Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Obodence^TM

Composition

Principes actifs

Denosumab, produit à partir de cellules CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.

Excipients

Histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, sorbitol (E420; 44 mg/ml), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide, incolore à légèrement jaune.

Chaque seringue préremplie contient 60 mg de denosumab dans 1 ml de solution (60 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées pour prévenir les fractures vertébrales et non vertébrales.

Traitement pour augmenter la densité minérale osseuse chez les hommes présentant une ostéoporose et une augmentation du risque fracturaire.

Traitement d’accompagnement, en cas d’augmentation du risque fracturaire, chez les femmes atteintes de carcinome mammaire sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l’aromatase et chez les hommes atteints de cancer de la prostate sous traitement hormono-ablatif.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée d’Obodence est de 60 mg, administrée en une seule injection sous-cutanée une fois tous les 6 mois (dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras).

Les patients doivent être supplémentés de manière adéquate en calcium et en vitamine D.

En cas de substitution à une autre préparation contre l’ostéoporose, la première dose d’Obodence ne devrait généralement pas être administrée avant le moment où la dose suivante du traitement précédent aurait dû être administrée.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Mode d’administration

Destiné à l’utilisation par voie sous-cutanée.

L’administration doit être effectuée par une personne ayant bénéficié d’une formation adéquate aux techniques d’injection.

Les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination figurent à la rubrique «Remarques particulières».

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Obodence n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques. En raison du risque d’hypercalcémie sévère (voir «Mises en garde et précautions») et de la mise en évidence d’effets indésirables dans les études chez l’animal (voir «Données précliniques»), Obodence ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), par exemple sous dialyse, la calcémie doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l’efficacité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucune posologie ne peut donc être recommandée.

Contre-indications

Hypocalcémie.

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Supplémentation en calcium et vitamine D

Il convient de s’assurer que tous les patients aient un apport suffisant en calcium et en vitamine D.

Hypocalcémie

Après l’autorisation de mise sur le marché, des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère, y compris des cas d’issue fatale, ont été rapportés. La plupart des patients concernés présentaient un risque accru de développer une hypocalcémie, en particulier en raison d’une insuffisance rénale sévère ou d’une nécessité de dialyse (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et d’un traitement concomitant par d’autres médicaments hypocalcémiants. Ces cas sont survenus dans leur majorité durant les premières semaines après le début du traitement, mais une manifestation ultérieure est également possible.

Avant l’instauration du traitement, toute hypocalcémie devra être corrigée par un apport adapté en calcium et en vitamine D. Une surveillance des taux de calcium est donc recommandée avant toute utilisation.

Le risque d’hypocalcémie et d’augmentation de la parathormone secondaire à celle-ci augmente parallèlement à une insuffisance rénale. Chez de tels patients ou en présence d’autres facteurs de risque de développement d’une hypocalcémie, il est recommandé de contrôler les taux de calcium avant chaque dose et dans un délai de deux semaines après la dose initiale, ainsi qu’à l’apparition de symptômes pouvant indiquer une hypocalcémie. Ces symptômes comprennent par exemple: paresthésies, contractions, crampes musculaires, tétanie, convulsions, allongement de l’intervalle QT et altérations de l’état mental. Les patients doivent être informés des symptômes possibles d’hypocalcémie et doivent être invités à signaler immédiatement à leur médecin toute apparition de tels symptômes.

Ostéonécroses de la mâchoire

Des ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab ou par des bisphosphonates. La majorité des cas est survenue chez des patients atteints de tumeurs malignes, mais quelques cas ont aussi été décrits chez des patients atteints d’ostéoporose.

Parmi les facteurs de risque connus d’ostéonécrose de la mâchoire figurent un diagnostic de cancer avec lésions osseuses, certains traitements concomitants (p. ex. chimiothérapie, agents biologiques anti-angiogéniques, corticostéroïdes, radiothérapie de la tête ou du cou), une mauvaise hygiène buccale, un traitement antérieur par bisphosphonates, un âge avancé, un tabagisme, des interventions dentaires invasives (p. ex. extractions dentaires, implants dentaires, opérations dans la cavité buccale) et autres comorbidités (p. ex. maladies dentaires préexistantes, anémie, coagulopathie, infections). Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire augmente avec la durée de l’exposition au denosumab.

Les facteurs de risque potentiels d’ostéonécrose de la mâchoire des patients doivent être examinés avant le début du traitement. Chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d’ostéonécrose de la mâchoire, un examen dentaire ainsi que des mesures prophylactiques adaptées sont recommandés avant d’instaurer le traitement par Obodence.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme oral tel que douleur, gonflement ou dent qui bouge au cours du traitement par Obodence.

Au cours du traitement, les patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Pour les patients chez qui une intervention de chirurgie dentaire invasive ne peut être évitée, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué individuellement.

Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors d’un traitement par Obodence, une chirurgie dentaire peut exacerber cette situation. La prise en charge d’un patient qui développe une telle ostéonécrose nécessite une collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien-dentiste expert de cette maladie. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée, jusqu’à l’amélioration de l’état et au contrôle des facteurs de risque lorsque cela est possible.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées lors de l’administration de denosumab. Celles-ci peuvent même survenir après un traumatisme mineur ou sans traumatisme préalable dans les parties sous-trochantérienne et diaphysaire du fémur et peuvent être bilatérales. Ces événements se caractérisent par des signes radiographiques spécifiques. Des cas de fractures fémorales atypiques ont également été rapportés chez des patients souffrant de certaines maladies concomitantes (p. ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) ou dans le cadre de certaines administrations concomitantes (p. ex. des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement antirésorptif. Les patients sont encouragés à signaler à leur médecin toute douleur inhabituelle ou d’apparition récente au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine. Dans le cas d’un tel symptôme, une fracture fémorale incomplète doit être écartée; le fémur controlatéral doit également être examiné.

Fractures vertébrales multiples (FVM) après l’arrêt d’Obodence

Étant donné les risques présentés ci-dessous, une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque doit avoir lieu avant l’instauration du traitement par Obodence. C’est également le cas à l’arrêt du traitement par Obodence. Un suivi attentif des patients doit être garanti après l’arrêt d’Obodence, par exemple par une mesure de la densité minérale osseuse (DMO).

Après l’arrêt d’un traitement par denosumab, des fractures vertébrales multiples (FVM) peuvent se produire: il existe un risque accru chez les patients présentant des antécédents de fractures vertébrales. Ces fractures sont liées à la perte de DMO qui se produit après l’arrêt du denosumab, parfois jusqu’à atteindre une valeur inférieure au niveau initialement constaté. Les effets du denosumab sur la DMO et le remodelage osseux sont donc réversibles à l’arrêt du traitement. Des études cliniques ont montré qu’après l’arrêt du denosumab, la DMO revenait aux valeurs mesurées avant le traitement. Toutefois, chez certains patients, la DMO baissait jusqu’à un niveau inférieur à la valeur initiale constatée avant le début du traitement.

Des données d’études cliniques limitées indiquent que la réduction de la DMO peut être atténuée jusqu’à un certain degré en passant du denosumab à un autre traitement antirésorptif (p. ex. un bisphosphonate). Cependant, chez certains patients, le passage à un autre traitement antirésorptif n’a pas suffisamment empêché la perte de DMO survenue après l’arrêt du traitement par Obodence. Le rapport bénéfice-risque propre à chaque patient doit donc être pris en compte lors de toute prescription d’Obodence.

Infections cutanées

Lors de l’administration de denosumab, des infections cutanées peuvent survenir, pouvant (en particulier en cas de cellulite) nécessiter une hospitalisation. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin s’ils remarquent des signes d’une inflammation cutanée.

Autres précautions

Obodence contient comme substance active du denosumab qui est également utilisé pour le traitement de patients atteints de tumeurs solides avec métastases osseuses. Les patients traités par Obodence ne doivent pas être traités simultanément par un autre médicament contenant du denosumab.

Risque d’hypercalcémie chez les patients pédiatriques

Dans des études cliniques réalisées chez des patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite, une hypercalcémie a très souvent été rapportée lors du traitement par denosumab. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et des cas de complication supplémentaire en raison d’une insuffisance rénale aiguë ont été observés. L’utilisation d’Obodence chez les patients de moins de 18 ans est donc déconseillée.

Excipients

Ce médicament contient 44 mg de sorbitol par ml de solution. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

Interactions

Dans une étude à dose unique réalisée chez 17 femmes postménopausées atteintes d’ostéoporose, le denosumab n’a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam, un substrat du CYP3A4. Ainsi, le denosumab ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’administration concomitante de denosumab et d’un traitement hormonal substitutif (œstrogènes) ou d’autres médicaments contre l’ostéoporose tels que les bisphosphonates.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi du denosumab chez la femme enceinte. Les études expérimentales menées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).

Le denosumab ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si le denosumab passe dans le lait maternel. Des études avec des souris knock-out suggèrent que l’absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation avec de possibles répercussions sur la lactation dans le post-partum (voir «Données précliniques»). L’utilisation du denosumab n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets d’Obodence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables selon les systèmes d’organes (MedDRA) et la fréquence, observés dans des études cliniques de phase II et III chez des patients atteints d’ostéoporose et des patients sous ablation hormonale en raison d’un cancer du sein ou de la prostate et/ou pendant la surveillance du marché lors de l’administration de denosumab, sont énumérés ci-dessous.

Dans ce cadre, les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 10%) étaient les douleurs musculosquelettiques et les douleurs des membres, y compris des cas sévères. De rares cas d’ostéonécrose de la mâchoire, de fractures atypiques du fémur et d’hypocalcémie symptomatique sévère ont également été rapportés. La plupart des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère ont été signalés chez des patients présentant un risque élevé d’hypocalcémie et sont survenus en majorité au cours des premières semaines suivant le début du traitement.

Classification des effets indésirables selon la fréquence: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (sur la base des déclarations spontanées de la surveillance du marché; la fréquence précise ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures.

Occasionnels: diverticulite, cellulite, infection des oreilles.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d’hypersensibilité (p. ex. érythème, éruption cutanée, urticaire, gonflement du visage et réactions anaphylactiques).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: hypocalcémie, y compris des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Fréquents: sciatique.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: constipation, gêne abdominale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, eczéma, alopécie.

Occasionnels: éruption médicamenteuse lichénoïde (p. ex. réaction de type lichen plan).

Très rares: vascularite d’hypersensibilité.

Fréquence inconnue: syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs musculosquelettiques (53,5%), douleurs des membres (11,4%).

Occasionnels: fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement par denosumab (les patients ayant des antécédents de fractures vertébrales présentent un risque accru connu) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Rares: ostéonécrose de la mâchoire, fractures fémorales atypiques.

Fréquence inconnue: perte de DMO après l’arrêt du denosumab jusqu’au niveau d’avant le traitement ou un niveau inférieur.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté pendant les essais cliniques. Lors des essais cliniques, le denosumab a été administré à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu’à 1080 mg sur 6 mois) sans que de nouveaux effets indésirables soient survenus.

Aucun antidote spécifique n’existe. Les patients doivent être surveillés et des mesures de prise en charge doivent être mises en place, le cas échéant.

Propriétés/Effets

Code ATC

M05BX04

Obodence est un médicament biosimilaire.

Mécanisme d’action

Le denosumab est un anticorps monoclonal (IgG2) humain qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées au ligand RANK (RANKL), qui est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes. De ce fait, le denosumab diminue la résorption osseuse et augmente la masse et la solidité osseuses tant de l’os cortical que de l’os trabéculaire.

Pharmacodynamique

Le traitement par le denosumab entraîne une diminution rapide du marqueur de la résorption osseuse, le télopeptide C-terminal du collagène de type 1 (CTX), avec une réduction de 85% en 3 jours, cette réduction persistant pendant la totalité de l’intervalle entre deux administrations. Cet effet est réversible à l’arrêt du denosumab. En règle générale, les marqueurs du remodelage osseux sont revenus aux valeurs avant traitement au cours des 9 mois suivant l’administration de la dernière dose. Après la reprise du traitement, la réduction du CTX sous denosumab a été comparable à celle observée chez les patients traités pour la première fois par le denosumab.

Immunogénicité

Au cours des essais cliniques, il n’a pas été observé d’anticorps neutralisants contre le denosumab. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu’à 5 ans ont été testés positifs pour des anticorps liants non neutralisants. Ce faisant, il n’a été constaté aucune influence de ces anticorps sur le profil pharmacocinétique, le profil de toxicité ou la réponse clinique.

Efficacité clinique

Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées

L’efficacité et la sécurité dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique ont été évaluées au cours d’une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 ans, chez des femmes dont le T-score initial au niveau de la colonne lombaire ou de la hanche était compris entre -2,5 et -4,0. L’étude a inclus 7808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6% présentaient des fractures vertébrales prévalentes.

Après randomisation, ces femmes ont reçu par voie sous-cutanée soit un placebo (n = 3906), soit 60 mg de denosumab (n = 3902) une fois tous les 6 mois. Ces femmes ont toutes bénéficié d’une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d’évaluation était l’incidence des nouvelles fractures vertébrales. Parmi les critères d’évaluation secondaires figuraient les incidences de fractures non vertébrales et de fractures de hanche, évaluées après 3 ans.

Le denosumab a entraîné une réduction de 68% du risque à 3 ans de nouvelles fractures vertébrales dans l’étude dans son ensemble, et de 65% (réduction du risque absolu de 6,5%, p < 0,0001) chez les patientes à haut risque fracturaire (définies comme les femmes présentant ≥ 2 critères parmi les 3 suivants au début de l’étude: âge > 70 ans, T-score de DMO ≤ -3,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur, et fractures vertébrales prévalentes).

Une analyse post-hoc année par année a montré que, par rapport au placebo, le denosumab entraînait une réduction de 61% du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales lors de la première année (année 0-1) (réduction du risque absolu de 1,4%), de 78% lors de la deuxième année (année 1-2) (réduction du risque absolu de 2,5%) et de 65% lors de la troisième année (année 2-3) (réduction du risque absolu de 2%) (dans tous les cas, p < 0,0001).

Le denosumab a entraîné une réduction significative de l’incidence des fractures non vertébrales (réduction du risque relatif de 20%, réduction du risque absolu de 1,5%, p = 0,0106). Chez les femmes présentant une DMO ≤ -2,5 au niveau du col du fémur au moment de l’inclusion, le denosumab a réduit le risque de fractures non vertébrales (réduction du risque relatif de 35%, réduction du risque absolu de 4,1%, p < 0,001, analyse exploratoire).

L’incidence des fractures de hanche après 3 ans était de 1,2% dans le groupe placebo contre 0,7% dans le groupe denosumab. Le denosumab a entraîné une réduction de 40% du risque relatif de fracture de hanche après 3 ans (réduction du risque absolu de 0,5%) (p < 0,05).

Chez les femmes à haut risque fracturaire (défini comme précédemment: âge, DMO et fractures vertébrales prévalentes au moment de l’inclusion dans l’étude), une réduction de 48% du risque relatif de fracture de hanche a été observée sous denosumab (réduction du risque absolu de 1,1%, p < 0,05). Chez les femmes de plus de 75 ans, chez lesquelles l’incidence des fractures de la hanche est la plus élevée, une analyse post-hoc a mis en évidence une réduction de 62% du risque relatif de fracture de hanche sous denosumab (réduction du risque absolu de 1,4%, p < 0,01).

Le denosumab était supérieur au placebo pour réduire les fractures cliniques de tous types, les fractures vertébrales cliniques (symptomatiques), les fractures non vertébrales (y compris de la hanche), les fractures non vertébrales typiques et les fractures ostéoporotiques typiques.

Les réductions de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales, des fractures non vertébrales et des fractures de la hanche observées sous denosumab après 3 ans étaient cohérentes quelle que soit la probabilité de fracture à 10 ans initiale.

Effets sur la densité minérale osseuse

Par rapport au placebo, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO après 1, 2 et 3 ans au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées. Après 3 ans, le denosumab avait augmenté la DMO de 9,2% au niveau de la colonne lombaire, de 6,0% au niveau de la hanche (totale), de 4,8% au niveau du col du fémur, de 7,9% au niveau du trochanter, de 3,5% au niveau du radius distal et de 4,1% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001).

Les effets du denosumab étant réversibles à l’arrêt du traitement, celui-ci est associé à une perte de DMO. Après l’arrêt du traitement par denosumab, les marqueurs de la résorption osseuse ont atteint des valeurs 40% à 60% supérieures aux valeurs enregistrées avant le début du traitement, pour néanmoins retourner à la valeur initiale dans un délai de 12 mois. Le risque de perte de DMO et de fractures vertébrales multiples peut donc être plus élevé pendant les 12 premiers mois suivant l’arrêt du denosumab.

Au cours des études cliniques ayant évalué les effets de l’arrêt du traitement par denosumab, la DMO est approximativement revenue aux valeurs d’avant traitement et est restée supérieure à la DMO du groupe placebo au cours des 18 mois suivant l’administration de la dernière dose. Chez certains patients, la DMO a toutefois baissé jusqu’à un niveau inférieur à la valeur initiale mesurée avant le début du traitement. Ces données indiquent qu’il est nécessaire de poursuivre le traitement par denosumab pour maintenir l’effet du médicament. La reprise du traitement par denosumab a entraîné des gains de DMO comparables à ceux obtenus lorsque le denosumab avait été administré pour la première fois.

Étude d’extension en ouvert dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique

N = 4550 femmes (2343 recevant le denosumab et 2207 recevant le placebo), n’ayant pas omis plus d’une dose du médicament à l’essai dans l’étude pivot décrite ci-dessus et ayant participé à la visite de l’étude au 36^e mois, ont été incluses dans une étude d’extension de 7 ans, multinationale, multicentrique, avec un bras unique, effectuée en ouvert, pour évaluer la sécurité et l’efficacité du denosumab à long terme. Toutes les femmes ayant participé à l’étude d’extension devaient recevoir 60 mg de denosumab tous les 6 mois, ainsi qu’une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Chez les patientes traitées par denosumab pendant 10 ans maximum, la DMO a augmenté de 21,7% au niveau de la colonne vertébrale, de 9,2% au niveau de la hanche totale, de 9,0% au niveau du col du fémur, de 13,0% au niveau du trochanter et de 2,8% au niveau du tiers distal du radius par rapport aux résultats initiaux dans l’étude pivot. L’incidence des fractures a été évaluée comme un critère de sécurité: durant les années 4 à 10, les taux de nouvelles fractures vertébrales et de nouvelles fractures non vertébrales n’ont pas augmenté au cours du temps. Les taux annuels étaient d’environ 1,0% et 1,3% respectivement. 13 cas d’ostéonécrose de la mâchoire et deux cas de fractures atypiques du fémur ont été observés.

Traitement de l’ostéoporose chez les hommes

L’efficacité et la sécurité du denosumab administré une fois tous les 6 mois pendant un an ont été évaluées chez des hommes atteints d’ostéoporose (242 hommes âgés de 31 à 84 ans) et présentant un T-score de DMO initial compris entre -2,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur, ou un T-score de DMO initial compris entre -1,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur plus des antécédents de fracture ostéoporotique majeure. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI). Le critère primaire d’efficacité était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire. L’efficacité en termes de fractures n’a pas été examinée.

Après 12 mois, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées: de 4,8% au niveau de la colonne lombaire, 2,0% au niveau de la hanche (totale), 2,2% au niveau du col du fémur, 2,3% au niveau du trochanter et 0,9% au niveau du radius distal (dans tous les cas, p < 0,05). Chez 94,7% des hommes, le denosumab a entraîné une augmentation de la DMO au niveau de la colonne lombaire après un an par rapport aux valeurs initiales. Des hausses significatives de la DMO ont été observées au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter au bout de 6 mois (p < 0,0001).

L’efficacité du denosumab n’a pas été étudiée chez des hommes présentant une ostéoporose cortico-induite.

Traitement de patients atteints de cancer de la prostate sous privation androgénique

Au cours d’une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 ans, 1468 hommes âgés de 48 à 97 ans et souffrant d’un cancer de la prostate non métastatique confirmé histologiquement ont été traités soit par denosumab, soit par placebo. De plus, les hommes de moins de 70 ans présentaient soit un T-score de DMO < -1,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur soit un antécédent de fracture ostéoporotique. Tous ces hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d’évaluation de l’étude était le pourcentage de modification de la DMO au niveau de la colonne lombaire.

Après 3 ans, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées: 7,9% au niveau de la colonne lombaire, 5,7% au niveau de la hanche (totale), 4,9% au niveau du col du fémur, 6,9% au niveau du trochanter, 6,9% au niveau du radius distal et 4,7% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001). Des augmentations significatives de la DMO ont été observées dès 1 mois après l’administration de la première dose au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter.

Le denosumab a entraîné une diminution significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales: de 85% après 1 an (réduction du risque absolu de 1,6%), de 69% après 2 ans (réduction du risque absolu de 2,2%) et de 62% après 3 ans (réduction du risque absolu de 2,4%) (dans tous les cas, p < 0,01). Après 3 ans, l’incidence des fractures ostéoporotiques au niveau de toutes les localisations squelettiques dans le groupe sous denosumab était inférieure à celle observée dans le groupe placebo (placebo 7,2% vs denosumab 5,2%; réduction du risque relatif de 28%). Toutefois, la différence entre les deux groupes n’était pas statistiquement significative (p = 0,1048).

Traitement de patientes atteintes de cancer du sein sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l’aromatase

Au cours d’une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 2 ans, 252 femmes âgées de 35 à 84 ans atteintes de cancer du sein non métastatique et recevant un traitement adjuvant par un inhibiteur de l’aromatase ont été traitées soit par denosumab soit par un placebo. Au moment de l’inclusion, les participantes présentaient un T-score de DMO compris entre -1,0 et -2,5 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur. Toutes les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le critère d’évaluation principal était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire.

Après 2 ans, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées par rapport au groupe placebo: 7,6% au niveau de la colonne lombaire, 4,7% au niveau de la hanche (totale), 3,6% au niveau du col du fémur, 5,9% au niveau du trochanter, 6,1% au niveau du radius distal et 4,2% au niveau du corps entier sur 2 ans (dans tous les cas, p < 0,0001).

Aspects particuliers liés à la sécurité: histologie osseuse

L’histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ou présentant une masse osseuse basse, n’ayant jamais reçu de traitement contre l’ostéoporose ou ayant été traitées par l’alendronate avant de passer à un traitement par denosumab pendant 1 à 3 ans. 59 femmes ont participé à la sous-étude de biopsie osseuse au 24^e mois (n = 41) et/ou au 84^e mois (n = 22) de l’étude d’extension chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose. De même, l’histologie osseuse a été évaluée chez 17 hommes atteints d’ostéoporose après un an de traitement par denosumab. Les résultats des biopsies osseuses réalisées dans toutes les études ont montré un os d’architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d’os tissé ou de fibrose médullaire. Les résultats histomorphométriques obtenus lors de l’étude d’extension chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ont montré que les effets antirésorptifs du denosumab, mesurés au moyen de la fréquence d’activation et des taux de formation osseuse, se maintenaient tout au long de cette période.

Pharmacocinétique

Absorption

Lors de l’administration sous-cutanée de denosumab, la biodisponibilité s’élevait à environ 62%. Après l’administration sous-cutanée d’une dose de 60 mg, la concentration sérique maximale moyenne (C_max) de denosumab de 6,75 µg/ml (écart-type [ET] = 1,89 µg/ml) a été atteinte après 10 jours (limites: 3 à 21 jours). L’aire moyenne sous la courbe de concentration en fonction du temps jusqu’à 16 semaines (ASC_0-16 semaines) du denosumab s’est élevée à 316 µg/ml (ET = 101 µg*jour/ml).

La pharmacocinétique est non linéaire avec la dose, bien que l’ASC augmente de manière presque linéaire à des doses supérieures à 60 mg.

Distribution

Le volume de distribution (V_C) du denosumab a été évalué à 2,66 l/66 kg et était proportionnel au poids corporel.

Métabolisme

La métabolisation suit la voie de dégradation habituelle des immunoglobulines.

Élimination

L’élimination correspond à celle des immunoglobulines endogènes. La demi-vie d’élimination est d’environ 26 jours (extrêmes: 6 à 52 jours). Six mois après l’administration, 53% des patients ne présentaient plus de quantité mesurable de denosumab.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique n’a été conduite chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Au cours d’une étude incluant 55 patients présentant divers degrés d’atteinte de la fonction rénale, y compris des patients sous dialyse, le degré de l’insuffisance rénale n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du denosumab.

Patients âgés

Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucune influence significative de l’âge (extrêmes: 28 à 87 ans) sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab.

Enfants et adolescents

En dehors des indications approuvées, la pharmacocinétique du denosumab a été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite âgés de 2 à 17 ans. Cependant, les données d’étude disponibles démontrent un rapport bénéfice-risque défavorable en raison de préoccupations liées à la sécurité (voir «Mises en garde et précautions») dans cette population.

Données précliniques

Mutagénicité

Aucun test standard d’évaluation du potentiel génotoxique du denosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, du fait de ses propriétés, il est peu probable que le denosumab présente un potentiel génotoxique.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du denosumab n’a pas été évalué dans le cadre d’études à long terme chez l’animal.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études précliniques menées sur des souris knock-out n’exprimant pas RANK ou RANKL, une altération du développement des ganglions lymphatiques a été observée chez les fœtus. Une absence de lactation par inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a également été observée chez des souris knock-out n’exprimant pas RANK ou RANKL.

Dans une étude sur des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de gestation, des expositions systémiques (ASC) au denosumab jusqu’à 99 fois plus élevées que l’exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n’ont pas révélé de signes de toxicité pour la mère ou le fœtus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fœtus n’ont pas été examinés.

Dans une autre étude sur des singes cynomolgus femelles gestantes traitées depuis la détection de la gestation jusqu’à la mise bas à des doses entraînant une exposition systémique (ASC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), il y a eu une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale de la progéniture; des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la densité osseuse, une réduction de l’hématopoïèse et des malpositions dentaires; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Après une période de repos de 6 mois après la naissance, les anomalies osseuses ont été réversibles, aucun effet indésirable n’a été noté sur l’éruption des dents et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus chez un seul animal durant la phase de repos. Aucun effet toxique maternel n’a été observé avant la mise bas; de rares effets indésirables se sont produits chez les mères au cours de la mise bas. Le développement des glandes mammaires des mères s’est révélé normal. Moins de 1% de la concentration de denosumab chez les mères a été excrété dans le lait maternel des macaques et le taux sérique de denosumab des petits était comparable à celui des mères.

Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand RANK humain (hu-RANKL) (souris knock-in) et chez qui une fracture corticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire par rapport aux souris témoins. La résistance biomécanique n’a cependant pas été altérée.

Chez des rats nouveau-nés, l’inhibition de RANKL (la cible du traitement par le denosumab) par de fortes doses d’une structure moléculaire d’ostéoprotégérine liée à un fragment Fc (OPG-Fc) a entraîné une inhibition de la croissance osseuse et de la poussée dentaire. Dans ce modèle, ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de l’administration de l’inhibiteur de RANKL. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 27 et 150 fois (10 et 50 mg/kg) plus élevées que celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.