Holoxan

Composition

Principe actif : Ifosfamidum

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacon-ampoules à 500 mg, 1 g et 2 g.

Indications/possibilités d’emploi

Tumeurs malignes inopérables, sensibles à l'ifosfamide, telles que carcinomes bronchiques, carcinomes ovariens, carcinomes testiculaires, sarcomes des tissus mous, carcinomes mammaires, carcinomes pancréatiques, carcinome à cellules rénales, carcinomes de l'endomètre, lymphomes malins.

Posologie/mode d’emploi

L’ifosfamide peut uniquement être administré par des médecins rompus à l’utilisation de ce médicament.

La posologie doit être individualisée. La posologie et la durée du traitement et/ou les intervalles posologiques dépendent de l’indication thérapeutique, du schéma de la thérapie combinée, ainsi de l’état de santé général, de la fonction organique du patient et des résultats de laboratoire.

Sauf prescription contraire, généralement les recommandations posologiques sont les suivantes :

·1,2 – 2,4 g/m² de surface corporelle (= 30 – 60 mg/kg de poids corporel) par jour pendant 5 jours successifs, en administration fractionnée.
La dose totale par cycle est de 6 – 12 g/m² de surface corporelle (= 150 – 300 mg/kg de poids corporel). L'administration se fait en perfusion intraveineuse sur une durée de 30 minutes à 2 heures selon le volume de la perfusion.

·5 g/m² jusqu’à max. 8 g/m² de surface corporelle (= 125 mg/kg jusqu’à max. 200 mg/kg de poids corporel), en dose unique élevée, le plus souvent sous forme d'une perfusion continue d'une durée de 24 heures.

La toxicité hématologique, urologique, néphrologique et sur le SNC est plus prononcée lors de l'administration de l'ifosfamide en dose unique élevée que lors de l'administration fractionnée.

Les recommandations posologiques mentionnées sont valables pour une monothérapie par l'ifosfamide. Lors d'une chimiothérapie combinée avec d'autres cytostatiques, les directives posologiques des protocoles thérapeutiques respectifs doivent être respectées.

En cas de combinaison avec d'autres substances chimiothérapeutiques de toxicité similaire, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose ou d'allonger les intervalles sans médication.

Si indiquée, l’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse) peut être envisagée.

Durée de l'utilisation : les cycles thérapeutiques peuvent être répétés toutes les 3 à 4 semaines. Toutefois, la durée du traitement et des intervalles dépend de l'indication, du protocole de la thérapie combinée utilisé, de l'état général du patient, des paramètres laboratoires et de la normalisation de l'hémogramme.

Préparation de la solution pour perfusion voir ʺRemarques particulières/Remarques concernant la manipulationʺ.

En cas d'administration paraveineuse accidentelle d'une solution d'ifosfamide, un danger de lésion tissulaire induite par le cytostatique n’est généralement pas à craindre, car celle-ci ne survient principalement qu'après bioactivation de l'ifosfamide dans le foie. En cas d'extravasation, il faudra néanmoins interrompre immédiatement la perfusion, aspirer le produit extravasé avec l'aiguille laissée en place, rincer avec du sérum physiologique et mettre l'extrémité au repos.

Mesures visant à prévenir la toxicité au niveau des voies urinaires

Le métabolite de l'ifosfamide, l'acroléine, possède une toxicité vésicale. Il faut veiller à une diurèse régulière. Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer une diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité urothéliale (voir "Mises en garde et précautions").

Lors d'un traitement par l'ifosfamide, il faudra toujours administrer simultanément du mesna (Uromitexan) pour diminuer la toxicité au niveau des voies urinaires (le mesna forme avec l'acroléine un produit d'addition non toxique, éliminé par voie rénale). Se référer à l'information professionnelle d’Uromitexan pour la posologie et l'utilisation du mesna.

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents

Chez les enfants et les adolescents, les posologies utilisées sont comparables à celles de l'adulte et se basent sur des protocoles thérapeutiques établis.

Patients âgés ou affaiblis

L'ifosfamide devrait être utilisé avec prudence chez les patients affaiblis et âgés.

Patients présentant une défiance rénale

L'insuffisance rénale représente une contre-indication à l'ifosfamide.

Patients présentant une défiance hépatique

Comme aucune étude n'a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques, aucune recommandation posologique pour ces patients n’est disponible.

Patients âgés

Chez ces patients l’ifosfamide doit être utilisé avec prudence particulière. Une surveillance intensifiée des effets toxiques est nécessaire. Le cas échéant la posologie doit être ajustée.

Recommandations pour l'ajustement posologique chez les patients myélodéprimés

Contre-indications

·hypersensibilité à l'ifosfamide,

·insuffisance médullaire sévère, en particulier chez les patients traités préalablement par des cytostatiques et/ou une radiothérapie,

·inflammation de la vessie (cystite),

·insuffisance rénale et/ou obstacles à l'écoulement de l'urine,

·infections florides,

·grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Myélosuppression, immunosuppression, infections

Le traitement par l’ifosfamide peut provoquer une myélosuppression et une suppression significative des réponses immunitaires, pouvant entraîner des infections sévères. Des issues fatales ont été rapportées lors de myélosuppression associée à l’ifosfamide.

Une diminution du nombre de globules blancs est observée après l’administration de l’ifosfamide, le nadir des leucocytes étant habituellement atteint au cours de la deuxième semaine après l’administration.

Une dépression médullaire sévère peut être attendue surtout chez les patients traités préalablement resp. traités avec une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

Le risque de myélosuppression est dépendant de la dose et es plus haut avec l’administration d’une dose unique élevée par rapport à l’administration fractionnée.

Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois fatales.  Une septicémie et un choc septique ont également été rapportés. Les infections rapportées avec l’ifosfamide sont les pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires.

Une administration concomitante d’autres immunosuppresseurs peut intensifier l’immunosuppression induite par l’ifosfamide.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez des patients traités par l’ifosfamide, une réactivation a été rapportée pour différentes infections virales.

Un contrôle étroit des paramètres sanguins est recommandé. Le nombre de leucocytes, de thrombocytes et le taux de l’hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et, après administration, à intervalles appropriés.

Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée selon la décision du médecin traitant. En cas de fièvre neutropénique, des antibiotiques et/ou des antimycosiques doivent être administrés.

Toxicité du SNC, neurotoxicité

L’administration de l’Ifosfamide  peut provoquer une toxicité du SNC et d’autres effets neurotoxiques.

Les signes suivants ont été rapportés dans le cadre d’une thérapie avec l’ifosfamide : confusion, somnolence, coma, hallucinations, vision trouble, réaction psychotique, trouble extrapyramidal, incontinence urinaire et convulsions.

Des neuropathies périphériques ont été rapportées avec l’ifosfamide.

Une neurotoxicité d’ifosfamide peut apparaître de quelques heures à quelques jours après la première administration et disparaît dans la plupart des cas dans les 48 à 72 heures qui suivent l’arrêt de l’ifosfamide. Les symptômes pourraient persister plus longtemps. Leur disparition est parfois incomplète. Des cas de toxicité du SNC avec issue fatale ont été rapportés.

On a rapporté très fréquemment des cas de toxicité du SNC et elle paraît être dose-dépendante et peut aussi réapparaître après plusieurs cycles de traitement sans événement.

Les facteurs de risques sont : une fonction rénale altérée, créatinine sérique augmentée, des taux d’albumine sérique bas, dysfonction hépatique,  taux de bilirubine et d’hémoglobine bas, nombre de leucocytes diminué, acidose, taux de bicarbonate sérique bas, troubles du bilan électrolytique, hyponatrémie et sécrétion inadéquate de l’hormone ADH (vasopressine), intoxication hydrique, apport de liquides faible, métastases au cerveau, maladies du SNC précédentes, irradiation du cerveau, sclérose cérébrale, vasculopathie périphérique,

tumeur dans le bas-ventre, forte masse tumorale („Bulky Disease“) dans l’abdomen, statut de performance mauvais chez les patients âgés ou jeunes, adiposité, genre féminin, prédisposition individuelle,  interactions avec autre médicaments (comme  aprepitant, inhibiteurs CYP3A4), alcool, consommation abusive de médicaments  ou un traitement précédent avec cisplatine.

Etant donné la toxicité de l'ifosfamide sur le SNC et autres effets neurotoxiques, il faudra surveiller étroitement le patient.

Il faudra interrompre le traitement par ifosfamide si une encéphalopathie survient.

La possibilité de réintroduire ifosfamide devrait être déterminée après une évaluation attentive des avantages et des risques pour le patient individuel.

En raison du risque d’effets additifs, les médicaments agissant sur le système nerveux central (comme les antiémétiques, tranquillisants, narcotiques ou antihistaminiques) doivent être utilisés avec une particulière attention dans le cas d’une encéphalopathie induite par l’ifosfamide ou doivent être arrêtés, si nécessaire.

Toxicité néphrotique et uro-toxicité

Ifosfamide est néphrotoxique et urotoxique.

La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée et contrôlée avant, pendant et après le traitement.

Les sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour détecter la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro- et/ou néphrotoxicité.

Une surveillance clinique stricte des valeurs biochimiques sériques et urinaires, notamment le phosphore, le potassium et d’autres paramètres de laboratoire permettant d’identifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée.

Selon pose d’indication une thérapie de substitution appropriée doit être commencée.

Toxicité néphrotique

Chez les patients traités avec l’ifosfamide des nécroses du parenchyme rénal et tubulaire ont été observées.

Les troubles de la fonction rénale (glomérulaires et tubulaires) à la suite de l’administration d’ifosfamide sont très fréquents. Les manifestations comprennent un taux de filtration glomérulaire diminué et un taux de créatinine sérique élevé, protéinurie, enzymurie, cylindrurie, amino-acidurie, phosphaturie et glycosurie ainsi qu’une acidose rénale tubulaire. Des cas de syndrome de Fanconi, rachitisme rénale et retard de croissance chez les enfants ainsi que d’ostéomalcie chez les adultes ont également été rapportés.

Des troubles de fonction des tubules distales altèrent la capacité du rein de concentrer l’urine. Le développement d’un syndrome similaire au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) a été associé à l’administration d’ifosfamide.

Des lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ou quelques mois, voire quelques années après l’arrêt du traitement.

La dysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait disparaître avec le temps, rester stable ou évoluer sur une période de quelques mois à quelques années, même après la fin de la thérapie par l’ifosfamide.  Des cas de nécrose tubulaire aiguë ainsi que d’insuffisance rénale aiguë ou chronique ont été rapportés à la suite d’une thérapie par l’ifosfamide et des cas de néphrotoxicité avec issue fatale ont été documentés.

Le risque de développement de manifestations cliniques de néphrotoxicité augmente, par exemple : en cas de fortes doses cumulées d’ifosfamide, atteinte préexistante de la fonction rénale, traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellement néphrotoxiques, enfants très jeunes (surtout enfants âgés jusqu’à 5 ans), réserve néphronique réduite comme chez les patients souffrant de tumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie rénale ou une néphrectomie unilatérale.

Si l’administration d’ifosfamide est envisagée chez les patients avec une atteinte préexistante de la fonction rénale ou une réserve néphronique réduite, une évaluation soigneuse du bénéfice attendue d’une telle thérapie face aux risques est exigée.

Les facteurs prédisposant pour la néphrotoxicité incluent des grandes doses cumulatives d’ifosfamide dans l’enfance (en particulier les enfants âgés de moins de 3 ans). Autres facteurs de risques sont un traitement additionnel avec des médicaments platinés ou une irradiation accompagnée de la zone abdominale y compris les reins.   

Uro-toxicité

Des cas de cystite hémorragique nécessitant des transfusions sanguines ont été rapportés avec l’ifosfamide. Ifosfamide doit être administré en combinaison avec mesna, pour prévenir la cystite hémorragique.

Le risque de cystite hémorragique est dépendant de la dose.

Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés après l’administration d’une dose unique d’Ifosfamide.

Avant d'initier le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires.

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité des voies urinaires.

L’Ifosfamide doit être utilisé avec prudence et dans la mesure du possible évité chez les patients souffrant d’infections aigues des voies urinaires.

L’irradiation précédente ou concomitante de la vessie ou le traitement avec le busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.

Cardiotoxicité; Utilisation chez les patients avec affections cardiaques

Les manifestations de cardiotoxicité rapportées avec le traitement avec l’Ifosfamide comprennent entre autres :

–Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire/supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls

–Diminution du voltage du QRS ainsi que modifications du segment ST ou de l’onde T

–Cardiomyopathie toxique menant à une défaillance cardiaque avec congestion et hypotension

–Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique

Des issues fatales de cardio-toxicité liées à l’Ifosfamide ont été rapportées. Le risque de développement d’effets cardio-toxiques est dépendant de la dose. Il est augmenté chez les patients ayant reçu ou recevant en concomitance une radiothérapie dans la région cardiaque et/ou un des agents cardio-toxiques et possiblement chez les patients présentent une atteinte de la fonction rénale.

La prudence s’impose lors de l’administration d’ifosfamide à des patients ayant des facteurs de risque de cardiotoxicité ou souffrant de cardiopathie préexistante.

Toxicité pulmonaire

Des cas de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés en association  d’un traitement avec l’Ifosfamide. D’autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées. Il existe des rapports de toxicité pulmonaire ayant entraîné une défaillance respiratoire ou une issue fatale.

Malignités secondaires

Comme avec toute autre thérapie cytotoxique, le traitement avec l’Ifosfamide comporte un risque de formation de tumeurs secondaires ou de leurs précurseurs en tant que séquelles.

Il existe un risque accru d’altérations myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers une leucémie aiguë. D’autres tumeurs apparus après l’utilisation d’ifosfamide ou après des régimes de traitement avec l’ifosfamide comprennent des lymphomes, carcinomes thyroïdiens et sarcomes.

Les tumeurs secondaires peuvent apparaître plusieurs années après l’arrêt de la chimiothérapie.

Maladie veino-occlusive du foie

La maladie veino-occlusive du foie a été rapportée avec la chimiothérapie à base d’Ifosfamide.

Génotoxicité

Ifosfamide a des effets génotoxiques et mutagènes sur les cellules germinales mâles et femelles. Par conséquent, les femmes ne doivent pas entamer une grossesse et les hommes ne pas faire des enfants durant le traitement avec l’ifosfamide. En aucun cas, les hommes ne doivent pas engendrer d’enfant durant le traitement avec l’Ifosfamide et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.

Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes.

Effets sur la fertilité

Ifosfamide interfère avec l’oogenèse et la spermatogenèse. Une aménorrhée, azoospermie et stérilité dans les deux sexes ont été rapportées.

Si une stérilité se présente dépend apparemment de la dose de l’ifosfamide, la durée de la thérapie et de l’état de la fonction des gonades au moment du traitement. Une stérilité peut être irréversible chez certains patients.

Patients de sexe féminin

L’aménorrhée a été rapportée chez des patientes traitées avec l’Ifosfamide. Le risque d’aménorrhée permanente attribuable à la chimiothérapie est accru chez les femmes plus âgées. Des femmes traitées avec l’ifosfamide pendant la période pré pubertaire étaient capables de procréer par la suite.

Chez jeunes filles qui ont conservé leur fonction ovarienne après avoir terminé le traitement il existe un risque accru de présenter une ménopause prématurée.

Patients de sexe masculin

Les hommes traités par l’ifosfamide pourraient subir une oligospermie ou une azoospermie.

Les garçons traités par l’Ifosfamide pendant la période pré pubertaire pourraient subir une oligospermie ou une azoospermie.

Il pourrait y avoir d’atrophie testiculaire.

L’azoospermie pourrait être réversible chez certains patients, même si la réversibilité pourrait n’avoir lieu que plusieurs années après l’arrêt du traitement.

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, sensibilité croisée
Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec l’Ifosfamide.

Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines a été rapportée.

Altération de la cicatrisation

L’ifosfamide peut interférer avec la cicatrisation normale.

Des nausées et vomissement peuvent survenir après l’utilisation d’ifosfamide.

Les recommandations en vigueur concernant l’emploi des antiémétiques afin de prévenir et atténuer des nausées et des vomissements sont à respecter.

La consommation d’alcool pourrait augmenter les nausées et les vomissements provoqués par la chimiothérapie.

L’utilisation de l’ifosfamide peut amener à une stomatite (mucosite orale).

Les recommandations en vigueur des mesures pour prévenir et atténuer des stomatites sont à respecter.

Injection paraveineuse

Le risque de blesser le tissue en cas d’injection paraveineuse accidentelle est faible.

En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’ifosfamide, l’infusion doit être arrêtée immédiatement et le liquide extravasé aspiré à l’endroit de l’aiguille. Le cas échéant des mesures supplémentaires appropriées doivent être prises.

Interactions

En cas d’administration concomitante des médicaments suivants :

·hématotoxicité accrue

inhibiteurs de l’ECA : les inhibiteurs de l’ECA peuvent provoquer une leucopénie, carboplatine, cisplatine, natalizumab

·cardiotoxicité accrue 
anthracyclines, irradiation de la région cardiaque

·toxicité pulmonaire accrue
amiodarone, G-CSF, GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages)

·toxicité néphrotique accrue 

acyclovir, aminoglycosides, amphotéricine B, carboplatine, cisplatine

·risque accru de cystite hémorragique
busulfan, irradiation de la vessie

·effet additive sur le système nerveux central
antiémétiques, antihistaminiques, narcotiques, sédatifs

·médicaments qui induisent les enzymes du cytochrome P450 augmentent la formation de métabolites responsables de cytotoxicité et d’autres effets toxiques (en fonction des enzymes induites) doivent être pris en compte en cas de traitement précédent ou concomitant par carbamazépine, corticostéroïdes, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne,  millepertuis

·inhibiteurs du CYP3A4 : Une réduction de l’activation et du métabolisme d’ifosfamide pourrait influencer l’efficacité de la thérapie. L’inhibition du CYP3A4 peut aussi entraîner la formation accrue d’un métabolite d’ifosfamide associé à des effets toxiques sur le SNC et les reins. Les inhibiteurs du CYP3A4 comprennent, par exemple:
– kétoconazole
– fluconazole
– itraconazole
– sorafénib

Les patients traités avec l’Ifosfamide devraient éviter de manger des pamplemousses et/ou la consommation d’aliments ou boissons contenant ce fruit.

·aprépitant: selon certains rapports, la neurotoxicité d’ifosfamide serait accrue chez les patients recevant une prophylaxie antiémétique par l’aprépitant, qui est à la fois un inducteur et un inhibiteur modéré du CYP3A4.

·docétaxel: une toxicité gastro-intestinale accrue a été rapportée lors de l’administration d’Ifosfamide avant la perfusion de docétaxel.

·dérivés coumariniques: une augmentation du RNI (rapport normalisé international) a été rapportée chez des patients recevant de l’ifosfamide et de la warfarine.

·vaccins: on peut s’attendre à une réponse réduite à la vaccination en raison des effets immunosuppresseurs d’ifosfamide. Les vaccins vivants atténués risquent de provoquer une infection provoqué par le vaccin.

·tamoxifène: l’utilisation concomitante de tamoxifène et d’une chimiothérapie pourrait accroître le risque de complications thrombo-emboliques.

·cisplatine: la perte auditive induite par le cisplatine peut être exacerbée par un traitement concomitant par l’Ifosfamide (voir aussi interactions ci-dessus).

·irinotécan: la formation du métabolite actif de l’irinotécan pourrait être réduite lors de l’administration d’irinotécan avec l’Ifosfamide.

·alcool: chez certains, la consommation d’alcool pourrait augmenter les nausées et les vomissements.

L'ifosfamide peut accentuer la réaction cutanée à une irradiation.

De manière générale, il faudra renoncer à la consommation de boissons alcooliques lors d'un traitement avec l'ifosfamide.

Grossesse / Allaitement

Le traitement avec l’ifosfamide pendant l’organogenèse a montré un effet fœtotoxique et tératogène chez les souris, rats et lapins et en conséquence peut amener à une malfaisance du fœtus chez les femmes enceintes.

Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés à la suite d’une exposition à des schémas chimiothérapeutiques à base d’ifosfamide pendant la grossesse.

Des fausses-couches, des malformations (après une exposition pendant le premier trimestre) et une toxicité chez les nouveau-nées (pancytopénie, hypoplasie médullaire grave et gastro-entérite ont été rapportées avec des médicaments de la classe des oxazaphosphorines.

Un risque accru d’échec de grossesse et de malformations de l’enfant peut persister également après l’arrêt du produit tant qu’il existe des oocytes/follicules qui ont été exposés au produit pendant une de leurs phases de maturation.

Allaitement

L’Ifosfamide peut être excrété dans le lait maternel. Les femmes ne peuvent pas allaiter pendant le traitement avec l’Ifosfamide.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'ifosfamide peut perturber l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines en déclenchant une encéphalopathie – notamment lors d'utilisation simultanée de médicaments agissant sur le SNC ou d'alcool - et en déclenchant des nausées et des vomissements.

Effets indésirables

Les complications vésicales sont fréquentes. Le métabolite de l'ifosfamide, l’acroléine est responsable de la toxicité vésicale en fonction de la dose. La survenue d'une cystite avec micro ou macrohématurie nécessite l'interruption du traitement.

Une posologie fractionnée, une hydratation suffisante et l'administration simultanée de mesna peuvent nettement diminuer la fréquence et le degré de sévérité des effets secondaires liées à la toxicité vésicale.

Les manifestations suivantes ont été associées avec une myélosuppression et une immunosuppression provoqée per l’ifosfamide: risque accru d’infections plus graves^†, pneumonies^†, septicémie et choc septique (aussi avec issue fatale), ainsi que réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale^†, Pneumocystis jiroveci^†, zona, Strongyloides, leuco-encéphalopathie multifocale progressive^† et autres infections virales et fongiques.

^† Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois fatales.

Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur des publications décrivant l’expérience clinique avec l’administration fractionnée d’ifosfamide en monothérapie à une dose totale de 4 à 12 g/m² par cycle.

La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (< 1/10, ≥ 1/100), occasionnel (< 1/100, ≥ 1/1,000), rare (< 1/1,000), ≥ 1/10,000), très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée avec les données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : Infections

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Comme malignité secondaire relative au traitement*, leucémie aiguë* (leucémie myélolïde aiguë*, leucémie aiguë promyélocytaire*), leucémie lymphocytaire aiguë*, syndrome myélodysplasique, lymphome (lymphome non-Hodgkinien), sarcome*, carcinome à cellules rénales, cancer de la thyroïde

Des cas de progression de tumeurs malignes sous-jacentes, parfois fatales, ont été rapportés

* comprenant des issues fatales

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : Leucopénie, leucopénie <1 x 10³/µL (43.5%), thrombopénie, anémie³ (37.9%)

Fréquent : Thrombopénie <50 x 10³/µL

Très rare : Syndrome urémique hémolytique, coagulopathie de consommation

Fréquence indéterminée : Hématotoxicité*, myélosuppression sous forme de défaillance de la moelle osseuse, agranulocytose, aplasie de la moelle osseuse fébrile, coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique urémique, anémie hémolytique, anémie néonatale, méthémoglobinémie

*comprenant des issues fatales

Affections du système immunitaire

Rare : Réactions d'hypersensibilité

Très rare : Choc anaphylactique

Fréquence indéterminée : Angioedème*, réaction anaphylactique, immunosuppression, urticaire, réaction d’hypersensibilité

*comprenant des issues fatales

Affections endocriniennes

Rare : SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH, syndrome de Schwarz-Bartter)

Fréquence indéterminée : Syndrome de sécrétion d’hormone antidiurétique inappropriée (SIADH)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Acidose métabolique, Anorexie

Rare : Hyponatrémie, rétention hydrique, déshydratation, trouble de l'équilibre électrolytique

Très rare : Hypokaliémie

Fréquence indéterminée : Syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, polydipsie

Affections psychiatriques

Occasionnel : Hallucinations, psychoses dépressives, désorientation, agitation, confusion mentale

Fréquence indéterminée : Crise de panique, catatonie, manie, paranoïa, trouble délirant, délire, bradyphrénie, mutisme, modification de l’état mental, echolalie, logorrhée, persévération, amnésie

Affections du système nerveux

Très fréquent : Encéphalopathie (10-20%), somnolence

Occasionnel : Pertes de mémoire, crises vertigineuses, neuropathie périphérique

Rare : Syndrome cérébelleux

Très rare : Coma, convulsions, polyneuropathie

Fréquence indéterminée : Convulsion*, état de mal épileptique (convulsif et non-convulsif), syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, leucoencéphalopathie, trouble extrapyramidal, astérixis, troubles des mouvements, polyneuropathie, dysesthésie, hypoesthésie, paresthésie, névralgie, troubles de la marche, incontinence fécale, dysarthrie

*comprenant des issues fatales

Affections oculaires

Rare : Vue floue
Très rare : Trouble de la vision

Fréquence indéterminée : Défauts visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminé : Surdité, hypo-acousie, vertiges, acouphènes

Affections cardiaques

Occasionnel : Troubles du rythme cardiaque ventriculaires et supraventriculaires, allongement du segment ST, insuffisance cardiaque (notamment après l’administration de doses très élevées d’ifosfamide)

Très rare : Infarctus du myocarde, arrêt cardiaque

Fréquence indéterminé : Cardiotoxicité*, arrêt cardiaque*, fibrillation ventriculaire,  tachycardie ventriculaire*, choc cardiogénique*, infarctus du myocarde*,  défaillance cardiaque*, bloc de branche gauche, bloc de branche droit, épanchement péricardique, hémorragie myocardique, angine de poitrine, défaillance ventriculaire gauche, cardiomyopathie*, cardiomyopathie congestive, myocardite*, arythmie*, péricardite, fibrillation auriculaire,  flutter auriculaire, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, contractions auriculaires prématurées, extrasystoles ventriculaires, dépression myocardique, palpitations, fraction d’éjection diminuée*,  segment ST-T anormal à l’électrocardiogramme, onde T inversée à l’électrocardiogramme , complexe QRS anormal à l’électrocardiogramme

*comprenant des issues fatales

Affections vasculaires

Occasionnel : Hypotension

Très rare : Thromboembolie

Fréquence indéterminée : Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, fuite capillaire, vasculite, hypertension, bouffée congestive, pression artérielle diminuée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : Affections pulmonaires, toux, dyspnée

Très rare : Pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire interstitielle, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire toxico-allergique

Fréquence indéterminée : Défaillance respiratoire*, syndrome de détresse respiratoire aiguë*, hypertension pulmonaire*, pneumopathie interstitielle diffuse* (sous forme de fibrose pulmonaire), alvéolite allergique, pneumonie interstitielle, pneumonite*, œdème pulmonaire*, épanchement pleural, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux

*comprenant des issues fatales

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées et vomissements dépendants de la dose, chez environ 50% des patients

Occasionnel : Diarrhée, stomatite

Fréquence indéterminée : Cécité, colite, entérocolite, pancréatite, iléus, hémorragie gastro-intestinale, ulcération muqueuse, constipation, douleur abdominale, ptyalisme

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Hépatotoxicité, élévation des SGOT, SGPT, g-GT, PA, bilirubine

Fréquence indéterminée : Défaillance hépatique*, hépatite fulminante*, maladie veino-occlusive du foie, thrombose porte, hépatite cytolytique, cholestase

*comprenant des issues fatales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Alopécie, dépendante de la dose et de la durée du traitement, survenant jusqu`à dans 100% des cas

Rare : Dermatite, rash papuleux

Fréquence indéterminée : Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, dermatite résurgente due aux radiations, nécrose cutanée, gonflement facial, pétéchies, rash maculaire, rash, prurit, érythème, hyperpigmentation cutanée, hyperhidrose, anomalie des ongles

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rare : Crampes
Très rare : Rachitisme, ostéomalacie, rhabdomyolyse

Fréquence indéterminée : Rhabdomyolyse, ostéomalacie, rachitisme, retard de croissance, myalgie, arthralgie, extrémités douloureuses, contractions fasciculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Cystite hémorragique, hématurie : sans mesna (44.1%), avec mesna (5.2 %), macrohématurie : sans mesna (11.1%), avec mesna (5.2%), dysfonction rénale, lésions rénales structurelles

Rare : Troubles de la fonction glomérulaire, acidose tubulaire, protéinurie, défaillance rénale aiguë et chronique, phosphaturie, aminoacidurie

Très rare : Syndrome de Fanconi chez les patients atteints de tubulopathies chroniques pouvant entraîner un rachitisme ou chez l'adulte, une ostéomalacie

Fréquence indéterminée : Syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle, diabète insipide néphrogénique, phosphaturie, amino-acidurie, polyurie, énurésie, sensation d’urine résiduelle

Pour l’insuffisance rénale aiguë ou chronique des cas avec issue fatale ont été documentés.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Troubles de la spermatogenèse

Occasionnel : Aménorrhée, baisse du taux des hormones sexuelles féminines, troubles irréversibles de l’ovulation

Rare : Azoospermie, oligospermie persistante

Fréquence indéterminée : Infertilité, défaillance ovarienne, ménopause précoce, aménorrhée, trouble ovarienne, trouble de l’ovulation, azoospermie, oligospermie, troubles de la spermatogenèse, œstrogène sanguin diminué, gonadotrophine sanguine augmentée

Affections congénitales, familiales et génétiques

Fréquence indéterminée : Retard de croissance fœtale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Phlébite, fièvre neutropénique

Occasionnel : Fatigue

Fréquence indéterminée : Malaise, défaillance multi-viscérale*, détérioration générale de l’état de santé, réaction au site d’injection/de perfusion comprenant gonflements, inflammation, douleur, érythème, sensibilité au toucher, prurit, douleur thoracique, œdème, inflammation muqueuse, douleur, pyrexie, frissons

* comprenant des issues fatales

Effets de classe

Les effets secondaires suivants ont été rapportés en rapport avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Cancer du bassinet, carcinome de voies urinaires, carcinome vésical, nécrose de la vessie, fibrose de la vessie, contraction de la vessie, Pyélite hémorragique, urétrite hémorragique, cystite ulcérée, mort fœtale intra-utérine, malformation fœtale, toxicité fœtale (inclus myélosuppression, gastroentérite), travail prématuré, atrophie testiculaire. oligoménorrhée

Surdosage

Comme il n'existe aucun antidote spécifique de l'ifosfamide, une prudence maximale est requise à chaque administration. L'ifosfamide et ses métabolites sont  dialysables in vitro. Une hémodialyse rapide est donc indiquée pour traiter un surdosage. Les conséquences graves d’un surdosage comprennent les manifestations de toxicités dépendantes de la dose telles que toxicité sur le SNC, néphrotoxicité, myélosuppression (ici surtout leucopénie) et mucite (voir ʺMises en garde et précautionsʺ). La sévérité et la durée de la myélosuppression dépendent de l'ampleur du surdosage. Les patients victimes d’un surdosage doivent faire l’objet d’une surveillance stricte pour déceler l’apparition de toxicités. En cas de neutropénie, un traitement anti-infectieux prophylactique sera initié et en cas d'infections, un traitement antibiotique adéquat sera initié. En cas de thrombopénie, une substitution de thrombocytes adaptée aux besoins doit être assurée.

Afin d’éviter des conditions de toxicité des voies urinaires - en particulier dans le cas de cystites hémorragiques sévères -  un traitement prophylactique de la cystite par le mesna doit être effectué. L’utilisation du bleu de méthylène peut être considérée dans le cas d’une encéphalopathie associée à l’ifosfamide.

Propriétés / Effets

Code ATC : L01AA06
L'ifosfamide est un cytostatique du groupe des oxazaphosphorines. Il s’agit un dérivé de la moutarde azotée et un analogue du cyclophosphamide.

L'ifosfamide est inactif in vitro et est activé in vivo essentiellement dans le foie en 4-hydroxyifosfamide par les enzymes microsomales, qui est en équilibre tautomérique avec l'isoaldophosphamide. L'isoaldophosphamide se décompose spontanément en acroléine et en moutarde isophosphoramide, le métabolite alkylant. L'acroléine est tenue responsable des effets de toxicité vésicale de l'ifosfamide.

L'action cytotoxique de l'ifosfamide est basé sur une interaction de ses métaboliques alkylants avec l'ADN - les ponts phosphodiester de l'ADN étant le point d'attaque préférentiel - ce qui entraîne des cassures des brins et la formation de ponts entre les brins d'ADN.

Dans le cycle cellulaire, il provoque un ralentissement du passage par la phase G2. L'action cytotoxique n'est pas spécifique des phases du cycle cellulaire, mais spécifique du cycle cellulaire.

On ne peut pas exclure une résistance croisée, notamment avec des cytostatiques de structure apparentée tels que le cyclophosphamide, mais également avec d'autres alkylants. Il s'est cependant avéré que les tumeurs résistantes au cyclophosphamide ou les récidives survenant après un traitement par le cyclophosphamide répondent à un traitement par l'ifosfamide.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'ifosfamide est linéaire.

Distribution

Après administration intraveineuse, l'ifosfamide et ses métabolites se répartissent rapidement dans les tissus et les organes, y compris le cerveau. Le volume de distribution est de 0,5 – 0,8 l/kg.

L'ifosfamide inchangé traverse la barrière hémato-encéphalique. Le passage hémato-encéphalique des métabolites chez l'adulte fait l'objet de controverses.

On ne dispose pas de données sûres concernant le passage placentaire et l'excrétion dans le lait maternel. En raison de l'analogie structurelle avec le cyclophosphamide, un passage de l'ifosfamide dans le placenta et dans le lait maternel est également prévisible.

L'ifosfamide est lié à 20% environ aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'ifosfamide est métabolisé rapidement et principalement dans le foie. L'ifosfamide inactif est hydroxylé en 4-hydroxyifosfamide actif. Ce processus est catalysé essentiellement par le CYP3A4. Par ouverture du cycle, le 4-hydroxyifosfamide se transforme en isoaldophosphamide actif.

La dégradation ultérieure de l'isoaldophosphamide a lieu par une scission spontanée de l'acroléine pour donner une moutarde isophosphoramide active. En alternative, l'isoaldophosphamide peut être oxydé en isocarboxi-ifosfamide inactif. L'ifosfamide est en outre inactivé à 25-60% par désalkylation des chaînes latérales de chlore. Cette réaction semble être catalysée par le CYP2B6.

Le métabolisme de l'ifosfamide présente une grande variabilité interindividuelle.

Elimination

La demi-vie sérique de l'ifosfamide et du 4-hydroxyifosfamide est de 4 – 7 heures.
L'ifosfamide est éliminé sous forme de métabolites essentiellement par les reins. Lors d'une dose fractionnée de 1,6 – 2,4 g/m² de surface corporelle/jour pendant 3 jours successifs, 57% de la dose administrée ont été éliminés dans les 72 heures suivant le début du traitement et 80% lors d'une dose unique élevée de 3,8 – 5 g/m² de surface corporelle.

La clairance rénale est de 6 – 22 ml/min.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'ifosfamide chez l'enfant et l'adolescent se distingue de manière insignifiante de celle des adultes, la demi-vie d'élimination est toutefois plus courte et l'élimination rénale de l'ifosfamide et de ses métabolites semble légèrement plus élevée. En outre, des métabolites de l'ifosfamide ont été mis en évidence chez l'enfant et l'adolescent dans le liquide céphalo-rachidien.

Patients âgés et adipeux

La demi-vie sérique de l'ifosfamide est allongée chez les patients âgés et adipeux.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

L'ifosfamide est métabolisé essentiellement dans le foie. Une insuffisance hépatique peut ralentir le métabolisme de l'ifosfamide. Une défaillance hépatique a conduit à un blocage complet de la métabolisation de l'ifosfamide et à une élimination exclusive d'ifosfamide.

Données précliniques

Mutagénicité/Carcinogénicité

En tant qu’alkylant, l'ifosfamide fait partie des substances génotoxiques et possède un potentiel mutagène correspondant. L'ifosfamide a montré un effet cancérogène lors d’études à long terme menées chez le rat et la souris.

Toxicité de reproduction

L'ifosfamide possède un effet embryotoxique et tératogène. Dans trois espèces animales (souris, rat, lapin), des effets tératogènes ont été observés à des doses comprises entre 3 et 7,5 mg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été signalée à ce jour.

Les solutions contenant de l’alcool benzylique peuvent réduire la stabilité d’ifosfamide.

Toutefois, Holoxan substance sèche pour perfusion intraveineuse ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés sous ʺRemarques concernant la manipulationʺ.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention ʺEXPʺ sur le récipient.

La stabilité chimique et physique des solutions reconstituées et diluées (voir ʺRemarques concernant la manipulationʺ) a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Les solutions reconstituées ou diluées ne contiennent pas d’agent conservateur. Pour des raisons de contamination microbiologique, il faudra les utiliser immédiatement après la préparation. Si elles ne sont pas utilisées immédiatement, elles peuvent être conservées au maximum pendant 24 heures au réfrigérateur (2 - 8 °C).

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans l'emballage d’origine et tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Remarque concernant les cytostatiques :

Respecter les directives relatives au maniement sûr des cytostatiques lors de la manipulation et préparation des solutions d’ifosfamide.

En cas de contact par inadvertance avec l’ifosfamide, de réactions cutanées peuvent survenir. Pour garder le risque d’un contact direct avec la peau le plus bas que possible, des gants imperméables doivent être portés lors de la manipulation des flacon-ampoules et solutions contenant d’ifosfamide. En cas de contact de la peau ou des muqueuses avec des solutions contenant de l’ifosfamide, il faut immédiatement laver minutieusement la peau avec du savon et de l’eau, respectivement rincer la muqueuse avec beaucoup d’eau.

Les solutions non utilisées, les flacon-ampoules vides et les déchets doivent être éliminés dans les règles de l'art.

Préparation de la solution pour perfusion

Avant l’administration, les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement de couleur.

Avant l’administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute.

Dissoudre la substance sèche dans de l'eau pour préparations injectables : Holoxan 500 mg dans 13 ml, Holoxan 1 g dans 25 ml et Holoxan 2 g dans 50 ml.

La substance se dissout facilement lorsque le flacon-ampoule est secoué énergiquement pendant ½ à 1 minute après l'ajout du solvant. Si la dissolution complète ne se fait pas immédiatement, il est judicieux de laisser reposer la solution durant quelques minutes.
Pour la perfusion, diluer la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5%, une solution de NaCl à 0,9% ou une solution de Ringer. Les recommandations suivantes sont valables : dilution dans 250 ml pour une durée de perfusion de 30 – 60 minutes et dilution dans 500 ml pour une durée de perfusion de 1 – 2 heures ; pour une perfusion continue pendant 24 heures, diluer la dose totale dans 3 litres de solution de glucose à 5% et/ou une solution de NaCl à 0,9%.

Veiller à ce que la concentration de la solution d'ifosfamide prête à l'emploi ne dépasse pas 4%.

Numéro d’autorisation

41217 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 1 flacon-ampoule à 500 mg [A]

Emballages de 1 flacon-ampoule à 1 g [A]

Emballages de 1 flacon-ampoule à 2 g [A]

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Octobre 2018