Fibrogammin^®

CSL Behring AG

Composition

Principe actif: Facteur de coagulation XIII (FXIII) humain.

Excipients: Albumine humaine, glucose, chlorure de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre blanche pour injection intraveineuse après dissolution avec de l'eau pour injection.

Chaque flacon-ampoule contient nominalement 250 ou 1'250 UI de facteur de coagulation XIII humain. Fibrogammin contient environ 62.5 UI/ml (250 UI/4 ml et 1'250 UI/20 ml) de facteur de coagulation XIII humain, lorsqu'on le reconstitue avec 4 ou, respectivement, 20 ml d'eau pour injection.

L'activité spécifique de Fibrogammin est d'environ 3.1–13.3 UI/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

·Fibrogammin est indiqué pour la prophylaxie en cas de déficit congénital en FXIII et

·le traitement périopératoire d'hémorragies chirurgicales en cas de déficit congénital en FXIII.

Fibrogammin est également indiqué

·en cas de diathèses hémorragiques complètement ou partiellement dues à un déficit acquis en FXIII.

·pour la thérapie de soutien lors de troubles de la cicatrisation spécialement lors d'Ulcus cruris, après interventions chirurgicales majeures ou lors de lésions.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie:

1 ml correspond à 62.5 UI et 100 UI correspondent à 1.6 ml.

Important: La posologie et la durée du traitement doivent toujours être adaptées au cas particulier, en fonction de l'efficacité clinique observée.

La posologie doit être ajustée pour chaque cas en fonction du poids corporel, des paramètres de laboratoire et du tableau clinique du patient.

Posologie dans la prophylaxie de routine

Dose initiale

·40 unités internationales (UI) par kg de poids corporel.

·Le débit d'injection ne doit pas excéder 4 ml par minute

Posologie ultérieure

·La posologie doit s'orienter sur le dernier taux résiduel d'activité de FXIII. L'intervalle est de 28 jours (4 semaines) pour maintenir un taux résiduel d'activité de FXIII d'environ 5 à 20%.

·Les ajustements posologiques recommandés de ± 5 UI par kg doivent tenir compte des taux résiduels d'activité de FXIII indiqués dans le tableau I et du tableau clinique du patient.

·Les ajustements posologiques devraient être faits sur la base d'un test sensible spécial qui est utilisé pour déterminer le taux de FXIII. Un exemple de l'ajustement posologique à l'aide du dosage d'activité de FXIII Standard Berichrom^® est montré dans le tableau 1.

Tableau 1: Ajustement posologique à l'aide du dosage d'activité de FXIII Berichrom^®

La force mesurée en unités est déterminée à l'aide du dosage d'activité de FXIII Berichrom^® et se rapporte au standard international actuel du facteur de coagulation FXIII plasmatique. Une unité est par conséquent équivalente à une unité internationale.

Prophylaxie périopératoire (cette recommandation est basée sur des données cliniques clairsemées dans des interventions en général mineures

Après la dernière prophylaxie de routine du patient, lorsqu'une opération est programmée:

·entre 21 et 28 jours après – une dose prophylactique complète est administrée juste avant l'opération. La dose prophylactique suivante doit être administrée après 28 jours.

·Entre 8 et 21 jours après – une dose supplémentaire (complète ou partielle) peut être administrée avant l'opération. La dose devrait être ajustée en fonction du taux d'activité de FXIII et du tableau clinique du patient et être adaptée à la demi-vie de Fibrogammin.

·Dans les 7 jours après la dernière dose – une administration supplémentaire peut ne pas être nécessaire.

Les ajustements de doses peuvent s'écarter de ces recommandations et devraient toujours être ajustées en fonction du taux de FXIII et du tableau clinique du patient. Tous les patients devraient être surveillés étroitement pendant et après l'opération. Il est par conséquent recommandé de surveiller l'augmentation de l'activité de FXIII au moyen d'une détermination de FXIII. Dans les cas d'interventions majeures et d'hémorragies sévères, des valeurs normales approchantes (individus sains: 70%-140%) sont souhaitables.

Déficit acquis en facteur XIII

Pour le traitement de diathèses hémorragiques, il faut administrer par jour au moins 15-20 unités internationales (UI) par kg de poids corporel jusqu'à l'atténuation des symptômes ou bien jusqu'à la régularisation spontanée du taux de FXIII.

Traitement de soutien dans les cas d'anomalies de la cicatrisation

10 unités internationales (UI) par kg de poids corporel le jour de l'opération et une fois par jour pendant les 3 jours suivants. Chez les patients à risque, la dose individuelle peut être augmentée jusqu'à 15-20 UI/kg de poids corporel.

Utilisation chez les enfants

La posologie et l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent sont basées sur le poids corporel et suivent par conséquent les mêmes directives que chez l'adulte. La dose et la fréquence de l'administration devraient être adaptées pour chaque individu en fonction de l'effet clinique et du taux de facteur XIII (voir également «Propriétés/Effets»).

Utilisation chez les patients âgés

La posologie et l'utilisation chez les patients âgés (>65 ans) n'ont pas été étudiées.

Mode d'emploi

La solution reconstituée doit être limpide ou légèrement opalescente. Avant l'emploi, la préparation doit être portée à la température ambiante ou à la température corporelle et injectée ou perfusée lentement par voie intraveineuse distincte à un débit sans inconfort pour le patient. Le débit d'injection ou de perfusion ne doit pas excéder 4 ml par minute.

Une surveillance du patient est nécessaire en raison de possible réaction immédiate. Lors de réactions pouvant être mises en relation avec l'administration de Fibrogammin, il faut baisser la vitesse de perfusion ou - selon l'état clinique du patient- interrompre la perfusion.

La dissolution de Fibrogammin s'effectue comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières» sous «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants selon la composition.

Mises en garde et précautions

Contre-indications relatives:

L'administration à titre prophylactique d'antihistaminiques ou de corticostéroïdes peut être indiquée chez les patients avec antécédent allergique connu à la préparation (avec des symptômes tels que l'urticaire généralisé, rougeur de la peau, hypotension ou dyspnée).

Des réactions d'hypersensibilité sont possibles. Si des réactions de type allergo-anaphylactoïde (telles qu'éruptions papuleuses, urticaire généralisée, angine de poitrine, stridor, hypotension et anaphylaxie) se présentent, cesser immédiatement l'apport de Fibrogammin (par ex. en interrompant la perfusion) et instaurer un traitement adéquat. Suivre les directives médicales actuelles pour le traitement d'un choc.

Chez des patients à antécédents d'embolie et d'évènements thrombotiques veineux et artériels, la prudence est de mise car le facteur XIII a un effet stabilisant sur la fibrine. Il peut apparaître une stabilisation du thrombus, qui augmente le risque d'une occlusion vasculaire. Le risque d'un évènement thromboembolique peut être accru chez ces patients.

Immunogénicité

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FXIII est une complication connue dans le traitement par Fibrogammin. La surveillance des patients pour déceler l'éventuel développement d'inhibiteurs s'impose par conséquent. La présence d'inhibiteurs peut se manifester par une réponse insuffisante au traitement. En cas de soupçon de la présence d'inhibiteurs, en cas de taux de FXIII plasmatique non atteints ou si des hémorragies surviennent au cours du traitement prophylactique, un dosage de la concentration d'inhibiteurs de FXIII s'impose.

Remarque pour les diabétiques:

Fibrogammin contient du glucose (96 mg pour 1'000 UI). À un dosage maximum de 40 UI/kg pc, 88 mg de glucose sont introduits dans le corps d'un patient pesant 75 kg, cela signifie 252 mg de glucose pour la dose maximale journalière de 35 UI/kg pc et le même poids corporel.

Remarque pour les patients suivant un régime pauvre en sel:

Fibrogammin contient 124.4–195.4 mg (5.41–8.50 mmoles) de sodium par dose (40 UI/poids corporel pour un poids moyen de 70 kg), lorsque la dose recommandée (2'800 UI = 44.8 ml) est administrée.

Sécurité virale

Fibrogammin est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.

Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le virus d'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) ainsi que des virus non enveloppés tels que le virus de l'hépatite A et le parvovirus B19.

Il est impératif de recommander la vaccination contre l'hépatite A et B aux patients recevant régulièrement des produits sanguins ou plasmatiques d'origine humaine (Fibrogammin inclus).

Il est recommandé d'enregistrer le nom de la préparation et le numéro du lot lors de chaque administration de Fibrogammin à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation.

Interactions

Aucune étude visant à déterminer des interactions n'a été effectuée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été effectuée (voir «Données précliniques»).

Des données limitées concernant l'utilisation clinique de Fibrogammin pendant la grossesse n'ont montré aucun effet négatif sur le déroulement de la grossesse ou la phase de développement pendant ou après la naissance.

Après évaluation attentive, Fibrogammin peut donc être administré pendant la grossesse et l'allaitement.

Allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de Fibrogammin dans le lait maternel. En raison de la taille de sa molécule il n'y a cependant pas lieu de considérer l'excrétion dans le lait et – en raison de sa structure protéique – l'absorption de molécules fonctionnelles après prise orale par le nourrisson est elle aussi improbable. Fibrogammin peut donc être administré pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données concernant les effets de Fibrogammin sur la faculté reproductrice.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative aux effets sur la conduite de véhicules et l'aptitude à l'utilisation de machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont basés sur l'analyse de données post-marketing.

Liste en forme de tableau des effets secondaires

Le tableau ci-dessous est divisé conformément à la classification de systèmes d'organes MedDRA. Pour la fréquence, les définitions suivantes ont été adoptées:

Très fréquents: ≥1/10

Fréquents: ≥1/100 et <1/10

Occasionnels: ≥1/1'000 et <1/100

Rares: ≥1/10'000 et <1/1'000

Très rares: <1/10'000

Si des réactions allergiques/anaphylactiques se produisent, arrêter immédiatement Fibrogammin et instaurer un traitement adéquat. Les directives médicales actuelles du traitement d'un choc doivent être suivies.

Des informations sur la sécurité virale sont présentées au chapitre «Mises en garde et précautions».

Enfants et adolescents

Dans des études cliniques, le profil de sécurité pour les enfants et les adolescents correspond à celui des adultes.

Communication de la suspicion d'effets secondaires

La communication de la suspicion d'effets secondaires après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice-risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de la santé de communiquer tout cas de suspicion d'un effet secondaire.

Surdosage

Aucune conséquence due à un surdosage de Fibrogammin n'est connue à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD07

Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques

Fibrogammin est un concentré purifié de facteur XIII de coagulation. La préparation est produite à partir de lots de pools de plasma humain provenant de donneurs sains. L'information sur le dépistage des dons et des pools de plasma se trouve au chapitre «Mises en garde et précautions».

Le procédé de fabrication de Fibrogammin comporte plusieurs étapes contribuant à l'élimination/l'inactivation des virus. Parmi celles-ci, on compte une étape de chromatographie échangeuse d'ions ainsi qu'un traitement thermique/pasteurisation et une filtration virale.

Mécanisme d'action/pharmacodynamique:

Comme le facteur XIII joint les groupes aminés de lysine aux groupes aminés de glutamine par réactions enzymatiques, il est aussi capable de relier les molécules de fibrine (effet par transaminase). Cela a pour conséquence de stabiliser les caillots et d'accélérer une infiltration des fibroblastes dans le caillot, de façon à produire une accélération de la cicatrisation.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique et la sécurité ont été examinées dans l'étude 3001, une étude prospective ouverte multicentrique, menée sur 25 patients masculins et 16 patientes, âgés de 1 à 42 ans. 18 patients (44%) avaient moins de 18 ans, dont 2 enfants en bas âge (5%), 8 enfants et 8 adolescents. Dans le cadre de l'étude les 41 patients ont reçu au total 533 perfusions, tous les patients (100%) ayant reçu au moins 13 perfusions. La dose unitaire moyenne était de 41.2 U/kg et le volume moyen était de 35.9 ml par dose. En moyenne, 33'584 U ont été administrées au total. À ce dosage, aucune hémorragie spontanée nécessitant une prise en charge thérapeutique n'est survenue.

Enfants et adolescents

Dans des études cliniques auxquelles participaient également des enfants et des adolescents de <18 ans à déficit congénital en FXIII, il a été montré qu'avec une administration prophylactique de Fibrogammin tous les 28 jours il était possible d'atteindre un taux résiduel d'activité de FXIII d'environ 5% à 20%.

Pharmacocinétique

Le produit est appliqué par voie intraveineuse et est disponible immédiatement à une dose qui correspond à la concentration plasmatique.

La demi-vie biologique du facteur XIII chez des patients à déficit congénital a été déterminée à 6.6 ± 2.29 jours (moyenne ± ET). Fibrogammin est éliminé comme le facteur de coagulation XIII endogène.

Chez l'enfant le produit a une demi-vie plus courte et une clairance plus rapide que chez l'adulte. Étant donné que la posologie est calculée individuellement en fonction du poids corporel, indépendamment du groupe d'âge, et adaptée au taux résiduel d'activité de FXIII, toutefois aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge n'est nécessaire.

Données précliniques

Les protéines contenues dans Fibrogammin proviennent du plasma humain et présentent par conséquent, après administration parentérale dans l'essai sur l'animal, une forte activité antigénique. Des études sur des animaux de laboratoire avec administration unique et administrations répétées n'ont donné aucune indication d'un potentiel toxicologique de Fibrogammin. Des études sur la reproduction et des études relatives au développement embryo-fœtal n'ont pas été réalisées.

Remarques particulières

Indication pour les diabétiques: Fibrogammin contient du glucose (96 mg par 1000 UI). Lors d'un dosage de 10 UI/kg pc, un patient de 75 kg reçoit 72 mg de glucose; ce qui correspond à 252 mg de glucose pour une dose maximale journalière de 35 UI/kg pc.

Incompatibilités

Fibrogammin ne peut pas être mélangé à d'autres médicaments, solvants ou diluants et doit être administré via une ligne de perfusion séparée.

Stabilité

Fibrogammin ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage et le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) dans l'emballage original fermé pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas surgeler. Tenir les médicaments hors de portée des enfants!

Remarques concernant la manipulation

La préparation de la solution doit être préparée comme décrit sous «Mise en solution».

Remarques générales

·La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Le produit reconstitué doit avant utilisation être contrôlé visuellement après filtration/inspiration dans la syringue (voir «Mise en solution de la préparation» ci-dessous pour éviter des particules et des colorations.

·La préparation et l'administration doivent se faire dans des conditions aseptiques.

·Des solutions nettement troubles ou des solutions contenant un résidu (précipités/particules) ne doivent pas être utilisées.

·Il est important d'éviter qu'aucun sang n'entre dans la seringue pleine, car il y a danger qu'il coagule à cet endroit et que de ce fait un caillot de fibrine soit injecté au patient.

·La solution doit être administrée via une voie distincte.

Mise en solution

Avant l'ouverture du dispositif Mix2Vial retirer les bouchons de la solution de solvant et du produit et nettoyer ces derniers avec une solution antiseptique et laisser sécher.

Aspiration de la solution dans la seringue et utilisation

Si plusieurs flacons de Fibrogammin sont nécessaires pour une infusion unique on peut collecter le contenu de plusieurs flacons dans un accessoire d'infusion.

Considérer les informations sous le chapitre «Posologie/Mode d'emploi – Mode d'emploi».

Les solutions non utilisées doivent être jetées d'une manière appropriée.

Si le produit dissous n'est pas immédiatement utilisé, il ne doit pas être conservé plus de 4 heures à la température ambiante (≤25 °C).

La stabilité physico-chimique a été démontrée pour cet intervalle de temps. Cependant, du point de vue microbiologique, la préparation devrait être utilisée immédiatement. Le produit dissous ne doit pas être conservé au réfrigérateur ni congelé.

Numéro d’autorisation

00671 (Swissmedic).

Présentation

Présentation avec 250 UI (B)

1 flacon contenant la poudre.

1 ampoule autocassable contenant 4 ml d'eau pour injection.

1 Dispositif de transfer 20/20

Présentation avec 1250 UI (B)

1 flacon contenant la poudre.

1 flacon-ampoule contenant 20 ml d'eau pour injection.

1 Dispositif de transfer 20/20

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Bern.

Mise à jour de l’information

Mars 2016.