Dacin®
Composition
Principes actifs
Dacarbazinum
Excipients
Acidum citricum monohydricum, Mannitolum
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Poudre pour préparation d’une solution pour injection/perfusion: flacons de 200 mg
Poudre pour préparation d’une solution pour perfusion: flacons de 500 mg et de 1000 mg
Indications/Possibilités d’emploi
Mélanome métastatique malin.
Sarcome des tissus mous et maladie de Hodgkin, en combinaison avec d'autres agents de chimiothérapie.
Posologie/Mode d’emploi
Dacin ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin qualifié ayant de l'expérience en chimiothérapie.
Posologie usuelle
Mélanome malin
La posologie de la dacarbazine est de 200-250 mg/m2 de surface corporelle par jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines. Comme alternative, 2,0-4,5 mg/kg/jour peuvent être administrés pendant 10 jours toutes les 4 semaines, ou 850 mg/m2 de surface corporelle (en perfusion intraveineuse) le jour 1 toutes les 3 semaines.
Maladie de Hodgkin
La posologie de la dacarbazine est de 375 mg/m2 de surface corporelle le jour 1 tous les 15 jours, en association avec la doxorubicine, la bléomycine et la vinblastine (schéma ABVD).
Sarcome des tissus mous
La posologie de la dacarbazine est de 250 mg/m2 de surface corporelle/jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines, en association avec la doxorubicine (schéma ADIC).
Durée du traitement
Le médecin traitant doit décider de la durée individuelle du traitement pour chaque patient en tenant compte du type et de l'état d'avancement de la maladie sous-jacente, du traitement d'association administré, de la réponse et des effets indésirables de la dacarbazine. Dans le traitement de la maladie de Hodgkin à un stade avancé, 6 cycles du schéma ABVD sont habituellement recommandés.
Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
Ajustement de la posologie en cas d'hématotoxicité
L'hématotoxicité peut obliger à suspendre temporairement ou à arrêter le traitement par Dacin (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une diminution de la dose n'est généralement pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients à la fois insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques, la durée d'élimination de la dacarbazine est prolongée. Aucune recommandation validée sur la diminution des doses ne peut toutefois être faite actuellement.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Une diminution de la dose n'est généralement pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients à la fois insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques, la durée d'élimination de la dacarbazine est prolongée. Aucune recommandation validée sur la diminution des doses ne peut toutefois être faite actuellement.
Patients âgés
L'expérience concernant les sujets âgés étant limitée, aucune recommandation spéciale concernant la posologie chez ces patients ne peut être faite.
Enfants et adolescents
La tolérance et l’efficacité de Dacin n’ont pas été testées chez l’enfant et l’adolescent.
Mode d’administration
Dacin 200 mg
En fonction de la dose, Dacin 200 mg est administré par voie intraveineuse pendant une minute après reconstitution ou par perfusion intraveineuse pendant 15 à 30 minutes après dilution supplémentaire.
Des doses allant jusqu'à 200 mg/m2 peuvent être administrées après reconstitution en injection intraveineuse lente pendant environ 1 minute.
Dacin 500 mg et Dacin 1000 mg
Pour toutes les doses, Dacin 500 mg ou Dacin 1000 mg est administré après reconstitution et dilution exclusivement par voie intraveineuse pendant 20 à 30 minutes.
Il est recommandé de tester d'abord la perméabilité de la veine à l’aide de 5 à 10 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose à 5%. Le même type de solution devra être utilisé après la perfusion pour purger les résidus de médicament dans la tubulure de perfusion.
Pour la préparation et l'administration des solutions, voir «Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation».
Contre-indications
• hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition
• insuffisance rénale ou insuffisance hépatique sévère
• leucopénie, thrombopénie
• grossesse, allaitement
Mises en garde et précautions
Dacin est hématotoxique et l'hématotoxicité peut être cumulative dans le cas d'un traitement de longue durée. L'atteinte de la fonction hématopoïétique concerne essentiellement les leucocytes et les plaquettes. Le nadir survient à environ 21-25 jours. Les leucopénies et les thrombopénies peuvent être suffisamment sévères pour entraîner le décès. Le traitement par Dacin impose une surveillance hématologique attentive. Une suspension temporaire ou un arrêt définitif du traitement par Dacin peuvent être nécessaires.
Les enzymes hépatiques, le volume du foie et la créatinine doivent être régulièrement contrôlés pendant le traitement par Dacin. Des complications sévères telles que la nécrose des cellules hépatiques et des maladies veino-occlusives (VOD) ont été observées. L'apparition de symptômes de perturbation de la fonction hépatique ou de la fonction rénale impose l'arrêt immédiat du traitement. En cas de survenue d'une VOD, la poursuite du traitement par Dacin est contre-indiquée.
En raison de l'immunosuppression, les vaccins administrés pendant un traitement avec Dacin peuvent être inopérants. Les vaccins vivants sont déconseillés en raison du risque d'infection.
L'extravasation peut provoquer des lésions des tissus et de fortes douleurs.
Il est recommandé aux hommes de prendre des mesures contraceptives pendant la durée du traitement et au cours des 6 mois suivant la fin du traitement.
Interactions
Il n'y a pas d'études sur les interactions avec d'autres médicaments. La toxicité, en particulier l'hématotoxicité, peut être amplifiée par l'utilisation simultanée de Dacin et d'autres médicaments anticancéreux. L'utilisation de médicaments éventuellement hépatotoxiques et la consommation d'alcool pendant le traitement avec Dacin sont contre-indiquées.
Grossesse, Allaitement
Grossesse
Des études chez l'animal ont mis en évidence une mutagénicité, une tératogénicité et une carcinogénicité de la dacarbazine. On peut donc penser que le risque tératogène est augmenté également chez l'homme. Il n'existe pas d'étude contrôlée chez l'humain. Dacin ne doit pas être administré pendant la grossesse. Il est impératif que les femmes en âge de procréer évitent une grossesse pendant le traitement avec Dacin et utilisent une méthode contraceptive efficace.
Allaitement
On ignore si la dacarbazine passe dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement avec Dacin.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n’a été effectuée sur l’effet de la dacarbazine sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. En raison des effets indésirables de Dacin, tels que nausées et vomissements, la prudence s'impose aux conducteurs de véhicules et aux utilisateurs de machines.
Effets indésirables
L'effet indésirable le plus grave de Dacin est la dépression de la moelle osseuse, accompagnée de leucopénie et de thrombopénie ainsi que d'une anémie légère. Les effets indésirables les plus fréquents sont l'anorexie, les nausées et les vomissements (>90 %) ; ils surviennent surtout au début du traitement. Les vomissements peuvent durer de 1 à 12 heures.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: leucopénie, thrombopénie, anémie
Affections du système immunitaire
Très rare: anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie (>90 %)
Affections du système nerveux
Rares: paresthésies faciales, céphalées, convulsions
Affections oculaires
Peu fréquent: vision trouble
Affections vasculaires
Peu fréquent: rougeurs
Fréquence inconnue: hypotension (doses > 850 mg/m2)
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (>90 %), vomissements (>90 %)
Rares: diarrhée
Affections hépatobiliaires
Rares: troubles de la fonction hépatique
Très rares: nécrose des cellules hépatiques, maladie veino-occlusive hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: alopécie, exanthème maculopapuleux, urticaire, hyperpigmentation
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent: douleurs musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatinine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fièvre (jusqu'à 39°C), sensation de malaise, syndrome pseudo-grippal. Douleurs au point d'injection; lésions des tissus et fortes douleurs en cas d'extravasation.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En cas de surdosage, on doit s'attendre à une dépression sévère de la moelle osseuse. Les leucocytes et les plaquettes peuvent tomber à un minimum au bout de 4 semaines. Des épisodes hypotensifs ont été observés avec des doses importantes de dacarbazine (> 850 mg/m2) (voir « Effets indésirables »). Si de l’hypotension est observée, un traitement de soutien est recommandé, par exemple une hydratation avec 500 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Il n'existe pas d'antidote spécifique à la dacarbazine. La plus grande prudence s'impose donc pour chaque application, afin d'éviter un surdosage.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01AX04
Mécanisme d’action
La dacarbazine est un antinéoplasique dérivé d'imidazole-carboxamide (diméthyltriazène-imidazole-carboxamide, DTIC). C'est un promédicament dont l'effet est induit par le métabolite actif monométhyltriazène-imidazole-carboxamide (MTIC).
Pharmacodynamique
Le MTIC inhibe la synthèse de l'ADN indépendamment du cycle cellulaire. L'alkylation et l'interaction avec les groupes SH contribuent à l'effet cytostatique.
Efficacité clinique
Pas de données particulières.
Pharmacocinétique
Absorption
Pas de données particulières.
Distribution
La dacarbazine ne se fixe que faiblement (5 %) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 1,49 l/kg. La dacarbazine traverse la barrière hémato-encéphalique, la concentration dans le liquide céphalorachidien est de 14 % de la concentration plasmatique. Sa demi-vie de distribution après administration par voie intraveineuse est d'environ 19 à 38 minutes.
Métabolisme
La dacarbazine est métabolisée dans le foie par des isoenzymes CYP en monométhyltriazène-imidazole-carboxamide actif (MTIC). Celui-ci subit une dégradation spontanée donnant naissance au métabolite principal inactif appelé amino-imidazole-carboxamide (AIC) (avec formation d'un cation méthyle), présent également comme produit intermédiaire de la biosynthèse de la purine. Les autres métabolites sont l'adénine, l'hypoxanthine, la xanthine et l'acide urique.
Élimination
18 à 63 % d'une dose sont éliminés par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, dont environ la moitié sous forme de dacarbazine non transformée. La demi-vie d'élimination est de 5 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d'élimination est allongée.
Troubles de la fonction rénale
Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie d'élimination est allongée.
Patients âgés
On dispose de peu de données sur la pharmacocinétique chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
On dispose de peu de données sur la pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents.
Données précliniques
Génotoxicité
Des études effectuées sur l'animal ont démontré un effet mutagène de la dacarbazine.
Carcinogénicité
Des études effectuées sur l'animal ont démontré un effet carcinogène de la dacarbazine.
Toxicité sur la reproduction
Des études effectuées sur l'animal ont démontré un effet tératogène de la dacarbazine.
Remarques particulières
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, exceptés ceux mentionnés au point «Remarques concernant la manipulation»
Stabilité
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La solution reconstituée (voir ci-dessous, «Remarques concernant la manipulation») ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière et pendant 5 jours à 2-8°C et à l’abri de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
La préparation pour perfusion diluée (voir ci-dessous, «Remarques concernant la manipulation») ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière et pendant 5 jours à 2-8°C et à l’abri de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution se déroulent dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation et administration de la solution à injecter/solution pour perfusion
Reconstitution
Dacin 200 mg
La solution de Dacin à 200 mg est reconstituée avec 20 ml d'eau pour préparations injectables. La solution obtenue contient 10 mg/ml de dacarbazine et a une densité de 1,007 g/ml.
Des doses allant jusqu' à 200 mg/m2 peuvent être administrées après reconstitution en injection intraveineuse lente pendant environ 1 minute.
Dacin 500 mg
La solution de Dacin à 500 mg est reconstituée avec 50 ml d'eau pour préparations injectables. La solution obtenue contient 10 mg/ml de dacarbazine et a une densité de 1,007 g/ml.
Dacin 1000 mg
La solution de Dacin à 1000 mg est reconstituée avec 50 ml d'eau pour préparations injectables. La solution obtenue contient 20 mg/ml de dacarbazine et a une densité de 1,015 g/ml.
Préparation et administration de la solution pour perfusion intraveineuse
Après reconstitution, la solution obtenue est encore diluée avec 200 à 300 ml
de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5 %. La solution pour perfusion prête à l'emploi (0,6 - 4,0 mg/ml) est perfusée par voie intraveineuse sur une durée de 15 à 30 minutes. Si le volume final est plus élevé, le temps de perfusion doit être prolongé en conséquence.
Toutes les solutions préparées doivent être protégées de la lumière et l'injection doit être effectuée à l'abri de la lumière (feuille d'aluminium). Une extravasation de Dacin pendant l'administration intraveineuse doit absolument être évitée, car elle peut provoquer des lésions des tissus et des douleurs intenses.
Manipulation des cytostatiques
Pour la manipulation, la préparation de la solution à injecter/solution pour perfusion et l'élimination de Dacin, il convient de respecter toutes les prescriptions concernant les cytostatiques.
Numéro d’autorisation
56384 (Swissmedic)
Présentation
Flacons de 200 mg: 10 (A)
Flacons de 500 mg: 1 (A)
Flacons de 1000 mg: 1 (A)
Titulaire de l’autorisation
Lipomed AG
Fabrikmattenweg 4
4144 Arlesheim
Mise à jour de l’information
Septembre 2024