NovoThirteen^®

Novo Nordisk Pharma AG

Composition

Poudre:

Principe actif: catridecacog

Excipients: Natrii chloridum, Saccharosum, Polysorbatum 20, L-Histidinum.

Solvant: Aqua ad iniectabilia.

Flacons perforables:

Flacon de type I fermé par un bouchon en caoutchouc de chlorobutyle (poudre) et de bromobutyle (solvant) et protégé d'une capsule en aluminium. Le flacon perforable est en plus protégé par une capsule de protection en polypropylène, qui permet de reconnaître si la capsule a été manipulée.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solution pour la préparation d'une solution injectable

Flacon perforable contenant de la poudre de catridecacog (produit par génie génétique dans Saccharomyces cerevisiae) à 15 mg ou 2'500 UI.

Poudre lyophilisée blanche.

Solvant: liquide clair, incolore.

Après la préparation avec le solvant: 5 mg/ml (correspond à 833 UI/ml).

Afin d'obtenir une concentration finale de 833 UI/ml après la reconstitution, la poudre doit être dissoute avec 3.2 ml de solvant.

Le flacon perforable avec la poudre contient un excès d'un total de 16.8 mg ou de 2799 UI de principe actif.

La solution préparée possède un pH d'environ 8.0.

Au maximum 3 ml peuvent être prélevés du flacon avec la solution reconstituée (correspondant à 2500 UI ou 15 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie des hémorragies chez des patients présentant un déficit congénital de la sous-unité A du facteur XIII et un risque significatif d'hémorragie (anamnèse familiale d'un déficit congénital du FXIII et/ou hémorragies nécessitant un traitement dans les antécédents).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit se faire sous surveillance médicale par un médecin spécialisé dans le traitement des troubles hémorragiques rares.

La dose recommandée se monte à 35 UI/kg de poids corporel environ une fois par mois. L'administration de la préparation se fait au moyen d'une injection intraveineuse lente en bolus, à une vitesse de 1 à 2 ml/ minute(s) au maximum.

Le volume de la dose en millilitres peut être calculé à l'aide de la formule suivante: volume de la dose en ml = 0.042 × poids corporel de la personne (kg).

Surveillance du traitement - Tests de laboratoire

Il est recommandé de surveiller l'activité de NovoThirteen sur la base d'une analyse standardisée de l'activité du FXIII.

L'activité de ce médicament est exprimée en unités internationales (UI).

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Seules des expériences limitées sur l'emploi de NovoThirteen chez des patients âgés avec un déficit congénital du FXIII sont disponibles.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Des patients atteints d'une insuffisance rénale n'ont pas été examinés.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Des patients atteints de troubles fonctionnels hépatiques n'ont pas été examinés.

NovoThirteen n'est pas efficace chez les patients présentant des troubles hépatiques fonctionnels sévères et une diminution des concentrations des sous-unités B du FXIII. NovoThirteen ne devrait pas être utilisé chez ces patients.

Enfants et adolescents

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lorsque NovoThirteen est utilisé chez des patients pédiatriques. Une dose de 35 UI/kg de poids corporel doit être utilisée (voir sous «Pharmacocinétique»). Si toutefois le patient pédiatrique présente un poids corporel inférieur à 24 kg, NovoThirteen reconstitué doit être dilué avec 6.0 ml de solution de 0.9% chlorure de sodium, afin de pouvoir régler la dose pour les enfants en bas âge (soir sous «Remarques particulières» - «Remarques concernant la manipulation» - «Emploi chez les enfants et adolescents»).

Le volume de la dose peut également être calculé à l'aide de la formule suivante: volume de la dose en ml = 0.117 × poids corporel de la personne en kg.

Les données actuellement disponibles sont décrites sous «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».

On ne dispose d'aucune expérience avec NovoThirteen chez des patients qui n'ont auparavant jamais été traités avec une préparation de facteur XIII (previously untreated patients, PUP's).

Contre-indications

Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou d'un des excipients conformément à la composition.

Déficit congénital de la sous-unité B du facteur XIII.

Insuffisance hépatique sévère

Mises en garde et précautions

Étant donné que NovoThirteen est une protéine recombinante, il peut provoquer des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques.

Lors de l'apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques, l'administration doit être immédiatement arrêtée et le traitement à NovoThirteen ne doit plus être administré.

Lors d'hémorragies cliniques apparues sous le traitement ou une activité FXIII inférieure à la valeur attendue, il faut suspecter la formation d'inhibiteurs. Si la présence d'inhibiteurs est suspectée, il est nécessaire d'effectuer des analyses à la recherche d'anticorps.

Chez les patients présentant des événements thrombotiques veineux et artériels et des embolies dans les antécédents, la prudence est de mise en raison de l'effet stabilisateur sur la fibrine de NovoThirteen. Une stabilisation du thrombus pourrait avoir lieu, augmentant le risque d'occlusion des vaisseaux.

Le traitement d'hémorragies aiguës ou d'hémorragies intercurrentes par NovoThirteen en cas de besoin chez des patients présentant un déficit congénital du facteur XIII n'a pas été examiné. Dans ces cas, il convient de réaliser un traitement avec des préparations plasmatiques enrichies en facteur XIII.

L'efficacité et la sécurité d'un traitement du déficit acquis du facteur XIII n'ont pas été examinées. Les effets d'une réaction immunitaire vis-à-vis de NovoThirteen sur la production du facteur XIII endogène n'ont pas encore été étudiés.

À ce jour, on ne dispose pas de données sur la prophylaxie préopératoire et sur le traitement des plaies.

Administré dans un modèle cardiovasculaire avancé chez le singe cynomolgus, un effet synergique potentiel d'un traitement associant NovoThirteen à un rFVIIa a entraîné une amplification des propriétés pharmacologiques (thrombose et décès), sous une dose moins élevée que celle utilisée lorsque chacun des deux médicaments est administré individuellement.

Sur la base de l'étude préclinique, l'association de NovoThirteen et rFVIIa n'est pas recommandée.

Interactions

Aucune donnée clinique sur l'interaction entre NovoThirteen et d'autres médicaments n'est disponible.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur l'emploi de NovoThirteen chez des femmes enceintes n'est disponible. Aucune étude de reproduction n'a été réalisée. Aucun risque potentiel n'est connu chez l'être humain.

NovoThirteen ne devrait pas être utilisé durant la grossesse.

Allaitement

On ignore si NovoThirteen passe dans le lait maternel humain. NovoThirteen ne devrait pas être utilisé par des mères en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucun indice laissant supposer que NovoThirteen exerce une influence sur la capacité à conduire ou sur l'aptitude à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les fréquences décrites dans la liste ci-après sont basées sur l'exposition chez 56 patients. 15 patients étaient âgés de 6 à 18 ans et 6 patients avaient moins de 6 ans (au total 277 expositions de patients pédiatriques à NovoThirteen [âgés de moins de 18 ans]).

L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment sont les «céphalées», apparues chez 34% des patients.

Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).

Système sanguin et lymphatique

Fréquents: Leucopénie et aggravation d'une neutropénie

Système nerveux

Fréquents: Céphalées

Système musculo-squelettique

Fréquents: Douleurs des membres

Troubles généraux et réactions au site d'injection

Fréquents: Douleurs au site d'injection

Examens

Fréquents: Anticorps non neutralisants et nombre élevé de D-dimères de fibrine.

Description de certains effets indésirables

L'un des effets médicamenteux indésirables les plus fréquents sont les anticorps non neutralisants. Des anticorps non neutralisants sont apparus chez 4 patients sur 56 avec un déficit congénital du FXIII. Les quatre cas d'anticorps non neutralisants sont apparus chez des patients de moins de 18 ans (âgés de 8, 8, 14 et 16 ans). Ces anticorps peuvent être détectés au début du traitement à NovoThirteen. Ces anticorps n'avaient pas d'effet inhibiteur et les patients ne présentaient pas d'effets secondaires ou d'hémorragies susceptibles d'être associés à ces anticorps. Chez tous les patients, l'administration répétée de doses de NovoThirteen ou d'un autre produit contenant le FXIII n'a pas entraîné d'augmentation de la concentration d'anticorps et les anticorps ont été transitoires chez tous les patients.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité de NovoThirteen dans le cadre d'études cliniques avec 21 enfants et adolescents âgés entre 1 et 17 ans, présentant un déficit congénital de la sous-unité A du facteur XIII, était similaire au profil observé chez des patients adultes. Chez les enfants, quatre cas d'anticorps non neutralisants sans effet indésirable ou épisodes hémorragiques ont été observés. Les anticorps non neutralisants n'influencent pas le profil de sécurité de NovoThirteen chez les enfants.

Expériences de post-marketing

Dans une étude de sécurité post-autorisation, des anticorps transitoires non neutralisants ont été observés chez un enfant présentant un déficit congénital en FXIII après plusieurs années de traitement par NovoThirteen. Aucune conséquence clinique n'a été associée à la présence de ces anticorps.

Surdosage

Lors des cas rapportés d'un surdosage à NovoThirteen, aucun symptôme clinique n'a été observé.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD11

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

NovoThirteen est une pro-transglutaminase (homodimère rFXII I [rA₂]) et sa structure est identique à celle de la sous-unité A du FXIII [A₂] humaine. NovoThirteen se lie à la sous-unité B du FXIII humaine libre, ce qui entraîne la formation du hétérotétramère [rA₂B₂] dont la demi-vie est similaire à celle du [A₂B₂] endogène. Il a été démontré que NovoThirteen est activé par la thrombine en présence d'ions Ca²⁺. Il a par ailleurs été démontré que NovoThirteen activé augmente la résistance mécanique du caillot de fibrine et qu'il entraîne, de manière dose-dépendante, un ralentissement de la fibrinolyse. Il a été démontré que NovoThirteen contribue à renforcer l'adhésion des plaquettes au tissu lésé. Par conséquent, NovoThirteen présente les mêmes propriétés pharmacodynamiques dans le plasma que le FXIII endogène.

Dans le plasma, le FXIII circule sous la forme d'un hétérotétramère [A₂B₂]. Celui-ci est composé de 2 sous-unités A du FXIII et de 2 sous-unités B du FXIII liées entre elles par de fortes liaisons non covalentes. La sous-unité B du FXIII est une molécule qui transporte la sous-unité A du FXIII dans la circulation et est présente en excès dans le plasma. Lorsque la sous-unité A du FXIII est liée à la sous-unité B du FXIII [A₂B₂], la demi-vie de la sous-unité A [A₂] est prolongée. Le FXIII est une proenzyme (pro-transglutaminase) qui est activée par la thrombine en présence d'ions Ca²⁺. L'activité enzymatique est liée à la sous-unité A du FXIII. Lors de l'activation du FXIII, la sous-unité A se détache de la sous-unité B, exposant ainsi son site actif. La transglutaminase active permet la réticulation entre la fibrine et d'autres protéines, ce qui augmente la résistance mécanique et la résistance à la fibrinolyse et contribue à renforcer l'adhésion des plaquettes et du caillot au tissu lésé.

A ce jour, il n'existe aucun marqueur permettant d'évaluer de manière quantitative les effets pharmacodynamiques in vivo du FXIII. Les résultats de tests de coagulation standards sont normaux, car c'est la qualité du caillot qui est modifiée. Un test de solubilité du caillot est généralement utilisé pour détecter la présence d'un déficit en FXIII. Néanmoins, ce test qualitatif est positif uniquement lorsque le niveau d'activité du FXIII dans l'échantillon est proche de zéro.

Population pédiatrique

Les analyses de données issues de patients pédiatriques inclus dans des études cliniques n'ont montré aucune différence en fonction de l'âge dans la réponse au traitement.

21 enfants et adolescents âgés entre 1 et 17 ans ont été traités à NovoThirteen, avec un total de 277 expositions.

Pharmacocinétique

Il a été démontré que le rFXIII possède les mêmes propriétés pharmacocinétiques que la sous-unité A du FXIII endogène [A₂] après la liaison à la sous-unité B du FXIII endogène [B₂].

La demi-vie chez des volontaires sains se situait entre 218 et 321 heures (9-13 jours) sur la base de l'activité du FXIII (Berichrom^®), de la totalité du A₂ (ELISA) et du A₂B₂ (ELISA). La clairance plasmatique se situait entre 0.15 et 0.25 ml/h/kg. Les paramètres pharmacocinétiques du rFXIII chez des patients présentant un déficit congénital du FXIII étaient comparables à ceux chez les personnes saines.

Population pédiatrique

Dans le cadre d'une étude de pharmacocinétique, 6 enfants (âgés de 1 à 6 ans) présentant un déficit congénital de la sous-unité A du facteur XIII ont été traités avec une seule dose i.v. de NovoThirteen à 35 UI/kg. Le t_1/2 moyen du FXlll était d'environ 15 jours (fourchette: 10 à 25 jours). Dans cette étude, la clairance moyenne chez les enfants était de 0.15 ml/h/kg.

Données précliniques

Les études précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain sur la base des études conventionnelles sur la pharmacologie de la sécurité, l'administration répétée de doses, la génotoxicité et la toxicité sur la reproduction et le développement.

NovoThirteen est bien caractérisé en phase pré-clinique chez des rats et des singes cynomolgus. Des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques similaires à celles du FXIII endogène ont été démontrées. Tous les évènements observés dans le cadre du programme pré-clinique de la sécurité ont été mis en relation avec une amplification des propriétés pharmacologiques attendues (thrombose générale, nécrose ischémique, voire décès) du NovoThirteen ainsi qu'à une activation non protéolytique de celui-ci à des doses supérieures à la dose clinique maximale recommandée de 35 UI/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Vu l'absence d'études sur la compatibilité, NovoThirteen ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Du point de vue microbiologique et afin d'éviter la formation de NovoThirteen activé non protéolytique, le produit doit être utilisé immédiatement après la préparation.

Les produits non utilisés, conservés à température ambiante pendant plus de 3 heures, doivent être éliminés.

NovoThirteen ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Afin de protéger le produit de la lumière, le conserver dans l'emballage d'origine.

Ne pas congeler.

Conditions de stockage pour le produit préparé, voir sous «Remarques particulières: Stabilité»:

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution injectable:

·Pour la préparation et l'administration du produit, les accessoires ci-après sont nécessaires: seringue de 10 ml ou taille d'aiguille adaptée pour le volume d'injection, tampon d'alcool, adaptateur pour ampoule (compris) et set de perfusion (tuyau, canule de transfert).

·La procédure utilisée doit être stérile. Il est important de se laver les mains et d'assurer un environnement de travail propre. Portez les flacons perforables de poudre et de solvant à température ambiante (inférieure à 25 °C). Tenez les flacons perforables dans vos mains. Enlevez les capsules en plastique des deux flacons perforables. Si les capsules sont absentes ou lâches, les flacons perforables ne doivent pas être utilisés. Nettoyez la capsule en caoutchouc des flacons perforables avec des tampons d'alcool et laissez-les sécher avant de les utiliser.

·Le produit peut être préparé avec l'adaptateur pour flacon perforable joint à l'emballage.
Ôtez le papier de protection de l'adaptateur pour flacon perforable. N'enlevez pas l'adaptateur des flacons perforables de la capsule de protection. Fixez l'adaptateur pour flacon perforable sur le flacon perforable de solvant (eau stérile). Ne touchez pas l'ouverture de l'adaptateur du flacon perforable.
Ôtez le papier de protection de l'adaptateur pour flacon perforable.

·Tirez le piston afin d'introduire un volume d'air dans la seringue égal à la quantité de solvant présente dans le flacon de solvant (3.2 ml d'eau stérile).

·Vissez solidement la seringue sur l'adaptateur pour flacon perforable se trouvant sur le flacon de solvant. Injectez l'air dans le flacon perforable en appuyant sur le piston jusqu'à ce que vous sentiez une nette résistance.

·Tenez la seringue avec les flacons perforables de solvant à l'envers. Tirez sur le piston afin d'aspirer le solvant dans la seringue.

·Retirez le flacon de solvant vide en inclinant précautionneusement la seringue et l'adaptateur pour flacon.

·Placez l'adaptateur pour flacon, toujours attaché à la seringue, sur le flacon de poudre. Maintenez la seringue légèrement inclinée avec le flacon tourné vers le bas. Appuyez doucement sur le piston afin d'injecter le solvant dans le flacon de poudre. Assurez-vous de ne pas diriger le jet de solvant directement sur la poudre NovoThirteen afin d'éviter la formation de mousse.

·Agitez doucement le flacon en faisant des cercles jusqu'à dissolution complète de la poudre. N'agitez pas le flacon perforable, car cela provoquerait la formation de mousse. Vérifiez l'absence de particules et de colorations dans la solution. Si la solution présente des particules ou des colorations, elle ne doit pas être utilisée. Le produit NovoThirteen prêt à l'emploi est une solution limpide et incolore.
Si vous avez besoin d'une dose plus élevée, répétez la procédure dans une seringue séparée, jusqu'à l'atteinte de la dose souhaitée.

Informations importantes

Une fois que vous avez préparé NovoThirteen, il doit être utilisé immédiatement. Sinon, la stérilité du médicament ne serait plus assurée. De même, la quantité de NovoThirteen activé dans le médicament augmente. NovoThirteen activé peut augmenter le risque de caillot sanguin (thrombose).

Injection de la solution

·Assurez-vous que le piston est complètement rentré avant de tourner la seringue (il se peut qu'il ait été poussé vers l'extérieur par la pression à l'intérieur de la seringue). Tenez la seringue vers le bas et tirez le piston, afin de faire entrer la quantité calculée pour l'injection.

·Dévissez l'adaptateur du flacon perforable.

·Le produit peut alors être injecté.

Éliminez la seringue, l'adaptateur du flacon perforable, le set de perfusion et les flacons perforables en toute sécurité. Les produits non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Emploi chez les enfants en bas âge

Dilution du produit reconstitué avec une solution de 0.9% de chlorure de sodium.

Si le patient pédiatrique pèse moins de 24 kg, le Novo Thirteen déjà reconstitué avec 3.2 ml devrait être dilué en plus avec 6.0 ml de solution de 0.9% de chlorure de sodium, afin de pouvoir régler la dose pour les enfants en bas âge (voir sous « Posologie/Mode d'emploi »).

Après dilution du NovoThirteen reconstitué avec 6.0 ml de solution à 0.9% de chlorure de sodium, le produit contient 299 UI/ml de NovoThirteen.

Le tableau ci-après contient un calcul du volume d'injection (ml) de NovoThirteen dilué avec du chlorure de sodium en fonction de fourchettes de poids corporel (kg) pour les enfants d'un poids corporel inférieur à 24 kg.

Numéro d’autorisation

62287 (Swissmedic).

Présentation

Chaque emballage contient:

1 flacon perforable avec de la poudre blanche pour une solution injectable contenant 2'500 UI (15 mg)

1 flacon perforable contenant du solvant (eau stérile) pour NovoThirteen pour la préparation avec 3.2 ml

1 adaptateur stérile pour flacon perforable pour la préparation

Catégorie de vente B

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicile: Zürich

Fabricant

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsværd

Mise à jour de l’information

Juillet 2016.