Leukeran®
Composition
Principes actifs
Chlorambucilum.
Excipients
Lactosum anhydricum (67.65 mg), Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis, Acidum stearicum, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400, Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum rubrum (E172).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés à 2 mg.
Indications/Possibilités d’emploi
Maladie de Hodgkin, lymphome non hodgkinien, leucémie lymphoïde chronique et maladie de Waldenström.
Posologie/Mode d’emploi
Chlorambucilium ne doit être prescrit que par un médecin expérimenté dans l’administration de principes actifs cytotoxiques.
Mode d’emploi
Les comprimés pelliculés doivent être pris à jeun, une fois par jour ou en doses fractionnées (au moins une heure avant ou trois heures après les repas). Ils ne doivent pas être fractionnés ni mâchés. Se laver les mains immédiatement après avoir touché les comprimés pelliculés. Éviter toute inhalation de particules de comprimés (par exemple si un comprimé pelliculé est endommagé) ainsi que tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone touchée à l’eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
Posologie
Pour les détails relatifs aux schémas posologiques, se reporter à la littérature en la matière.
Les indications qui suivent ont seulement une valeur d’information:
Maladie de Hodgkin
Pour le traitement palliatif de la maladie à un stade avancé, la dose recommandée est de 0,2 mg/kg/j en monothérapie pendant 4 à 8 semaines; la posologie sera réduite si d’autres thérapies ont été appliquées antérieurement (chimiothérapie ou radiothérapie). Leukeran est habituellement administré en association avec d’autres cytostatiques, à une dose plus faible, selon différents schémas posologiques.
Lymphome non hodgkinien
La dose initiale est de 0,1–0,2 mg/kg par jour pendant 4 à 8 semaines environ en monothérapie. Pour le traitement d’entretien, la dose est réduite ou administrée de façon intermittente.
Leukeran est utilisable en monothérapie contre les lymphomes non hodgkiniens de faible malignité.
Leucémie lymphoïde chronique
Le traitement par Leukeran est habituellement mis en place lorsque le patient présente soit des symptômes de diminution de la fonction médullaire, soit en présence d’une réduction de la fonction médullaire visible sur l’hémogramme (cependant pas devant une insuffisance médullaire). Les patients présentant une défaillance médullaire doivent d’abord être traités à la prednisolone. Le traitement avec Leukeran ne doit être mis en place qu’après avoir obtenu une régénération démontrable de la moelle osseuse. En présence d’une leucémie lymphoïde chronique nécessitant un traitement, le patient peut être traité avec Leukeran seul ou en association avec des stéroïdes. Leukeran peut être administré chaque jour ou de façon intermittente. La dose initiale est de 0,15 mg/kg par jour jusqu’à ce que les leucocytes aient baissé en dessous de 10’000/mm³, la dose étant ensuite réduite à 0,1 mg/kg par jour. La dose doit être augmentée pour les traitements intermittents (voir la littérature).
Maladie de Waldenström
La dose initiale recommandée est de 6 à 12 mg par jour jusqu’à ce qu’une leucopénie s’établisse, puis 2 à 8 mg par jour pendant une durée indéfinie.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n’existe pas d’études cliniques de détermination de la dose en cas d’insuffisance rénale. Dans la mesure où moins de 1% du principe actif et de ses métabolites PAAM sont excrétés par voie rénale et où l’élimination semble indépendante de la fonction rénale, il n’est pas indispensable d’ajuster la dose en cas d’insuffisance rénale. Un contrôle fréquent des symptômes de toxicité est toutefois nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n’existe pas de données suffisantes pour une recommandation de dose.
Le chlorambucil est métabolisé principalement par le foie. Une réduction de la dose doit donc être envisagée pour les patients présentant une insuffisance hépatique grave et un contrôle fréquent des symptômes de toxicité est nécessaire.
Enfants et adolescents
Le chlorambucil peut être employé dans la maladie de Hodgkin et les lymphomes non hodgkiniens. Les doses recommandées sont les mêmes que pour les adultes.
Patients âgés
Aucune étude spécifique n’a été menée chez des sujets âgés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale et hépatique. La prudence est de mise en cas d’insuffisance. Bien que l’expérience clinique n’ait pas montré de différences dues à l’âge dans la réponse au traitement, la posologie sera soigneusement ajustée chez les patients âgés, et le traitement sera normalement instauré à des doses se situant dans la limite inférieure du domaine posologique.
Contre-indications
Hypersensibilité au chlorambucil ou à l’un des excipients.
Grossesse et allaitement.
Mises en garde et précautions
Surveillance
Leukeran provoque une dépression médullaire et nécessite donc un contrôle de la formule sanguine et une adaptation de la dose, voire une pause transitoire dans le traitement si nécessaire. La dépression médullaire peut d’ailleurs avoir un caractère cumulatif et s’accentuer même après l’arrêt du traitement.
À dose thérapeutique, Leukeran réduit le nombre de lymphocytes. Il n’a que peu d’effet sur le nombre de granulocytes neutrophiles et de plaquettes ou sur le taux d’hémoglobine.
Il n’est pas indispensable d’arrêter Leukeran dès les premiers signes de baisse des granulocytes neutrophiles. On gardera toutefois à l’esprit que cette baisse peut se poursuivre pendant 10 jours, voire plus, après l’administration de la dernière dose.
En cas d’hypoplasie ou de myélo-infiltration lymphocytaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg.
Leukeran ne doit pas être administré peu de temps après une radiothérapie ou après l’administration d’autres cytotoxiques.
Crises convulsives
Enfants présentant un syndrome néphrotique, patients auxquels Leukeran est administré de façon intermittente à forte dose et patients qui ont des antécédents d’épilepsie doivent être strictement surveillés car le risque de crise convulsive est accru.
Vaccinations
Les vaccinations administrées pendant un traitement par Leukeran peuvent être rendues inefficaces par l’immunosuppression induite par ce traitement. Une immunisation avec des vaccins vivants peut éventuellement induire des infections chez des patients immunosupprimés. C’est pourquoi une vaccination avec des vaccins vivants est déconseillée.
Effets mutagènes et carcinogenèse
Le chlorambucil peut endommager les chromosomes humains (voir «Données précliniques»). Des tumeurs malignes secondaires aiguës ont été rapportées (en particulier leucémie aiguë et syndrome myélodysplasique), principalement après un traitement de longue durée.
La comparaison de deux groupes de patientes souffrant de cancer de l’ovaire a montré que le traitement avec les cytostatiques alkylants (dont fait partie Leukeran) causait une nette augmentation de la fréquence des leucémies aiguës.
Après un traitement prolongé de carcinomes mammaires ayant utilisé Leukeran à titre d’adjuvant, quelques rares cas de leucémie myéloïde aigüe ont été signalés. L’administration de Leukeran en cas de cancer de l’ovaire ou du sein n’est pas indiquée.
Dans l’ensemble, la décision de mettre en place un traitement par le chlorambucil doit être prise après en avoir rigoureusement pesé les avantages face au risque possible de pathologies malignes.
Fertilité
Leukeran peut inhiber les fonctions ovariennes et causer une aménorrhée.
Des cas d’azoospermie ont été signalés à la suite d’un traitement par le chlorambucil; une dose totale de 400 mg ou plus semble toutefois nécessaire pour obtenir cet effet. La production de spermatozoïdes semble s’être rétablie, dans une mesure variable, chez des patients porteurs de lymphomes traités avec une dose totale de 410 à 2600 mg de chlorambucil.
Transplantation autologue de cellules souches
Les patients potentiellement susceptibles de recevoir une transplantation de cellules souches ne doivent pas être traités à long terme avec le chlorambucil.
Intolérance au sucre
Les patients souffrant d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose, des maladies héréditaires rares, ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions
Les analogues des purines (par ex. fludarabine, pentostatine et cladribine) potentialisent la cytotoxicité du chlorambucil in vitro. La signification clinique de cette observation n’est cependant pas déterminée.
Grossesse, Allaitement
Grossesse
Le chlorambucil est potentiellement tératogène. C’est pourquoi Leukeran est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir sous «Contre-indications»).Les femmes en âge d’enfanter nécessitant un traitement par Leukeran doivent employer une méthode de contraception sûre. Le chlorambucil ayant des propriétés mutagènes (cf. «Données précliniques»), des mesures de contraception adaptées s’imposent également en cas de traitement du partenaire par Leukeran.
Allaitement
On ne sait pas si le chlorambucil et ses métabolites passent dans le lait maternel. Leukeran est donc contre-indiqué pendant l’allaitement (cf. «Contre-indications») et il convient d’arrêter l’allaitement avant l’instauration d’un traitement par Leukeran.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Il n’existe aucune donnée sur l’effet de Leukeran sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. En raison des effets secondaires du médicament (nausées, vomissements, crises convulsives), la plus grande prudence s’impose lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines. Le patient et son médecin doivent évaluer ensemble s’il est judicieux de se livrer à ces activités.
Effets indésirables
Le principal effet secondaire est la dépression médullaire. À dose thérapeutique, Leukeran réduit le nombre de granulocytes. Il n’a que peu d’effet sur le taux des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes ainsi que sur la concentration d’hémoglobine.
Indications de fréquence: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et <1/10, occasionnels: ≥1/1000 et <1/100, rares: ≥1/10’000 et <1/1000, très rares: <1/10’000.
Néoformations bénignes, malignes et aspécifiques (y compris kystes et polypes):
Fréquents: malignités hématologiques secondaires aiguës (notamment leucémies et syndrome myélodysplasique), en particulier après un traitement au long cours
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie ou myélodépression
Fréquent: anémie
Très rare: défaillance irréversible de la moelle osseuse
Affections du système immunitaire
Rares: hypersensibilités telles qu’urticaire et œdème angioneurotique après le début du traitement ou par la suite
Affections du système nerveux
Fréquents: convulsions chez l’enfant et l’adolescent souffrant d’un syndrome néphrotique
Rares: convulsions, partielles et/ou généralisées, chez l’enfant et l’adulte
Très rares: tremblements, spasmes musculaires et myoclonie, neuropathie périphérique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare: pneumopathie interstitielle
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausée et vomissements, diarrhée et ulcération buccale
Affections hépatobiliaires
Rares: hépatotoxicité, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: éruption cutanée
Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: cystite interstitielle
Affections des organes de reproduction et de la glande mammaire
Très rares: aménorrhée, azoospermie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Rare: pyrexie
1. Bien qu’une dépression de la moelle osseuse survienne fréquemment, elle est habituellement réversible si le chlorambucil est arrêté suffisamment tôt.
2. Une pneumopathie interstitielle grave a été observée occasionnellement chez des patients souffrant de leucémie lymphatique chronique après un traitement au long cours. La pneumopathie peut régresser après l’arrêt de l’administration du chlorambucil.
3. Une progression d’éruptions cutanées pouvant aller jusqu’à des réactions sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, a été décrite.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Signes et symptômes
L’effet secondaire le plus fréquemment rapporté après un surdosage accidentel de chlorambucil est une pancytopénie réversible. Des symptômes neurologiques tels que agitation et ataxie allant jusqu’aux symptômes du grand-mal ont également été observés.
Traitement
Dans la mesure où il n’existe pas d’antidote au chlorambucil, les mesures à prendre doivent être adaptées aux symptômes, avec si nécessaire transfusions sanguines sous contrôle fréquent de la formule sanguine.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01AA02
Mécanisme d’action
Le chlorambucil est un dérivé aromatique de la chloréthazine, qui agit comme un cytostatique alkylant bifonctionnel. Il intervient dans la réplication de l’ADN et induit également une apoptose par accumulation de p53 cytosolique suivie de l’activation d’un promoteur d’apoptose (Bax), inhibant ainsi la prolifération des tissus à croissance particulièrement rapide.
Pharmacodynamique
L’effet cytotoxique du chlorambucil est dû aussi bien au chlorambucil lui-même qu’à son principal métabolite, l’acide 4-(bis[2-chloroéthyl]aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM) (voir «Pharmacocinétique»).
Mécanisme de résistance
Le chlorambucil est un dérivé aromatique de la chloréthazine, et on a rapporté que les résistances aux chloréthazines sont imputables aux facteurs suivants: variations du transporteur de ces substances et de leurs métabolites par diverses protéines multirésistantes, variations dans la cinétique de la réticulation des brins d’ADN (cross-links) causée par ces substances et variations dans l’apoptose et les activités de réparation de l’ADN.
Le chlorambucil n’est pas un substrat de la protéine de résistance multimédicamenteuse 1 (MRP1 ou ABCC1), mais ses conjugués au glutathion sont bien des substrats de la MRP1 (ABCC1) et de la MRP2 (ABCC2).
Efficacité clinique
Non pertinent
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale, le chlorambucil est rapidement et presque complètement absorbé du système digestif par diffusion passive et il est dosable 15 à 30 minutes après l’administration. La biodisponibilité présente de fortes variations d’un individu à l’autre; environ 70 % à 100 % après administration orale de doses uniques de chlorambucil de 10 à 200 mg. Dans une étude menée auprès de 12 patients auxquels environ 0,2 mg/kg de chlorambucil ont été administrés par voie orale, la concentration plasmatique maximale moyenne corrigée pour la dose (492 ± 160 ng/ml) a été atteinte entre 0,25 et 2 heures après l’administration.
En accord avec la rapide absorption prédictible du chlorambucil, il a été possible de montrer que la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du chlorambucil dans le plasma est relativement faible après l’administration de doses orales de 15 à 70 mg (variabilité intra-patients doublée et variabilité inter-patients quadruplée dans l’ASC).
Distribution
Le chlorambucil a un volume de distribution d’environ 0,14–0,24 l/kg. Il se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (98%). Il est également adsorbé et absorbé par les érythrocytes. Son passage dans le liquide céphalorachidien n’a pas été étudié chez l’homme. Après administration orale de chlorambucil marqué au 14C à des rats, les concentrations les plus élevées du matériel radioactif ont été retrouvées dans le plasma, dans le foie et dans les reins. Seules de faibles concentrations ont été mesurées dans le tissu cérébral de rats après administration intraveineuse de chlorambucil. Leukeran franchit probablement la barrière placentaire car il existe des indices de pouvoir tératogène. On ne sait pas si le chlorambucil et ses métabolites passent dans le lait maternel.
Métabolisme
Le chlorambucil est métabolisé dans une large mesure par le foie et transformé par monodichloroéthylation et β-oxydation en son métabolite principal actif, l’acide bis-2-chloroéthyl-2(4-aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM). Le chlorambucil et le PAAM sont décomposés in vivo avec formation de dérivés monohydroxy et dihydroxy. Le chlorambucil réagit en outre avec le glutathion pour donner des conjugués mono- et diglutathionyle.
Après administration orale d’environ 0,2 mg/kg de chlorambucil, le PAAM est détectable dans le plasma après 15 minutes seulement chez certains patients; la concentration plasmatique moyenne corrigée par la dose (Cmax) de 306 ± 73 ng/ml est atteinte en 1 à 3 heures.
Élimination
La demi-vie d’élimination terminale du chlorambucil est comprise entre 1,3 et 1,5 h et celle de son métabolite principal le PAAM est de 1,8 h. Le chlorambucil est presque entièrement éliminé dans les urines sous la forme de ses métabolites. Moins de 1% de la dose est excrété dans l’urine sous la forme inchangée de chlorambucil et de PAAM. Le reste de la dose est principalement éliminé sous la forme des dérivés monohydroxy et dihydroxy.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Aucune donnée n’est disponible sur les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez l’enfant et l’adolescent.
Données précliniques
Mutagenèse et carcinogenèse
Comme les autres cytotoxiques, le chlorambucil est génotoxique et mutagène dans les essais in vitro et in vivo. Des mutations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par le chlorambucil. Le chlorambucil est carcinogène chez l’animal et chez l’homme.
Toxicité sur la reproduction
Il a été démontré chez le rat que le chlorambucil altère la spermatogenèse et provoque une atrophie testiculaire.
Dans les études de toxicité sur la reproduction, il a été démontré que le chlorambucil provoque chez la souris et le rat des anomalies du développement foetal: queue raccourcie et tordue, microcéphalie et anencéphalie, anomalies des doigts (y compris ectrodactylie, brachydactylie, syndactylie, polydactylie), anomalies des os longs tels que raccourcissement, absence d’un ou plusieurs membres, agénésie osseuse. Le chlorambucil a également provoqué des anomalies rénales chez le rat.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée par «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver dans l’emballage d’origine.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l’humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Observer les consignes concernant les agents cytostatiques lors de la manipulation et de l’élimination de Leukeran (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Les comprimés de chlorambucil ne doivent pas être partagés, cassés, broyés ou mâchés. Après un contact avec les comprimés, on se lavera immédiatement les mains. On veillera à ne pas inhaler de petites particules de comprimés (p. ex. provenant de comprimés pelliculés endommagés) et on évitera le contact avec la peau et les muqueuses. Si un contact avec la peau a tout de même lieu, la zone concernée doit être lavée avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, ceux-ci doivent être rincés abondamment à l’eau.
Numéro d’autorisation
23426 (Swissmedic).
Présentation
Comprimés pelliculés à 2 mg: 25 [A]
Titulaire de l’autorisation
Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Mise à jour de l’information
Janvier 2021