Corotrop^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Milrinonum.

Excipients

Acidum lacticum, Glucosum, Natrii hydroxidum aut acidum lacticum, Aqua ad iniectabile.

10 ml de solution injectable/pour perfusion contiennent 13.2 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable/pour perfusion (i.v.):

Une ampoule de 10 ml contient 10 mg de milrinone (1mg/1ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Corotrop est indiqué pour le traitement i.v. à court terme de l'insuffisance cardiaque. Chez les patients présentant des flutters ou des fibrillations auriculaires, une digitalisation, avant le traitement au Corotrop, devrait avoir lieu (voir «Mises en garde et Précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale est administrée en injection bolus i.v. lente. Elle est suivie d'une dose d'entretien administrée en perfusion continue.

Dose initiale:

50 µg/kg à injecter par voie i.v. lentement en 10 minutes environ.

Dose d'entretien:

La dose d'entretien peut être ajustée en fonction de la réponse hémodynamique. Elle ne devrait toutefois pas être supérieure à 1,13 mg/kg/jour. La durée du traitement dépend de la réponse thérapeutique du patient. Le tableau suivant facilitera le calcul de la posologie pour la perfusion i.v. du Corotrop dans le traitement d'entretien:

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Il n'y a pas de posologie particulière pour les patients âgés, pour autant qu'une insuffisance rénale n'ait pas été décelée (voir ci-après).

Dans ce contexte, il faut prendre en considération la diminution de la clairance de la créatinine intervenant chez les sujets âgés dont la fonction rénale est intacte.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients avec une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), on a constaté une prolongation significative de la demi-vie d'élimination de Corotrop. Chez ces derniers, une réduction du taux de perfusion peut, par conséquent, être nécessaire. Le tableau ci-après indique les taux de perfusion recommandés en cas d'insuffisance rénale:

On ne dispose pas, à ce jour, d'expériences cliniques chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 20 ml/min).

Enfants et adolescents

L'efficacité et la tolérance de Corotrop n'ont été étudiées que de manière restreinte chez les enfants et les adolescents. En raison des données limitées, aucune recommandation de dosage ne peut être formulée.

La littérature souligne que les patients en pédiatrie atteints d'une insuffisance rénale présentent une limitation considérable de la clairance de la milrinone et des effets indésirables significatifs sur le plan clinique. Par conséquent, l'administration de milrinone n'est pas recommandée pour ce groupe de patients.

Des études cliniques suggèrent que la milrinone ralentit la fermeture du canal artériel chez les patients en pédiatrie. Par conséquent, il convient de pondérer minutieusement la nécessité thérapeutique par rapport aux risques potentiels.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Chez les patients présentant une sténose sévère de l'aorte ou pulmonaire ou une sténose sous-aortique hypertrophique, Corotrop ne devrait pas être utilisé à la place d'une intervention chirurgicale pour supprimer l'obstruction. Comme d'autres médicaments inotropes, Corotrop peut aggraver l'entravement de l'éjection dû à une sténose sous-aortique hypertrophique.

Corotrop est contre-indiqué chez les patients qui ont eu une réaction allergique à la milrinone.

Mises en garde et précautions

Durant le traitement par Corotrop des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez une population à haut risque. Chez quelques patients, Corotrop a entraîné une augmentation des excitations ventriculaires ectopiques, y compris des tachycardies ventriculaires non persistantes. Le risque d'arythmies, lors d'insuffisance cardiaque congestive, peut être aggravé par un grand nombre de médicaments, seuls ou combinés. Par conséquent, les patients traités par Corotrop i.v. doivent être surveillés étroitement durant la perfusion.

Corotrop diminue légèrement le temps de conduction du nœud AV, ce qui peut conduire à une réponse ventriculaire augmentée chez les patients avec flutters ou fibrillations auriculaires. Dans ce cas, l'administration préalable d'un traitement par les glucosides cardiotoniques ou d'autres médicaments prolongeant le temps de conduction du nœud AV doit être prise en considération.

Lorsqu'un traitement intensif antérieur par des diurétiques est soupçonné d'avoir entraîné une baisse significative de la pression de remplissage cardiaque, Corotrop doit être administré avec précaution et un contrôle de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque ainsi que de la symptomatologie clinique s'impose.

Chez les patients présentant une diminution excessive de la tension artérielle lors d'un traitement par Corotrop, il convient de stopper la perfusion jusqu'au retour à la normale et de poursuivre ensuite le traitement à une vitesse de perfusion abaissée.

Des altérations de l'équilibre hydro-électrolytique ainsi que de la fonction rénale doivent être étroitement surveillées au cours d'un traitement par Corotrop. Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose du diurétique. La perte de potassium consécutive à une diurèse excessive est susceptible de prédisposer les patients digitalisés à des arythmies. Par conséquent, l'hypokaliémie devra être corrigée, avant ou pendant le traitement par Corotrop, par une supplémentation en potassium.

L'utilisation d'agents inotropes tels que la milrinone durant la phase aiguë de l'infarctus du myocarde peut conduire à une augmentation indésirable de la consommation d'oxygène myocardique (MVO₂).

Bien que la milrinone n'ait pas augmenté la MVO₂ chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique, l'utilisation de Corotrop durant la phase aiguë de l'infarctus du myocarde doit être entreprise avec prudence.

Des contrôles de la formule sanguine sont nécessaires lors de thrombocytopénie (< 100 000/ml).

Une adaptation posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il n'existe pas d'essais contrôlés avec perfusions de milrinone durant plus de 48 heures. Des cas de réactions au site de perfusion lors d'un traitement i.v. par milrinone ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi la perfusion doit être surveillée avec soin.

Des études cliniques suggèrent que la milrinone ralentit la fermeture du canal artériel chez les patients en pédiatrie. Par conséquent, il convient de pondérer minutieusement la nécessité thérapeutique par rapport aux risques potentiels.

Insuffisance rénale

Il convient d'adapter le dosage chez les patients adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La littérature souligne que les patients en pédiatrie atteints d'une insuffisance rénale présentent une limitation considérable de la clairance de la milrinone et des effets indésirables significatifs sur le plan clinique. Par conséquent, l'administration de milrinone n'est pas recommandée pour ce groupe de patients.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule (de 10 ml), c.à.d. qu'il est essentiellement sans sodium.

Interactions

Voir «Remarques particulières», Incompatibilités.

On n'a constaté, à ce jour, aucune interaction chez des patients recevant simultanément du Corotrop et d'autres médicaments, tels que digitaliques, lidocaïne, quinidine, hydralazine, prazosine, dinitrate d'isosorbide, nitroglycérine, chlortalidone, furosémide, hydrochlorothiazide, spironolactone, captopril, héparine, warfarine, diazépam, insuline et potassium.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Des études chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Etant donné que l'on ne dispose pas d'une expérience suffisante effectuée durant la grossesse, l'administration du Corotrop à une patiente enceinte demande une indication impérative. Des essais appropriés sur deux espèces d'animaux et trois générations n'ont, toutefois, décelé aucun effet tératogène du médicament.

Allaitement

On ignore encore si le médicament passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: thrombocytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hypokaliémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: maux de tête, généralement faibles ou modérés.

Occasionnels: tremblements.

Affections cardiaques

Fréquents: activité ectopique ventriculaire, tachycardie ventriculaire soutenue ou non-soutenue, arythmies supraventriculaires, hypotension, douleurs angineuses/thoraciques.

Occasionnels: fibrillation ventriculaire.

Très rares: «torsades de pointes».

L'incidence des troubles du rythmes supraventriculaires ou ventriculaires n'était ni fonction de la dose, ni du taux plasmatique de la milrinone.

Les arythmies constituant un risque vital sont rares et, si elles surviennent, elles sont souvent associées à certains facteurs sous-jacents, tels qu'arythmies préexistantes, anomalies métaboliques (par ex. hypokaliémie), digoxinémie anormale et introduction de cathéter.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: bronchospasmes.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: tests de la fonction hépatique anormaux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: réactions cutanées, tels que rashs.

Affections du rein et des voies urinaires

Cas isolés: insuffisance rénale probablement due à une hypotension concomitante.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Inconnu: persistance du canal artériel.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Des réactions au site d'infusion ont été rarement rapportées.

Très rares: choc anaphylactique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Des doses excessives de Corotrop peuvent susciter une chute de pression artérielle, secondaire à l'effet vasodilatateur produit et une arythmie cardiaque.

Traitement

Dans ce cas, il est nécessaire d'interrompre le traitement jusqu'à stabilisation de la pression artérielle. En l'absence d'un antidote spécifique au Corotrop, on prendra des mesures générales pour assister la circulation.

Propriétés/Effets

Code ATC

C01CE02

Mécanisme d'action / Pharmacodynamique

La milrinone exerce, par inhibition de la phosphodiestérase III, une action inotrope positive et un effet vasodilatateur. Des résultats expérimentaux tendent à démontrer que la milrinone augmente le flux intracellulaire du calcium. La structure chimique et le mode d'action de la milrinone diffèrent de ceux des catécholamines et des glucosides digitaliques. Il n'est ni un agoniste bêta-adrénergique ni un inhibiteur de la Na + -K + -ATPase comme les digitaliques.

Efficacité clinique

Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

Après injection i.v. de 12,5 à 125 µg/kg chez des insuffisants cardiaques, le volume de distribution était de 0,38 l/kg, la demi-vie d'élimination moyenne de 2,3 h et la clairance de 0,13 l/kg/h.

Distribution

Après perfusion i.v. continue de 0,2-0,7 µg/kg/min, on a observé un volume de distribution d'environ 0,45 l/kg, une demi-vie d'élimination de 2,4 h et une clairance de 0,14 l/kg/h. Ces paramètres pharmacocinétiques ne varièrent pas en fonction de la dose, alors que la surface sous la courbe de concentration plasmatique/temps était proportionnelle, après les injections, à la dose appliquée. La fixation aux protéines plasmatiques était de l'ordre de 90%.

Après une perfusion d'entretien constante de 0,5 µg/kg/min, durant 6-12 heures, la concentration plasmatique au steady-state était de 200 ng/ml. Les meilleurs effets sur le débit cardiaque et la pression capillaire pulmonaire ont été obtenus avec des concentrations de milrinone allant de 150-250 ng/ml.

Métabolisme

Aucune donnée disponible.

Élimination

La milrinone marquée radioactivement est, chez l'homme, principalement éliminée par voie urinaire. On n'en a observé qu'une quantité infime dans les selles. La milrinone se retrouve sous forme inchangée (83%) ou sous forme d'O-glucuronide (12%), un métabolite inactif. L'élimination est rapide: après 2 heures 60%, après 8 heures 90% environ de la dose se retrouvent dans les urines. La clearance rénale de la milrinone chez l'homme est approximativement de 0,3 l/min et celle de ses métabolites est légèrement supérieure, ce qui suggère une sécrétion active.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez des patients avec insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) la demi-vie d'élimination de la milrinone est prolongée de manière significative. Corotrop doit donc être administré à dose réduite chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Toxicité subchronique et chronique

L'administration orale et intraveineuse de milrinone à des rats, chiens et singes à doses thérapeutiques ou juste au-dessus de celles-ci a entraîné des dégénérescences myocardiques, des fibroses et des saignements subendocardiques, notamment dans la région des muscles papillaires du ventricule gauche. Des lésions coronaires caractérisées par un œdème périartériel et de l'inflammation n'ont été observées que chez les chiens.

Carcinogénicité

Des essais à long terme sur rats et souris n'ont décelé aucun potentiel tumorigène. Des hémorragies endocardiques, ainsi que des nécroses et fibroses myocardiques se sont produites chez les rats. Chez les souris, des dégénérescences et fibroses myocardiques ont été observées aux doses les plus élevées.

Des nécroses et ulcères ont été constatés dans l'estomac des souris.

Mutagénicité

Un examen exhaustif de la mutagénicité, in vitro et in vivo, s'est révélé négatif.

Toxicologie de la fertilité/reproduction

A des doses orales allant jusqu'à 40 fois les doses usuelles utilisées en thérapeutique humaine, la milrinone n'a exercé aucune influence sur la fertilité de rats mâles et femelles. Les études de toxicologie de la reproduction sur les rats et les lapins n'ont fourni aucun indice d'effet tératogène à doses atteignant 10 fois (orales) et 2,5 fois (i.v.) les doses usuelles utilisées en thérapeutique humaine. Une étude sur 3 générations (générations P, F1 et F2) de rats recevant de la milrinone orale n'a mis en évidence aucun effet, même aux doses d'un facteur 40 fois supérieur aux doses usuelles utilisées en thérapeutique humaine, sur l'évolution et la faculté de reproduction des mères comme de leur descendance.

Passage placentaire: après administration orale de milrinone radiomarquée, la radioactivité s'est trouvée en plus faible concentration dans les fèces que dans le placenta.

Dose embryonale/fœtale par rapport à la concentration sérique maternelle: aucune étude quantitative n'a été réalisée jusqu'ici pour doser la concentration de milrinone chez le fœtus en relation avec la concentration sérique chez la mère.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le furosémide ou le bumétamide ne doivent pas être administrés simultanément avec la milrinone par un cathéter à une seule voie. Ces substances présentent une incompatibilité chimique et forment un précipité.

Corotrop ne doit pas être dilué dans une perfusion intraveineuse de bicarbonate de sodium.

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage . Pour des raisons microbiologiques, les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement après leur dilution. La durée de conservation ne devrait pas dépasser 24 heures.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Utiliser immédiatement après ouverture.

Les ampoules doivent être jetées en présence d'un précipité ou d'une coloration.

Remarques concernant la manipulation

Pour calculer le volume à perfuser par heure, il faut multiplier le taux de perfusion par le poids du patient.

Soluté dosé à 100 µg/ml:

Pour préparer la solution dosée à 100 µg/ml, ajouter 20 ml de Corotrop à 180 ml de diluant.

Soluté dosé à 150 µg/ml:

Pour préparer la solution dosée à 150 µg/ml, ajouter 20 ml de Corotrop à 113 ml de diluant.

Soluté dosé à 200 µg/ml:

Pour préparer la solution dosée à 200 µg/ml, ajouter 20 ml de Corotrop à 80 ml de diluant.

Les solutions à 0,45% de NaCl, 0,9% de NaCl et 5% de dextrose sont des diluants adéquats.

Numéro d’autorisation

49259 (Swissmedic)

Présentation

Etuis de 10 ampoules de 10 ml (B)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Février 2023