Métopirone^®

Composition

Principes actifs

Métyrapone.

Excipients

Macrogol 400, glycérol 85%, eau purifiée, macrogol 4000

Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol 85%, dioxyde de titane (E 171), parahydroxybenzoate d’éthyle sodique (E 215) 0,71 mg, éthylvanilline, parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217) 0,35 mg, méthoxyacétophénone.

Encre d’impression (rouge): acide carminique (E 120), chlorure d’aluminium hexahydraté, hydroxyde de sodium, hypromellose, propylène glycol.

Chaque capsule contient 0,13 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 250 mg de métyrapone.

Indications/Possibilités d’emploi

Métopirone est une substance destinée à évaluer, à titre de diagnostic, le fonctionnement de l’axe hypophysosurrénalien. Métopirone peut aussi être utilisée à des fins thérapeutiques.

Diagnostic d’une carence latente en ACTH, en cas de troubles avérés de la fonction hypophysaire ou de suspicion de tumeur hypophysaire, ainsi qu’avant et après une intervention chirurgicale dans la région de l’hypophyse; pendant ou après un traitement aux glucocorticoïdes pour évaluer la suppression de l’ACTH.

Le test à la Métopirone n’est utilisable que si la corticosurrénale réagit normalement à l’ACTH, c’est-à-dire seulement si les valeurs matinales du cortisol et/ou la cortisolémie après un test au Synacthen^® sont dans la normale ou à la limite de celle-ci.

Diagnostic différentiel de l’hypercorticisme dans le syndrome de Cushing

La fiabilité du test à la métyrapone chez les patients présentant un syndrome de Cushing avec sécrétion ectopique d’ACTH n’est pas établie.

Métopirone peut être utilisée à titre d’adjuvant dans les états liés à une surproduction de glucocorticoïdes et de minéralocorticoïdes, et cela surtout si un traitement causal n’est pas possible.

Syndrome de Cushing, surtout lorsqu’il est lié à des tumeurs de la surrénale

Hyperaldostéronisme

Posologie/Mode d’emploi

Conditions d’utilisation du test: cf. «Mises en garde et précautions».

1. Utilisation diagnostique

a) Test rapide à dose unique pour diagnostiquer une carence latente en ACTH (praticable en ambulatoire). Il consiste à doser dans le plasma le 11-désoxycortisol (composé S) et/ou l’ACTH après l’administration d’une seule dose de Métopirone.

1-2 g de Métopirone (30 mg/kg, également chez l’enfant) sont administrés vers minuit avec du yaourt ou du lait. Le sang nécessaire pour déterminer le 11-désoxycortisol et l’ACTH est prélevé, selon JUBIZ, le lendemain matin à 8 heures; STAUB recommande d’effectuer la prise de sang à 7h30. Le plasma doit être mis au congélateur le plus rapidement possible. On donne ensuite une dose prophylactique de 50 mg d’acétate de cortisone.

Évaluation: les valeurs normales dépendent de la méthode employée au laboratoire pour déterminer l’ACTH et le 11-désoxycortisol. Les valeurs générales indiquant l’intégrité des valeurs d’ACTH sont, selon STAUB, une élévation de l’ACTH plasmatique à au moins 44 pmol/l (200 ng/l) ou (pour d’autres auteurs) une augmentation du 11-désoxycortisol à plus de 0,2 µmol/l (70 µg/l). Les patients suspectés d’insuffisance corticosurrénale chez lesquels une surveillance stricte par l’entourage ne saurait être garantie devraient, pour raison de sécurité, être hospitalisés pour la nuit, bien qu’aucun cas d’insuffisance corticosurrénale aiguë n’ait été signalé jusqu’ici après le test rapide à dose unique.

b) Test multidose pour le diagnostic d’une carence latente en ACTH et pour le diagnostic différentiel de l’hypercorticisme dans le syndrome de Cushing (réalisable uniquement en milieu hospitalier):

Les stéroïdes éliminés sont mesurés dans les urines. On détermine tout d’abord les valeurs de contrôle pour les 24 heures qui précèdent le test à la Métopirone. Puis on administre 500-750 mg de Métopirone toutes les 4 heures pendant 24 heures, soit au total 3,0-4,5 g. Chez les enfants, on recommande une posologie de 15 mg/kg de poids corporel, la dose minimale devant être de 250 mg toutes les 4 heures, pour les 6 doses administrées. Il est recommandé d’avaler les capsules avec du lait ou après un repas. Il faut s’attendre à ce que l’effet de Métopirone sur les valeurs des stéroïdes urinaires atteigne son maximum dans les 24 heures suivantes.

Évaluation: carence en ACTH: lorsque la fonction antéhypophysaire est intacte, Métopirone entraîne une nette augmentation (jusqu’au double ou plus) des 17-hydroxycorticostéroïdes (17-OHCS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS) dans les urines. Si, en cas d’insuffisance surrénalienne, une telle augmentation ne se produit pas, il faut s’attendre à la présence d’une insuffisance corticosurrénale secondaire à l’insuffisance d’ACTH.

Syndrome de Cushing: en cas d’hyperproduction surrénalienne de glucocorticoïdes (et en général lors de la production ectopique d’ACTH), on constate une suppression de l’hypophyse. Dans ces cas, le test ne montre pas d’augmentation notable des précurseurs du cortisol.

Une augmentation des 17-hydrocorticostéroïdes (17-OHCS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS) dans les urines (ampleur de l’augmentation, voir ci-dessus) après Métopirone est révélatrice d’une surproduction d’ACTH ayant entraîné une hyperplasie corticosurrénalienne (maladie de Cushing). On peut considérer que cette élévation indique l’absence de tumeur corticosurrénalienne productrice autonome de cortisol.

2. Utilisation thérapeutique

Les capsules doivent être prises avec du lait ou après un repas pour minimiser les nausées et vomissements susceptibles de diminuer l’absorption du médicament.

Syndrome de Cushing

Dans le traitement du syndrome de Cushing, la dose initiale de métyrapone peut varier entre 250 mg/jour et 1500 mg/jour en fonction de la sévérité de l’hypercorticisme et de l’étiologie du syndrome de Cushing.

Le traitement par la métyrapone peut être instauré à la dose de 750 mg/jour chez les patients présentant un syndrome de Cushing modéré. Chez les patients présentant un syndrome de Cushing sévère, les doses initiales peuvent être plus élevées, jusqu’à 1500 mg/jour. Des doses initiales moindres peuvent être utilisées en cas de maladie de Cushing modérée ou d’adénome surrénalien ou d’hyperplasie surrénalienne. La dose de métyrapone doit être adaptée individuellement en fonction des besoins du patient et de la tolérance. La dose d’entretien habituelle est de 500 à 6000 mg/jour. La dose doit être fractionnée en trois ou quatre prises.

La dose quotidienne doit être adaptée après quelques jours dans le but de diminuer les taux moyens de cortisol plasmatique/sérique et/ou du cortisol libre urinaire sur 24 heures vers une valeur cible normale ou jusqu’à ce que la dose maximale tolérée de métyrapone soit atteinte. Les taux moyens de cortisol sérique/plasmatique peuvent être calculés par la moyenne de 5 à 6 échantillons de plasma/sérum prélevés sur une journée ou à partir du taux de cortisol déterminé immédiatement avant la dose du matin. La surveillance des taux de cortisol plasmatique/sérique et/ou de cortisol libre urinaire est nécessaire une fois par semaine afin de permettre d’autres ajustements posologiques si nécessaire. La période d’adaptation posologique est généralement de une à quatre semaines. Lorsque les taux de cortisol sont proches des valeurs optimales, des intervalles plus longs (généralement une fois par mois ou tous les 2 mois) sont suffisants pour le suivi.

Un traitement de substitution physiologique par des corticostéroïdes peut être ajouté à l’inhibition complète du cortisol induite par la métyrapone (stratégie d’inhibition substitution). Celui-ci doit débuter lorsque le taux de cortisol sérique ou urinaire est dans l’intervalle normal et que la dose de métyrapone est augmentée afin d’obtenir la suppression complète de la sécrétion de cortisol. En cas d’augmentation rapide de la dose ou chez les patients présentant un syndrome de Cushing cyclique, un traitement de substitution par des corticostéroïdes peut être ajouté.

Enfants et adolescents

Les données disponibles concernant l’utilisation chez les enfants et adolescents ne sont pas suffisantes.

Patients âgés

La posologie est la même que chez les adultes. Les données concernant l’utilisation de la métyrapone chez les patients âgés (≥ 65 ans) sont limitées. Les données cliniques indiquent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire, quelle que soit l’indication.

Hyperaldostéronisme

La posologie quotidienne habituelle est de 3 g de Métopirone, répartis en plusieurs prises. Dans les cas d’hyperaldostéronisme, Métopirone sera administrée en association avec un glucocorticoïde. Dans les cas d’œdème résistant, Métopirone s’utilise parallèlement à un traitement diurétique et sur une courte durée.

L’utilisation et la sécurité des capsules de Métopirone à des fins thérapeutiques chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas été évaluées jusqu’ici.

Contre-indications

Insuffisance corticosurrénale primitive manifeste; hypersensibilité à Métopirone ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Utilisation diagnostique

Patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire des surrénales et une insuffisance hypophysaire sévère

Avant de pratiquer le test à la Métopirone, il faut s’assurer que la corticosurrénale répond à l’ACTH exogène; en effet, Métopirone peut provoquer une insuffisance surrénale aiguë dans les cas de diminution des capacités sécrétoires de la surrénale ou d’hypopituitarisme grave. En cas de suspicion d’insuffisance surrénalienne, le test doit être réalisé en milieu hospitalier sous surveillance étroite.

Insuffisance hépatique

La réponse à Métopirone est souvent retardée chez les patients présentant une cirrhose en raison de l’atteinte hépatique prolongeant la demi-vie d’élimination plasmatique du cortisol.

Patients présentant une hypothyroïdie ou traités par des médicaments agissant sur l’axe hypothalamo- hypophyso- surrénalien

En cas d’hypothyroïdie, les taux de stéroïdes urinaires peuvent augmenter très lentement ou ne pas augmenter en réponse à Métopirone. Les médicaments ayant un effet sur la fonction hypophysaire ou surrénalienne doivent être arrêtés avant d’effectuer le test à la métyrapone (voir Remarques particulières). En cas d’altération de la fonction surrénalienne ou antéhypophysaire plus sévère que ne l’indiquent les résultats du test, Métopirone peut déclencher une insuffisance surrénale transitoire. Celle-ci peut être corrigée rapidement en administrant des doses appropriées de corticoïdes.

Avant d’effectuer le test à la Métopirone, on interrompra l’administration de médicaments qui influent sur la fonction hypophysaire ou corticosurrénale (voir «Interactions»).

Si la fonction du cortex surrénal ou de l’antéhypophyse est plus fortement réduite que ne le laissaient prévoir les résultats de tests précédents, Métopirone peut déclencher une insuffisance corticosurrénale transitoire. Celle-ci peut être rapidement compensée par l’administration correspondante de corticostéroïdes.

Utilisation thérapeutique

Hypocortisolisme

Le médicament ne doit être utilisé que sous la surveillance de spécialistes disposant d’outils appropriés pour la surveillance de la réponse clinique et biochimique. Le traitement par Métopirone entraîne une diminution rapide des taux plasmatiques de cortisol et potentiellement un hypocorticisme/une insuffisance surrénale. Il est donc nécessaire d’expliquer au patient et de surveiller les signes et symptômes d’hypocorticisme (par exemple faiblesse, fatigue, perte d’appétit, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d’hypocorticisme confirmé, un traitement substitutif glucocorticoïde temporaire et/ou une réduction de la dose de Métopirone ou l’interruption du traitement peuvent être nécessaires.

Méthodes de dosage

Il est recommandé d’utiliser un dosage fiable ne présentant pas de réactivité croisée avec les précurseurs stéroïdiens, tel qu’un immune-dosage spécifique ou une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en phase liquide (LC MS/MS) pour mesurer les taux de cortisol plasmatique/sérique et urinaire afin de permettre une adaptation appropriée de la dose de métyrapone.

Patients présentant un syndrome de Cushing sévère

Le syndrome de Cushing sévère est connu pour augmenter le risque d’infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii en raison de l’immunosuppression et de l’effet anti-inflammatoire de l’hypercortisolisme. En général, l’infection doit être anticipée chez ces patients et une prise en charge attentive est justifiée. L’instauration d’un traitement prophylactique approprié peut être envisagée.

Hypertension

Un traitement au long cours par Métopirone peut entraîner une hypertension due à la sécrétion excessive de désoxycorticostérone.

Hypokaliémie

Une hypokaliémie peut survenir chez les patients présentant un syndrome de Cushing et pendant le traitement par Métopirone. Les taux de potassium doivent être vérifiés avant le début du traitement et contrôlés périodiquement pendant le traitement.

Toute hypokaliémie avant l’administration de Métopirone et/ou durant le traitement doit être corrigée.

Allongement de l’intervalle QTc

Au cours d’une étude clinique réalisée chez des patients présentant un syndrome de Cushing et traités par métyrapone (PROMPT, étude prospective, mono-bras, en ouvert, 50 patients inclus dans l’ensemble des données de sécurité, voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»), trois patients ont présenté un allongement asymptomatique de l’intervalle QTcF supérieur à 60 ms. Aucun patient n’a présenté un allongement de l’intervalle QTcF supérieur à 480 ms.

La métyrapone doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des maladies cardiaques et/ou des troubles électrolytiques préexistants. Si des signes d’arythmie cardiaque surviennent au cours du traitement avec Métopirone, une surveillance avec l’ECG et contrôle des électrolytes est recommandée.

Porphyrie

Métopirone peut déclencher une porphyrie aiguë.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Chaque capsule contient du parahydroxybenzoate d’éthyle sodique (E 215) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217). Ces excipients peuvent provoquer des réactions d’hypersensibilité (éventuellement retardées).

Interactions

Le potentiel d’interactions de la métyrapone n’est pas totalement connu et la prudence est donc recommandée lors de l’instauration et de l’arrêt d’un traitement par d’autres médicaments. Si des modifications de l’effet et/ou du profil de sécurité de la métyrapone ou du médicament concomitant sont observées, des mesures appropriées doivent être prises.

Métopirone peut potentialiser la toxicité du paracétamol chez l’être humain.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée n’a été réalisée chez la femme enceinte. Il n’est pas exclu que la métyrapone puisse perturber la biosynthèse des stéroïdes fœto-placentaires. Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec Métopirone (voir «Données précliniques»).

Métopirone n’est pas recommandé pendant la grossesse à titre de test diagnostique ou pour le traitement du syndrome de Cushing endogène à moins que le bénéfice potentiel ne l’emporte sur les risques (dans ce cas, la tension artérielle doit être surveillée et l’hypertension traitée de façon appropriée afin d’éviter des complications telles que la prééclampsie) ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Il faut en outre s’attendre à une réponse plus faible chez les patientes enceintes traitées par Métopirone pour induire une suppression de l’ACTH.

Allaitement

Comme il n’est pas connu si la métyrapone passe dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision doit être prise d’arrêter l’allaitement ou de renoncer au traitement par métyrapone en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et des bénéfices du traitement pour la femme.

Fertilité

L’effet de la métyrapone sur la fertilité humaine n’a pas été évalué dans le cadre d’études cliniques. Chez l’animal, la métyrapone a eu des effets délétères sur la spermatogenèse et le développement des follicules ovariens; cependant, il n’a pas été réalisé d’études spécifiques sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Métopirone peut entraîner vertiges et sédation, les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines avant la disparition de ces effets.

Effets indésirables

Les données de sécurité sont issues des notifications spontanées, des publications, et de l’étude PROMPT (étude prospective, mono-bras, en ouvert, 50 patients inclus dans l’ensemble des données de sécurité, voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»). Les effets indésirables (tableau 1) sont présentés par classe de systèmes d’organes et termes préférentiels MedDRA selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «frequence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1: Effets indésirables

* Principalement durant la période de titration / augmentation de la dose

** Les cas reportés sont survenus dans l’étude PROMPT après une durée de traitement de 12 à 36 semaines

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Sur le plan clinique, un surdosage de Métopirone se traduit principalement par des symptômes gastro-intestinaux et des signes d’insuffisance aiguë de la corticosurrénale.

Examens biologiques: hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkaliémie.

Les patients sous insuline ou sous antidiabétiques oraux peuvent présenter des symptômes d’intoxication aiguë par Métopirone plus graves ou différents.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique. La mise en place sans délai d’un traitement est essentielle dans la prise en charge du surdosage par la métyrapone. Les patients doivent être adressés en urgence à l’hôpital pour des soins médicaux immédiats. Un traitement au charbon actif peut être envisagé si le surdosage est survenu depuis moins d’une heure. Outre les mesures générales destinées à éliminer le médicament et à réduire son absorption par l’organisme, administrer immédiatement une forte dose d’hydrocortisone, ainsi que des perfusions de soluté physiologique et de glucose. Ce traitement doit être répété autant de fois que nécessaire selon l’état clinique du patient.

Surveiller pendant quelques jours encore la tension artérielle et l’équilibre hydroélectrolytique.

Propriétés/Effets

Code ATC

V04CD01

Mécanisme d’action

La métyrapone inhibe la synthèse des hormones corticosurrénales. La synthèse du cortisol et de la corticostérone est diminuée grâce à l’inhibition de la 11-bêta-hydroxylation enzymatique au niveau de la surrénale. La suppression du mécanisme puissant de rétrocontrôle (blocage) qu’exerce le cortisol entraîne une augmentation de la synthèse de l’hormone corticotrope (ACTH) par l’hypophyse. Une inhibition prolongée des processus enzymatiques à l’origine de la synthèse du cortisol et de la corticostérone a pour effet d’augmenter nettement la sécrétion corticosurrénale de leurs précurseurs immédiats, le 11-désoxycortisol et la désoxycorticostérone, qui n’ont qu’une faible action inhibitrice sur la libération d’ACTH; en conséquence, les taux plasmatiques de ces précurseurs augmentent, tout comme la concentration de leurs métabolites dans les urines. La présence de ces métabolites se vérifie aisément par le dosage dans les urines des 17-hydroxycorticostéroïdes (17-OHCS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS). Métopirone est utilisée comme test diagnostique en raison de ces propriétés. La concentration plasmatique de 11-désoxycortisol et la concentration urinaire de 17-OHCS et de 17-CS sont mesurées en tant qu’indicateurs de la capacité de l’hypophyse à réagir par une sécrétion d’ACTH. Le test ne montre pas d’augmentation notable des glucocorticostéroïdes en cas de syndrome de Cushing dû à une insuffisance surrénalienne ou lors de la production ectopique d’ACTH (en raison d’une suppression hypophysaire) et en cas de carence en ACTH (lors d’une insuffisance surrénalienne secondaire). La métyrapone peut également bloquer la synthèse de l’aldostérone et entraîner de ce fait une légère natriurie.

L’activité de la métyrapone dépend de l’heure de son administration.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d’action».

Efficacité clinique

Syndrome de Cushing

L’efficacité clinique de la métyrapone a été analysée dans une étude prospective internationale, à bras unique, en ouvert (PROMPT) à laquelle ont participé 50 adultes présentant un syndrome de Cushing de cause non maligne et qui n’ont pas pu bénéficier d’une opération. Les patients étaient envisagés pour l’étude lorsque trois valeurs de cortisol libre dans les urines (CLU) étaient supérieures d’au moins 50% à la limite supérieure de la normale (LSN). Le traitement a eu lieu sur 12 semaines. Les patients ont reçu une dose initiale de 750 mg ou de 1500 mg de métyrapone par voie orale selon le CLU, repartie en 3 ou 4 prises par jour, et cette dose pouvait être ajustée selon la réponse individuelle et la tolérance pendant la période de 12 semaines. Le critère principal d’évaluation était la normalisation du CLU moyen (moyenne de 3 CLU) à 12 semaines; ce critère a été atteint chez 23 patients sur 49 (46,9%) [IC à 95%: 33,7%-60,6%]. Le critère secondaire d’efficacité le plus important était la proportion de «répondeurs» (normalisation du CLU moyen ou réduction d’au moins 50% du CLU) à 12 semaines; ce critère a été atteint chez 39 patients sur 49 (79,6%). La réduction du CLU moyen a été très rapide, commençant dès la semaine 1: la réduction médiane du CLU moyen s’est élevée à -49% et a atteint −74% en semaine 12. Une partie des patients a continué le traitement dans le cadre d’une étude d’extension de 24 semaines et la proportion de répondeurs était similaire à celle observée pendant la première phase de l’étude de 12 semaines. La sécurité a été examinée chez 50 patients traités pendant la période de 12 semaines, ainsi que chez 41 patients qui ont poursuivi le traitement pendant la période d’extension.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une prise orale, la métyrapone, substance active de Métopirone, est rapidement absorbée et rapidement éliminée du plasma. Dans la plupart des cas, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 heure seulement après l’administration. Elles sont d’environ 3,7 µg/ml en moyenne après la prise de 750 mg et diminuent à 0,5 µg/ml en moyenne 4 heures après l’administration.

Distribution

Voir «Absorption».

Métabolisme

Le métyrapol, forme réduite de la métyrapone, constitue le principal métabolite actif. 8 heures après une prise orale unique, le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5.

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d’élimination de la métyrapone est d’environ 2 heures. Après une dose totale de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), l’élimination urinaire, dans les 72 heures suivant la première prise, a atteint 5,3% de la dose total sous forme de métyrapone (9,2% libre, 90,8% glycuroconjuguée) et 38,5% sous forme de métyrapol, le principal métabolite actif (8,1% libre, 91,9% glycuroconjugué).

L’élimination plasmatique du métyrapol est près de deux fois plus lente que celle de la métyrapone.

Cinétique pour certains groupes de patients

On ne dispose actuellement d’aucune donnée pharmacocinétique concernant l’utilisation de Métopirone dans les cas de troubles de la fonction hépatique ou rénale.

Données précliniques

Les données précliniques pour la métyrapone, qui reposent sur des études conventionnelles visant à déterminer la toxicité de doses uniques et multiples n’ont révélé aucun risque spécifique pour l’être humain. Métyrapone ne s’est pas avéré mutagène sur trois souches bactériennes différentes, que ce soit avec ou sans activation métabolique. Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec Métopirone. Aucune étude non clinique visant à évaluer le potentiel carcinogène de Métopirone n’est actuellement disponible.

Dans les études précliniques, des effets n’ont été observés qu’à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’être humain.

La métyrapone inhibe la synthèse de testostérone chez les rongeurs mâles, le chien et les primates et influe sur la stéroïdogenèse dans la granulosa et les cellules thécales de l’ovaire chez la rate. Ces effets ont été abolis chez les animaux ayant reçu de façon concomitante la métyrapone et la corticostérone et ont donc été attribués à l’inhibition par la Métopirone de la synthèse de corticostérone.

L’administration de métyrapone chez le chien et le langur mâles pendant respectivement 30 ou 40 jours, a entraîné une diminution notable des spermatogonies, des spermatocytes et des spermatozoïdes. Après administration de métyrapone pendant 21 jours chez de jeunes souris (âgées de 30 jours), il a été observé des utérus sous-développés. La pertinence de ces observations chez les patients présentant un syndrome de Cushing n’est pas établie actuellement.

Une étude chez le lapin a montré que Métyrapone traverse la barrière placentaire.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les anticonvulsivants (p. ex. phénytoïne, barbituriques), les antidépresseurs et les neuroleptiques (p. ex. amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), les traitements hormonaux agissant sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, les corticostéroïdes, les thyréostatiques et la cyproheptadine, peuvent modifier les résultats du test à la Métopirone.

Si l’arrêt de ces médicaments n’est pas possible, la nécessité d’effectuer le test à la métyrapone doit être réévaluée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à l’abri de l’humidité et pas au-dessus de 25 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

27867 (Swissmedic).

Présentation

Capsules: 50. [B].

Titulaire de l’autorisation

EffRx Pharmaceuticals SA, 8807 Freienbach

Mise à jour de l’information

Décembre 2022.