibilité de l'entacapone est 35%. La nourriture n'a pas d'influence significative sur l'absorption de l'entacapone.

L'entacapone, à l'instar de la lévodopa, peut former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal (cf. «Interactions»).

Distribution

Après absorption par le tractus gastro-intestinal, l'entacapone est rapidement distribué dans les tissus périphériques avec un volume de distribution à l'état d'équilibre de 20 l (Vd_ss).

L'entacapone est fortement lié aux protéines plasmatiques (98%), principalement à l'albumine. Dans le plasma humain, aux concentrations thérapeutiques, la fraction non liée est d'env. 2%. Bien que l'entacapone soit fortement lié aux protéines plasmatiques, des études in vitro n'ont pas mis en évidence de déplacement significatif d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (p.ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone).

L'entacapone à des concentrations thérapeutiques ou plus élevées n'est pas non plus déplacé de manière significative par ces médicaments. Comme l'entacapone se lie à l'albumine sur le même site que l'ibuprofène, le naproxène ou le diazépam, il pourrait être déplacé de sa liaison par de hautes concentrations de ces substances (cf. «Interactions»).

Métabolisme

Une faible quantité de l'isomère (E) de l'entacapone est convertie en isomère (Z). L'isomère (E) représente 95% de l'AUC de l'entacapone. L'isomère (Z) et les autres métabolites retrouvés à l'état de trace constituent les 5% restants.

Des données basées sur des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que l'entacapone inhibait le cytochrome P450 2C9 (IC₅₀ ~ 4 µM). L'entacapone n'inhibait pas ou seulement peu les autres isoenzymes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) (cf. «Interactions»).

Élimination

Env. 92% de la dose d'entacapone est éliminée lors de la phase bêta avec une demi-vie d'élimination courte de 30 min. La clairance totale de l'entacapone est d'env. 800 ml/min.

L'élimination de l'entacapone s'effectue principalement par voie métabolique non rénale. Il est estimé qu'env. 80 à 90% de la dose est excrétée dans les fèces, bien que ceci n'ait pas été démontré chez l'homme. Env. 10 à 20% sont excrétés dans les urines. L'entacapone sous forme inchangée n'est détecté qu'à l'état de traces dans les urines. La majeure partie (95%) de la substance excrétée dans les urines est retrouvée sous forme glucuroconjuguée. Seulement 1% des métabolites retrouvés dans les urines résultent d'un métabolisme oxydatif.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La biotransformation du médicament est ralentie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classes A et B); il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques de l'entacapone dans les phases d'absorption et d'élimination. Comtan est contre-indiqué dans tous les cas d'insuffisance hépatique (cf. «Contre-indications»).

Troubles de la fonction rénale

Une insuffisance rénale n'influence pas la pharmacocinétique de l'entacapone et ne requiert par conséquent aucune adaptation posologique.

Patients dialysés: un espacement des prises doit cependant être pris en considération chez les patients dialysés.

Patients âgés

Les propriétés pharmacocinétiques de l'entacapone sont similaires chez les adultes jeunes et âgés.

Enfants et adolescents

L'entacapone n'a pas encore été étudié chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la sécurité, la toxicité chronique, la génotoxicité et la cancérogénicité de l'entacapone, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études sur la toxicité chronique, une anémie a pu être mise en évidence, celle-ci étant probablement liée à la propriété chélatrice que l'entacapone a sur le fer.

L'étude de l'effet toxique de l'entacapone sur les capacités reproductrices a révélé un poids fœtal diminué et un léger ralentissement dans le développement osseux chez les lapins recevant des doses thérapeutiques par voie systémique.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

54522 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés à 200 mg: 30 et 100. [B]

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug

Mise à jour de l’information

Novembre 2019