LIPERCOSYL^®

Servier (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Atorvastatine sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée, périndopril arginine.

Excipients

Contenu de la gélule:

Granulés d'atorvastatine: talc (E553b), carbonate de calcium (E170), hydroxypropylcellulose (E463), polysorbate 80 (E433), croscarmellose sodique (E468), sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs).

Granulés de périndopril arginine: talc (E553b), hydroxypropylcellulose (E463), sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs).

Enveloppe de la gélule:

Lipercosyl 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg: dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), gélatine.

Lipercosyl 20 mg/10 mg, 40 mg/10 mg: dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172), gélatine.

Encre:

Gomme laque (E904), propylène glycol (E1520), solution d'ammoniaque fort (E527), oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium (E525).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule à 20 mg/5 mg:

20 mg d'atorvastatine (correspondant à 21,64 mg d'atorvastatine calcique trihydratée) et 5 mg de périndopril arginine (correspondant à 3,395 mg de périndopril). Gélule de taille 2 portant l'inscription «20 5» imprimée en noir sur le corps bleu clair et le logo «» imprimé en noir sur la tête bleue et contenant des granulés sphériques blancs ou légèrement blancs.

Gélule à 40 mg/5 mg:

40 mg d'atorvastatine (correspondant à 43,28 mg d'atorvastatine calcique trihydratée) et 5 mg de périndopril arginine (correspondant à 3,395 mg de périndopril). Gélule de taille 2 portant l'inscription «40 5» imprimée en noir sur le corps bleu et le logo «» imprimé en noir sur la tête bleue et contenant des granulés sphériques blancs ou légèrement blancs.

Gélule à 20 mg/10 mg:

20 mg d'atorvastatine (correspondant à 21,64 mg d'atorvastatine calcique trihydratée) et 10 mg de périndopril arginine (correspondant à 6,790 mg de périndopril). Gélule de taille 2 portant l'inscription «20 10» imprimée en noir sur le corps vert clair et le logo «» imprimé en noir sur la tête verte et contenant des granulés sphériques blancs ou légèrement blancs.

Gélule à 40 mg/10 mg:

40 mg d'atorvastatine (correspondant à 43,28 mg d'atorvastatine calcique trihydratée) et 10 mg de périndopril arginine (correspondant à 6,790 mg de périndopril). Gélule de taille 2 portant l'inscription «40 10» imprimée en noir sur le corps vert et le logo «» imprimé en noir sur la tête verte et contenant des granulés sphériques blancs ou légèrement blancs.

Les gélules en gélatine de taille 2 font environ 18 mm de long.

Indications/Possibilités d’emploi

Lipercosyl est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, associées à une hypercholestérolémie primaire ou une hyperlipidémie mixte, en traitement de substitution chez le patient adulte correctement contrôlé avec périndopril et atorvastatine pris simultanément à la même posologie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La posologie usuelle est d'une gélule une fois par jour, de préférence le matin et avant le repas. La gélule doit être avalée entière avec de l'eau et ne doit pas être mâchée ou écrasée.

L'association fixe n'est pas adaptée pour l'initiation du traitement.

Si un changement de posologie est nécessaire, l'adaptation posologique doit être effectuée avec chaque substance prise séparément.

Le patient devra continuer un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard pendant toute la durée du traitement par Lipercosyl.

Traitement associé

Pour les patients prenant du tipranavir, du ritonavir ou de la ciclosporine, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Lipercosyl ne peut donc être utilisé dans ces cas et les patients doivent être traités avec les mono-substances.

Pour les patients prenant des médicaments antiviraux contre l’hépatite C contenant de l’elbasvir, du grazoprévir ou du létermovir en prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus en même temps que leur traitement par Lipercosyl, la dose d’atorvastatine dans Lipercosyl ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions») et dans ce cas également, les patients doivent, le cas échéant, être traités avec les mono-substances.

L’utilisation de Lipercosyl n’est pas recommandée chez les patients recevant létermovir co-administré avec de la ciclosporine.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, Lipercosyl doit être administré avec prudence. En cas de pathologie hépatique active, le traitement avec Lipercosyl est contre-indiqué.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatine inférieure à 30 ml/min), le traitement avec Lipercosyl est contre-indiqué.

Lipercosyl peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min. Chez ces derniers patients, une adaptation individuelle de la posologie avec des monocomposants est recommandée.

Patients âgés (voir rubriques «Mises en garde en précautions» et «Pharmacocinétique»)

Les patients âgés peuvent être traités par Lipercosyl selon leur fonction rénale.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Lipercosyl chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation chez les enfants et les adolescents est donc déconseillée.

Contre-indications

·Hypersensibilité aux principes actifs ou à tout autre IEC, aux statines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

·Pathologie hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale.

·Au cours de la grossesse, pendant l'allaitement et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).

·Utilisation concomittante d'antiviraux contre l'hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

·Utlisation concomittante de tipranavir, ritonavir ou de ciclosporine.

·Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un IEC.

·Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

·Utilisation concomitante des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

·L'utilisation concomitante d'IEC, dont Lipercosyl, et des inhibiteurs de la néprilysine (e.g. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril) est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-œdème (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.

·Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique «Interactions»).

·Sténose bilatérale significative des artères rénales ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Les mises en garde spéciales et précautions d'emploi en rapport avec l'atorvastatine et le périndopril s'appliquent à Lipercosyl.

Effets hépatiques

En raison de la présence d'atorvastatine dans Lipercosyl, des tests fonctionnels hépatiques doivent être pratiqués régulièrement. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être effectués en cas d'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique. Les patients présentant une augmentation des taux des transaminases doivent être surveillés jusqu'à la disparition de la ou des anomalies. En cas de persistance d'une élévation des transaminases supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), une diminution de la dose d'atorvastatine en utilisant des composants séparés ou l'arrêt de l'atorvastatine est recommandé (voir rubrique «Effets indésirables»).

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome commençant par un ictère cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'a pas été élucidé. Les patients prenant Lipercosyl chez qui apparaît un ictère ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par Lipercosyl et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique «Effets indésirables»).

Compte tenu des effets de l'atorvastatine et du périndopril, Lipercosyl est contre-indiqué chez les patients atteints d'une pathologie hépatique active ou présentant une élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale. Lipercosyl doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et ceux consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou ayant des antécédents de pathologie hépatique. Si une modification de la posologie est nécessaire, l'ajustement doit être réalisé avec les composants séparés.

Effets musculo-squelettiques

Comme d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et provoquer des myalgies, des myosites ou des myopathies susceptible d'évoluer vers une rhabdomyolyse, affection potentiellement fatale caractérisée par une élévation importante des taux de créatine phosphokinase (CPK) (>10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant induire une insuffisance rénale.

Mesure de la créatine kinase:

Le taux de CPK ne doit pas être mesuré après un exercice physique intense ni en présence de facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats pourrait être faussée dans ces cas. Si les taux de CPK sont significativement élevés initialement (>5 fois la LSN), leur mesure doit être répétée dans les 5 à 7 jours qui suivent afin de confirmer les résultats.

Avant l'initiation du traitement:

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes:

·Insuffisance rénale;

·Hypothyroïdie;

·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires;

·Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate;

·Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessive d'alcool;

·Chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

·Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique «Interactions») et de l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu'une surveillance clinique régulière, sont recommandées. Si le taux basal de CPK est significativement élevé (>5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.

Pendant le traitement:

·Les patients doivent avoir pour consigne de signaler rapidement les douleurs, crampes ou faiblesse musculaire, surtout si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre, ou si les signes et symptômes persistent après l'arrêt de Lipercosyl.

·Si de tels symptômes apparaissent pendant qu'un patient est sous le traitement par Lipercosyl, son taux de CPK doit être mesuré. S'il est significativement élevé (>5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.

·Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne au quotidien, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

·Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK se normalise, la réintroduction de l'atorvastatine ou l'introduction d'une autre statine peut alors être envisagée à la dose la plus basse et sous surveillance étroite.

·Lipercosyl doit être arrêté immédiatement en cas d'élévation cliniquement significative de la CPK (>10 fois la LSN) ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.

Prise concomitante d'autres médicaments:

Du fait de la présence d’atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse est accru lorsque Lipercosyl est administré en même temps que certains médicaments susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, comme les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des protéines de transport (par ex., ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc.). Le risque de myopathie peut être également augmenté en cas d’utilisation concomitante de gemfibrozil ou d’autres dérivés de l’acide fibrique, les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (elbasvir/grazoprévir), d’érythromycine, de niacine ou d’ézétimibe. Des interactions médicamenteuses potentielles doivent être envisagées avant et pendant le traitement par les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) et peuvent entrainer une interruption du traitement par l’atorvastatine ou une réduction de la dose d’atorvastatine (voir la section «Interactions»). Dans la mesure du possible, d’autres traitements (n’interférant pas) doivent être envisagés à la place de ces médicaments.

Lorsque la co-administration de ces médicaments et de Lipercosyl est nécessaire, les bénéfices et les risques du traitement concomitant doivent être soigneusement évalués. Quand des patients reçoivent des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique de l'atorvastatine, la dose maximale d'atorvastatine recommandée est plus faible et par conséquent une diminution des doses avec les composants individuels doit être envisagée. De plus, dans le cas de puissants inhibiteurs du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être considérée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique «Interactions»).

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), y compris Lipercosyl, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique.

On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique «Interactions»).

Il convient d'arrêter la prise de Lipercosyl pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable. Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s'ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.

Le traitement aux statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.

Dans les cas exceptionnels, lorsqu'un traitement systémique par acide fusidique s'impose en continu, l'association de Lipercosyl et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous stricte surveillance médicale.

Myopathies nécrosantes à médiation immunitaire

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique «Effets indésirables»). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une dégradation de l'état général (fatigue, amaigrissement et fièvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par Lipercosyl doit être arrêté et le passage à un traitement par le périndopril seul doit être envisagé.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe, augmentent la glycémie et que chez certains patients à haut risque de diabète ultérieur, elles peuvent entraîner un niveau d'hyperglycémie justifiant un traitement formel du diabète. Ce risque est cependant contrebalancé par la diminution du risque vasculaire avec les statines et ne constitue donc pas une raison d'arrêter le traitement par Lipercosyl. En cas de traitement par Lipercosyl, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², hypertriglycéridémie, hypertension artérielle) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique, conformément aux directives nationales.

Chez le patient diabétique traité par des antidiabétiques oraux ou de l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par des médicaments comportant un IEC, comme Lipercosyl (voir rubrique «Interactions»).

Hypotension artérielle:

L'utilisation de l'IEC peut faire chuter soudainement la pression artérielle, surtout chez les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est fortement stimulé. Tel peut notamment être le cas chez les patients qui souffrent d'hypertension rénovasculaire ou d'autres formes d'hypertension artérielle secondaire, d'hypovolémie, d'insuffisance cardiaque ou hépatique, ainsi que ceux qui prennent notamment des diurétiques ou des vasodilatateurs dans le cadre d'un traitement médicamenteux de support.

Chez les patients présentant un risque accru d'hypotension artérielle symptomatique, une surveillance stricte s'impose en début de traitement et lors des ajustements posologiques (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Il en est de même pour les patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de pathologie vasculaire cérébrale, chez qui une baisse excessive de la pression artérielle peut provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose des valves mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Comme les autres médicaments comportant un IEC, dont périndopril, Lipercosyl doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Transplantation rénale

Il n'existe pas de données relatives à l'administration de périndopril ou de Lipercosyl chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement adéquat de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation.

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique traités par un IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale avec des modifications mineures de la créatinine sérique.

Insuffisance rénale

Lipercosyl peut être administré aux patients ayant une clairance de la créatinine ≥60 ml/min et ne convient pas à ceux atteints d'une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 mL/min). Chez ces patients, une adaptation personnalisée de la posologie avec les composants individuels est recommandée. Le contrôle systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale courante chez les insuffisants rénaux.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatine inférieure à 30 ml/min), le traitement avec Lipercosyl est contre-indiqué (voir rubrique «Contre-indications»).

L'hypotension artérielle secondaire à l'instauration du traitement par les IEC, comme le périndopril par exemple, peut aggraver la détérioration de la fonction rénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, ont été décrits dans ces circonstances.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère alimentant un rein solitaire, qui ont été traités avec des IEC, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatininémie, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées. Elles sont particulièrement susceptibles de se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Si une hypertension réno-vasculaire est également présente, le risque d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale est augmenté. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite, avec des doses faibles et une augmentation progressive de celles-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être interrompu et la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Certains patients hypertendus sans affection réno-vasculaire préexistante apparente ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatininémie, habituellement minimes et transitoires, surtout lorsque le périndopril a été administré conjointement à un diurétique. Cela est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une diminution de la dose avec les composants individuels et/ou l'arrêt du diurétique et/ou de Lipercosyl peuvent être nécessaire.

L'effet de l'association Lipercosyl n'a pas été évalué dans l'insuffisance rénale. Les doses de Lipercosyl doivent respecter les recommandations posologiques de chaque composant individuel pris séparément.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été décrites chez des patients dialysés avec des membranes à haute perméabilité et traités concomitamment avec un IEC. Chez ces patients, il convient d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente.

Hypersensibilité, angio-œdème

Des cas d'angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement décrits chez des patients traités avec des IEC, dont le périndopril (voir rubrique «Effets indésirables»). Cela peut se produire à tout moment en cours de traitement. Lipercosyl doit alors être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en œuvre et poursuivie jusqu'à la disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème a été limité à la face et aux lèvres, les troubles se sont généralement normalisés sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être mis en œuvre immédiatement. Celui-ci peut comporter l'administration d'adrénaline et/ou le maintien de la perméabilité des voies aériennes. Le patient doit être sous surveillance médicale stricte jusqu'à la disparition complète et prolongée des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans rapport avec un traitement par les IEC peuvent être exposés à un risque accru d'angio-œdème lors du traitement avec Lipercosyl (voir rubrique «Contre-indication»).

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez des patients traités avec des IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-œdème de la face et le taux de la C-1 estérase était normal. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients traités avec Lipercosyl présentant des douleurs abdominales.

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus): les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR peuvent être exposés à un risque plus élevé d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans troubles respiratoires) (voir rubrique «Interactions»).

Utilisation concomitante de gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine): les patients recevant simultanément un traitement par des gliptines peuvent être exposés à un risque plus élevé d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans troubles respiratoires) (voir rubrique «Interactions»).

L'utilisation concomitante des inhibiteurs de la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) peut aussi augmenter le risque d'angio-œdème (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).

Les IEC, dont Lipercosyl, ne doivent pas être co-administrés avec des inhibiteurs de la NEP (e.g. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril). Le risque d'angio-œdème peut en effet être accru chez les patients traités de manière concomitante par l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril. Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec Lipercosyl et la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan.

Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec sacubitril/valsartan et la prise de la dernière dose d'un traitement par Lipercosyl (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Dans de rares cas, des patients prenant des IEC ont présentés des réactions anaphylactoïdes, mettant en jeu le pronostic vital, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l'administration d'un IEC, comme Lipercosyl, pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d'hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été décrits chez des patients recevant des IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Lipercosyl doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d'utilisation de Lipercosyl chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).

Groupe ethnique

Les IEC induisent un plus grand taux d'angio-œdème chez les patients de race noire.

Lipercosyl, qui contient du périndopril, un IEC, peut diminuer moins efficacement la pression artérielle chez les patients de race noire.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux chez les patients traités par Lipercosyl.

Chirurgie/anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, Lipercosyl peut bloquer la production de l'angiotensine II. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ou encore le co-trimazole aussi connu comme triméthoprime/sulfaméthoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de Lipercosyl et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).

Association au lithium

L'association du lithium et de médicaments contenant du périndopril, comme le LIPERCOSYL, n'est pas recommandée (voir rubrique Intéractions).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Voir rubrique «Interactions».

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients.

Excipients

Comme ce médicament contient du saccharose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase ne doivent pas prendre Lipercosyl.

Interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Lipercosyl et d'autres médicaments, mais des études ont été réalisées avec l'atorvastatine et le périndopril séparément. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème:

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie:

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme: l’aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Par conséquent, l’association de Lipercosyl avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Interactions de Lipercosyl avec d'autres médicaments

↓ diminution

↑ augmentation

↔ aucune modification

↕ variation

* les données concernant la modification x-fois représentent un simple rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule (par exemple, 1 fois = aucune modification). Les données concernant la modification en % montrent la différence en pourcent par rapport à l'utilisation d'atorvastatine seule (par ex: 0% = aucune modification).

^¥ la dose de saquinavir plus ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.

^# lors de la consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'ASC (rapport ASC jusqu'à 2.5) fois et/ou C_max (rapport C_max jusqu'à 1.71 fois) ont été rapportées.

^† en raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.

^Δ valeur unique, 8-16h après la prise.

Grossesse, allaitement

Lipercosyl est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent adopter une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Lipercosyl (voir rubrique «Contre-indications»).

Grossesse

Atorvastatine

L'atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse.

La sécurité d'emploi chez la femme enceinte n'a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée de l'atorvastatine n'a été réalisée chez la femme enceinte. Quelques rares cas d'anomalies congénitales après exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ont été décrits. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).

L'administration d'atorvastatine à la mère peut diminuer la concentration fœtale de mévalonate, un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et, d'ordinaire, l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait n'avoir qu'un faible impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Pour ces différentes raisons, l'atorvastatine ne doit pas être utilisée chez les femmes enceintes, essayant d'être enceintes ou présumées enceintes.

Périndopril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.

Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique «Contre-indications»).

La prise d'un IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fœtus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fœtus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s'assurer d'une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l'IEC de la circulation sanguine.

Les études animales rapportent une élévation de la fœtotoxicité et toxicité péri-/postnatale chez les rongeurs et les lapins (voir rubrique «Données précliniques»).

Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'atorvastatine ou de périndopril, seuls ou en association, pendant l'allaitement. Dans les études chez l'animal (rats) il a été démontré la présence d'atorvastatine ou de périndopril dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques»).

Atorvastatine

On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Périndopril

Il n'y a pas d'information disponible sur l'utilisation de périndopril au cours de l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible sur la fertilité en cas de traitement par Lipercosyl.

Atorvastatine

Dans les études chez l'animal, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique «Données précliniques»).

Périndopril

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

·L'atorvastatine exerce un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.

·Le périndopril n'a aucun effet direct sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines, mais des réactions individuelles en rapport avec une pression artérielle basse sont possibles chez certains patients, surtout en début de traitement ou en cas d'association avec un autre traitement antihypertenseur.

En conséquence, l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines peut être altérée chez les patients prenant Lipercosyl. La prudence est recommandée, en particulier au début du traitement.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'atorvastatine et le périndopril administrés séparément sont les suivants: rhinopharyngite, hypersensibilité, hyperglycémie, étourdissements, céphalées, dysgueusie, paresthésie, troubles de la vision, acouphène, vertiges, hypotension, douleurs pharyngo-laryngées, épistaxis, toux, dyspnée, nausées, vomissements, douleur abdominale haute et basse, dyspepsie, diarrhées, constipation, flatulences, rash, prurit, gonflement des articulations, douleurs aux extrémités, arthralgie, spasmes musculaires, myalgie, douleurs dorsales, asthénie, anomalies des tests fonctionnels hépatiques, augmentation de la créatine kinase sanguine.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau:

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec l'atorvastatine et le périndopril administrés ensemble ou séparément et sont classés selon les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

* Fréquence calculée à partir d'essais cliniques pour les effets indésirables spontanément rapportés

Description de certains effets indésirables

Comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez des patients prenant de l'atorvastatine. Ces anomalies ont été généralement bénignes, transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Des élévations cliniquement importantes des transaminases sériques (>3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,8% des patients sous atorvastatine. Ces élévations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Des élévations de la créatine phosphokinase (CPK) sérique supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 2,5% des patients sous atorvastatine, tout comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours d'essais cliniques. Des taux supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 0,4% des patients traités avec l'atorvastatine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

·Dysfonctionnement sexuel.

·Dépression.

·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, surtout en cas de traitement prolongé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

·Diabète: sa fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m², hypertriglycéridémie, antécédents d'hypertension artérielle).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour pour Lipercosyl.

Atorvastatine

Symptômes et traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être prises selon les besoins. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés et les taux sériques de CPK contrôlés. Compte tenu de l'importante liaison de l'atorvastatine avec les protéines du plasma, une hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.

Périndopril

Symptômes

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.

Traitement

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium (9 mg/mL, 0,9%). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus, avec les jambes surélevées. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10BX15

Classe pharmacothérapeutique: Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, autres associations.

Mécanisme d'action

Atorvastatine

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse et responsable de la conversion du 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés dans des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être délivrés aux tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées à partir des VLDL et sont catabolisées essentiellement via les récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

Périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine EC). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et provoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.

Pharmacodynamique

Atorvastatine

L'atorvastatine diminue la concentration plasmatique du cholestérol et des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et par conséquent la biosynthèse du cholestérol dans le foie et elle augmente le nombre de récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes afin d'accroître la captation et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la production des LDL et le nombre des particules de LDL. L'atorvastatine entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL, associée à un changement bénéfique de la qualité des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine diminue efficacement le LDL circulantes chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population qui ne répond généralement pas aux agents hypolipidémiants.

Périndopril

L'inhibition de l'EC induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'EC inactive la bradykinine, l'inhibition de l'EC conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'EC in vitro.

Insuffisance cardiaque

Le périndopril diminue le travail du cœur en diminuant la précharge et la post-charge.

Efficacité clinique

La morbidité et la mortalité liées à Lipercosyl n'ont pas été étudiées.

Atorvastatine

Il a été démontré dans une étude de la relation dose-réponse que l'atorvastatine diminue les concentrations du C-total (30% - 46%), du C-LDL (41% - 61%), de l'apolipoprotéine B (34% - 50%) et des triglycérides (14% - 33%), tout en entraînant une augmentation variable du C-HDL et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont constants chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, de formes non familiales d'hypercholestérolémie, ou d'hyperlipidémie mixte, y compris les patients atteints de diabète non insulino-dépendant.

Les diminutions du C-total, du C-LDL et de l'apolipoprotéine B se sont avérées capables de diminuer le risque d'événements cardio-vasculaires et de mortalité cardio-vasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Dans une étude ouverte multicentrique de 8 semaines évaluant l'usage compassionnel, avec une phase d'extension facultative de durée variable, 335 patients ont été inclus, dont 89 étaient identifiés comme des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, le pourcentage moyen de diminution du C-LDL a été de 20% environ. L'atorvastatine était administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), a comparé l'effet sur l'athérosclérose coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patients atteints de maladie cardiaque coronaire. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a été de -0,4% (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7% (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen du LDL-cholestérol a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30 mg/dL) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg/dL). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-cholestérol a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/L (110 ± 26 mg/dL) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 26 mg/dL) (p <0,0001). L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1% (groupe pravastatine: 18,4%, p <0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20% (groupe pravastatine: -6,8%, p <0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1% (groupe pravastatine: -22,0%, p <0,0001). L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-cholestérol de 2,9% (groupe pravastatine: +5,6%, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4% du taux de CRP (protéine C réactive) a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2% dans le groupe pravastatine (p <0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus à la dose de 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux doses plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronaire aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine; 1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronaire aigu (infarctus du myocarde sans onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, des arrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16% (p = 0,048). Cela a été principalement dû à une réduction de 26% des réhospitalisations pour angor avec signes d'ischémie myocardique (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement significatives (globalement, placebo: 22,2%, atorvastatine: 22,4%).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique «Effets indésirables».

Prévention des maladies cardio-vasculaires

Les effets de l'atorvastatine sur les événements coronariens fatals et non fatals ont été évalués dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, «The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm» (ASCOTT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde ou de traitement anti-angineux et ayant des valeurs du CT ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardio-vasculaire prédéfinis: sexe masculin, âge ≥55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent au premier degré, rapport CT/HDL >6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédents d'accident vasculaire cérébral, anomalie spécifique à l'ECG, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (traitement basé sur l'amlodipine ou l'aténolol) et 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 5168) ou un placebo (n = 5137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

¹ Basée sur la différence des taux bruts d'événements survenus au cours d'un suivi médian de 3,3 ans.

IDM: infarctus du myocarde

La diminution des mortalités totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p = 0,17 et 74 versus 82 évènements, p = 0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; cela pouvant être expliqué peut-être par le faible nombre d'événement dans le groupe des femmes. Les mortalités totale et cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue significativement le nombre de «décès d'origine coronaire et infarctus du myocarde non fatal» (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

Dans une analyse post-hoc, un sous-groupe de patients randomisés sous le traitement à base d'amlodipine a été traité par périndopril et soit par atorvastatine (n = 1 950) soit par placebo (n = 1 926). Le risque de maladie cardiaque coronaire totale [infarctus du myocarde non-fatal (y compris asymptomatique) + maladie cardiaque coronaire fatale] a été réduit de 42% (IC 95% [0,396;0,837]). Il existait également une réduction significative de 46% du risque de mortalité cardiovasculaire (IC 95% [0,344;0,854]), une réduction de 40% du critère composite mortalité cardiovasculaire + infarctus du myocarde + accident vasculaire cérébral (AVC) (IC 95% [0,461;0,779]), une réduction de 36% du critère composite maladie cardiaque coronaire totale + AVC fatal et non-fatal (IC 95% [0,490;0,846]), une réduction de 32% des événements coronariens totaux (IC 95% [0,516;0,883]) et une réduction de 29% de la mortalité toutes causes confondues (IC 95% [0,555;0,915]).

L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardio-vasculaires fatales et non fatales a également été évalué dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de pathologie cardio-vasculaire et ayant un C-LDL ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) et des TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle, tabagisme actuel, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients ont été traités avec l'atorvastatine 10 mg par jour (n = 1428) ou un placebo (n = 1410) pendant une durée médiane de 3,9 ans.

La diminution du risque absolu et relatif due à l'atorvastatine a été la suivante:

¹ Basée sur la différence des taux bruts d'événements survenus au cours d'un suivi médian de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde; PAC = pontage aorto-coronarien; PTCA = angioplastie coronarienne percutanée transluminale; AVC: accident vasculaire cérébral.

Rien n'a indiqué une différence d'effet du traitement suivant le sexe, l'âge ou le taux initial du C-LDL des patients. Une tendance favorable a été observée en ce qui concerne le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur les AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédent de maladie cardiaque coronaire. Parmi eux, 60% des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL-cholestérol de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Le taux moyen de LDL-cholestérol était de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) sous atorvastatine et de 129 mg/dL (3,3 mmol/L) sous placebo. La durée médiane du suivi a été de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15% le risque de survenue d'AVC fatal ou non fatal (critère principal), soit un risque relatif par rapport au placebo de 0,85 (IC 95% [0,72;1,00], p = 0,05) ou de 0,84 (IC 95% [0,71;0,99], p = 0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuaient la fréquence des AVC ischémiques de 9,2% (218/2 365) versus 11,6% (274/2 366) sous placebo (p = 0,01), et augmentaient la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3% (55/2 365) versus 1,4% (33/2 366) sous placebo (p = 0,02).

·Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95% [0,84;9,57]). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95% [0,27;9,82]).

·Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95% [1,71;14,61]). Le risque d'AVC ischémique était par contre plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95% [0,57;1,02]). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Périndopril

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, le débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87–100%.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Le traitement d'appoint par un diurétique thiazidique provoque une synergie de type additif. L'association d'un IEC et d'un thiazide diminue également le risque d'hypokaliémie induite par le traitement diurétique.

Insuffisance cardiaque

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.

Les études chez l'insuffisant cardiaque ont démontré:

·une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,

·une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

·une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg de périndopril arginine aux patients souffrant d'une insuffisance cardiaque légère à modérée n'a pas été associée à une diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo.

Patients avec coronaropathie stable

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90% des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement à l'étude en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9% (Réduction du Risque Relatif de 20%, IC 95% [9,4;28,6] – p <0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2% correspondant à une réduction du risque relatif de 22,4% (IC 95% [12,0;31,6] – p <0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Lors de la randomisation, 89,41% des patients traités par hypolipémiant ont reçu des statines (89,02% dans le groupe périndopril et 89,80% dans le groupe placebo).

Dans un sous-groupe de patients traités par hypolipémiant, qui a été défini dans une analyse post-hoc de l'étude EUROPA, l'addition de périndopril à l'hypolipémiant (n = 3 534) a révélé une réduction significative de 1,7% du risque absolu (RRR de 21,8%, IC 95% [0,634;0,964] par rapport au placebo associé à l'hypolipémiant (n = 3 499) pour le critère composite comprenant mortalité cardiovasculaire, infarctus aigu du myocarde non-fatal et arrêt cardiaque réanimé.

Pharmacocinétique

Dans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains, la co-administration d'atorvastatine 40 mg, périndopril arginine 10 mg et d'amlodipine 10 mg a entraîné une augmentation de 23% de l'ASC de l'atorvastatine, ce qui n'est pas cliniquement significatif. Le pic de concentration du périndopril a été augmenté de 19% environ, mais la pharmacocinétique du périndoprilate, le métabolite actif, n'a pas été modifiée. La vitesse et l'importance de l'absorption de l'amlodipine, co-administrée avec l'atorvastatine et le périndopril, n'ont pas été significativement différentes de celles de l'amlodipine seule.

Dans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains, l'administration concomitante de 40 mg d'atorvastatine, de 10 mg de périndopril arginine et de 100 mg d'acide acétylsalicylique a entraîné une augmentation de 32% de la concentration maximale de périndopril, mais les paramètres pharmacocinétiques du périndoprilate, le métabolite actif, n'ont pas été modifiés. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été identifiée pour l'atorvastatine, l'acide acétylsalicylique et leurs métabolites respectifs.

Absorption

Atorvastatine

L'atorvastatine est absorbée rapidement après administration orale; le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption augmente proportionnellement avec la dose d'atorvastatine La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est de 14% environ et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est imputée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou au métabolisme hépatique de premier passage. La biodisponibilité de l'atorvastatine n'est pas affectée par la prise d'aliment.

Périndopril

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Distribution

Atorvastatine

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est de 381 l environ. L'atorvastatine est liée à ≥98% aux protéines plasmatiques.

Périndopril

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Métabolisme

Atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en différentes substances bêta-oxydées. En dehors de ces voies, ces substances sont encore métabolisées par glucuronisation. In vitro, l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés équivaut à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est imputée aux métabolites actifs.

Périndopril

Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent de la dose de périndopril administrée atteint la circulation systémique sous la forme du métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Élimination

Atorvastatine

L'atorvastatine est éliminée essentiellement par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Il ne semble cependant pas que l'atorvastatine fasse l'objet d'une importante recirculation entéro-hépatique. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'homme est de 14 heures environ. La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures environ en raison de la contribution des métabolites actifs. Moins de 2% d'une dose orale se retrouve dans l'urine.

L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d'efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine.

Périndopril

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

Linéarité/non-linéarité

Périndopril

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.

Sexe

Atorvastatine

La concentration de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs est différente chez la femme et chez l'homme (femme: Cmax supérieure de 20% environ et ASC inférieure de 10% environ). Ces différences n'ont pas eu de signification clinique, ce qui fait qu'il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives des effets lipidiques entre les hommes et les femmes.

Troubles de la fonction hépatique

Atorvastatine

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées (de 16 fois environ pour la Cmax et de 11 fois environ pour l'ASC) chez les patients atteints d'une hépatopathie alcoolique chronique (Child-Pugh B).

Périndopril

Chez les patients cirrhotiques

La cinétique du périndopril est modifiée chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

Atorvastatine

L'insuffisance rénale n'a aucun effet sur la concentration plasmatique et les effets lipidiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Périndopril

Il est préférable de procéder à un ajustement de la dose en fonction du degré d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Patients âgés

Atorvastatine

La concentration plasmatique de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs est plus élevée chez les sujets âgés (≥65 ans) sains que chez les adultes jeunes, tandis que les effets hypolipémiants ont été comparables à ceux observés dans des populations de patients plus jeunes.

Périndopril

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.

Enfants et adolescents

Atorvastatine

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les enfants.

Polymorphismes génétiques

Atorvastatine

Polymorphisme SLCO1B1

La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Les patients porteurs du polymorphisme SLCO1B1 présentent un risque d'augmentation de l'exposition à l'atorvastatine pouvant aboutir à un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le polymorphisme du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine (ASC) 2,4 fois plus élevée que celle des sujets dépourvus de ce variant génotypique (c.521TT). Une captation hépatique génétiquement anormale de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les éventuelles conséquences en termes d'efficacité ne sont pas connues.

Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association à dose fixe Lipercosyl.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Mutagénicité

Atorvastatine

L'atorvastatine a obtenu des résultats négatifs pour le potentiel mutagène et clastogène dans une batterie de 4 tests in vitro et 1 test in vivo.

Périndopril

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Carcinogénicité

Atorvastatine

L'atorvastatine n'a pas été carcinogène chez le rat, mais chez la souris, les doses élevées (ayant entraîné une ASC0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle atteinte avec la dose maximale recommandée chez l'homme) ont induit des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Périndopril

Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.

Toxicité sur la reproduction

Atorvastatine

Il ressort des études expérimentales chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement embryo-fœtal. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité et n'a pas été tératogène. Cependant, aux doses toxiques pour les mères, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin. Le développement des jeunes rats a été retardé et leur survie post-natale a été diminuée pendant l'exposition des mères à des doses élevées d'atorvastatine. Chez le rat, un passage trans-placentaire a été démontré. Chez le rat, la concentration plasmatique d'atorvastatine est comparable à la concentration dans le lait. On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Périndopril

Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le récipient fermé.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67197 (Swissmedic)

Présentation

Lipercosyl 20 mg/5 mg, gélule, dans un récipient en polypropylène fermé par un bouchon en polyéthylène basse densité: 30 gélules et 90 gélules (3 x 30) [B]

Lipercosyl 40 mg/5 mg, gélule, dans un récipient en polypropylène fermé par un bouchon en polyéthylène basse densité: 30 gélules et 90 gélules (3 x 30) [B]

Lipercosyl 20 mg/10 mg, gélule, dans un récipient en polypropylène fermé par un bouchon en polyéthylène basse densité: 30 gélules et 90 gélules (3 x 30) [B]

Lipercosyl 40 mg/10 mg, gélule, dans un récipient en polypropylène fermé par un bouchon en polyéthylène basse densité: 30 gélules et 90 gélules (3 x 30) [B]

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève

Mise à jour de l’information

Mars 2021