▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Ontruzant^®

Composition

Principes actifs

Trastuzumabum (produit par génie génétique à l’aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Flacons monodoses contenant 150 mg de trastuzumab.

Flacons monodoses contenant 420 mg de trastuzumab.

La solution à diluer reconstituée d’Ontruzant contient 21 mg de trastuzumab par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein

Avant l’instauration du traitement par Ontruzant, la surexpression de HER2 doit avoir été mise en évidence dans le tissu tumoral du patient par immunohistochimie avec un score de 3+ ou par biologie moléculaire [détermination d’une amplification génique HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogénique (CISH)].

Cancer du sein métastatique

Ontruzant est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2:

a. en monothérapie chez des patients ayant préalablement reçu une ou plusieurs chimiothérapies pour leur maladie métastatique;

b. en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients qui n’ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique;

c. en association avec un inhibiteur de l’aromatase pour le traitement des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique avec récepteurs hormonaux positifs et qui n’ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne les patients avec cancer du sein ayant reçu au stade précoce du trastuzumab à titre de traitement adjuvant.

Cancer du sein au stade précoce

Ontruzant est indiqué dans le traitement du cancer du sein HER2-positif au stade précoce,

·après une intervention chirurgicale, une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et (si appropriée) une radiothérapie;

·après une chimiothérapie adjuvante par la doxorubicine et le cyclophosphamide en association au paclitaxel ou au docétaxel;

·en association à une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et carboplatine.

·en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement adjuvant par Ontruzant, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.

Traitement du cancer métastatique de l’estomac ou de la jonction oeso-gastrique

Ontruzant est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique HER2-positif de l’estomac ou de la jonction oeso-gastrique en association à la capécitabine ou au 5-fluorouracile intraveineux et au cisplatine, chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Ontruzant doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d’un cancer gastrique métastatique, dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou par un résultat d’hybridation in situ à l’argent positif (SISH), ou définie par IHC3+ et déterminée par un test validé.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Ontruzant ne doit être instauré que sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients cancéreux.

Un test HER2 validé doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir «Propriétés/Effets»).

Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s’assurer, lors de la préparation et de l’administration du médicament, qu’il s’agit bien d’Ontruzant (trastuzumab) et non d’un médicament contenant le principe actif trastuzumab emtansine.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique hebdomadaire

Ontruzant doit être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas l’administrer en bolus intraveineux.

Les doses initiales et les doses ultérieures indiquées ci-après sont recommandées aussi bien en monothérapie qu’en association avec une chimiothérapie:

Monothérapie

Dose initiale

La dose initiale d’Ontruzant recommandée est de 4 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes.

Doses ultérieures

La dose d’entretien hebdomadaire recommandée d’Ontruzant est de 2 mg/kg de poids corporel. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d’entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Traitement associé avec le paclitaxel ou le docétaxel

La posologie d’Ontruzant dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu’il est utilisé en monothérapie. Le paclitaxel ou le docétaxel sont administrés le jour suivant la première dose d’Ontruzant. Par la suite, ils peuvent être administrés toutes les 3 semaines, immédiatement après les doses suivantes d’Ontruzant, si l’administration précédente d’Ontruzant a été bien tolérée. Pour la posologie du paclitaxel ou du docétaxel, consulter les informations professionnelles correspondantes.

Traitement associé avec un inhibiteur de l’aromatase

La posologie d’Ontruzant dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu’il est utilisé en monothérapie. Au cours de l’étude d’homologation, du trastuzumab et de l’anastrozole ont été administrés le premier jour. Aucune restriction n’a été établie concernant les temps d’administration relatifs de ces deux produits thérapeutiques lors de leur administration concomitante. Se référer à l’information professionnelle correspondante en ce qui concerne la posologie de l’anastrozole. Chez les patients recevant du tamoxifène, le traitement par ce dernier doit être interrompu au moins un jour avant le début du traitement associé.

Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines

Monothérapie et traitement associé

En tant qu’alternative à l’administration hebdomadaire, le schéma posologique sur 3 semaines suivant est recommandé en monothérapie ainsi qu’en association avec le paclitaxel, le docétaxel ou un inhibiteur de l’aromatase.

La dose initiale d’Ontruzant est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes d’Ontruzant de 6 mg/kg de poids corporel sont alors répétées à intervalles de 3 semaines. L’administration s’effectue par l’intermédiaire d’une perfusion sur une durée d’environ 90 minutes.

Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d’entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Cancer du sein au stade précoce

Pour les schémas thérapeutiques suivants, Ontruzant est administré jusqu’à une récidive ou pendant une durée totale de 52 semaines.

Administration hebdomadaire

Pour une administration hebdomadaire, la dose initiale est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie de 2 mg/kg de poids corporel toutes les semaines.

Administration toutes les 3 semaines

Pour une administration toutes les 3 semaines, la dose initiale recommandée d’Ontruzant est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée d’Ontruzant est de 6 mg/kg de poids corporel administrés toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après la dose initiale.

Lorsqu’Ontruzant est poursuivi seul après avoir été administré en association avec une chimiothérapie, 6 mg/kg de poids corporel sont administrés toutes les 3 semaines.

La manière dont le trastuzumab a été évalué dans les études cliniques en association avec une chimiothérapie figure au chapitre «Propriétés/Effets» dans les études cliniques sur le cancer du sein au stade précoce.

Cancer avancé de l’estomac ou de la jonction oeso-gastrique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines

La dose initiale est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie par une dose de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes, de 6 mg d’Ontruzant par kg de poids corporel, sont administrées toutes les 3 semaines. L’administration s’effectue par perfusion intraveineuse d’env. 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d’entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Durée du traitement

Les patients atteints de cancer du sein métastatique ou de cancer avancé de l’estomac ou de la jonction oeso-gastrique doivent être traités par Ontruzant jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à survenue d’une toxicité non maîtrisable. Les patients atteints d’un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu’à rechute de la maladie ou jusqu’à survenue d’une toxicité non maîtrisable, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n’est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»).

Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables

Si le patient développe une réaction liée à la perfusion (IRR), il convient de ralentir le débit de perfusion d’Ontruzant i.v. ou d’interrompre la perfusion et de surveiller le patient jusqu’à la disparition de tous les symptômes observés (voir «Mises en garde et précautions»).

Aucune réduction de la dose de trastuzumab n’a été effectuée au cours des études cliniques. Le traitement par Ontruzant peut être poursuivi pendant les épisodes d’aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d’éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.

Si la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en dessous de 50%, le traitement doit être provisoirement arrêté et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l’espace d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par Ontruzant doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d’être suivis.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Sur la base des données disponibles, la disponibilité du trastumuzab ne serait pas dépendante de l’âge (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Au cours des études cliniques, aucune réduction des doses de trastumuzab n’a été effectuée chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents

L’utilisation et la sécurité du trastuzumab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont à ce jour pas été évaluées.

Prise retardée

Si le patient a manqué une dose d’Ontruzant dans un délai d’une semaine au maximum, la dose d’entretien habituelle (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doit être administrée aussitôt que possible (ne pas attendre jusqu’au prochain cycle planifié). Les doses d’entretien d’Ontruzant suivantes doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.

Si le patient a manqué une dose d’Ontruzant dans un délai de plus d’une semaine, il faut de nouveau administrer une dose initiale d’Ontruzant sur env. 90 minutes aussitôt que possible (schéma thérapeutique hebdomadaire: 4 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 8 mg/kg de poids corporel). Les doses d’entretien d’Ontruzant suivantes (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg) doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.

Contre-indications

Ontruzant est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité avérée au trastuzumab, aux protéines cellulaires de hamster (CHO) ou à l’un des excipients du médicament ou du solvant.

Ontruzant ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l’administration concomitante d’Ontruzant et d’anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie.

Ontruzant est contre-indiqué chez les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, en partie sévères, (symptômes typiques p. ex. dyspnée, hypotension, nausées, fièvre, bronchospasme, tachycardie, désaturation en oxygène, urticaire et exanthème) ont été observées chez des patients pendant le traitement par le trastuzumab. Ces effets indésirables peuvent se produire dans le cadre d’une réaction liée à la perfusion ou en tant que réactions retardées. Une prémédication peut être administrée pour diminuer le risque de survenue de réactions liées à la perfusion.

Les patients doivent être surveillés quant à la survenue de réactions liées à la perfusion. Une interruption de la perfusion peut aider à contrôler de tels symptômes. La perfusion peut être reprise quand les symptômes disparaissent. Ces symptômes peuvent être traités par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères ont été traitées efficacement par des mesures symptomatiques telles que l’administration d’oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes. Dans de rares cas, l’évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de la perfusion. C’est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par le trastuzumab (voir «Contre-indications»).

Il est parfois difficile de faire la distinction clinique entre des réactions liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité.

Cardiotoxicité

Remarques générales

Les patients traités par le trastuzumab ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. De tels cas ont été observés sous monothérapie de trastuzumab ainsi qu’en association avec des taxanes après anthracycline (doxorubicine, épirubicine). L’insuffisance cardiaque peut être d’intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p. ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).

Le trastuzumab ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l’administration concomitante de trastuzumab et d’anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d’anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m (doxorubicine) ou 360 mg/m (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées au trastuzumab, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l’intervention chirurgicale. L’expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.

Quel que soit le schéma utilisé, la plupart des effets indésirables cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. L’incidence cumulée n’a pas augmenté après 3 ans. La majorité des dysfonctions ventriculaires gauches se sont améliorées après l’arrêt du traitement par le trastuzumab et/ou l’instauration d’un traitement médicamenteux à visée cardiaque.

Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement par le trastuzumab administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d’un traitement par le trastuzumab sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.

Un traitement par anthracyclines doit si possible être évité jusqu’à 7 mois après l’arrêt du trastuzumab.

Avant le traitement par le trastuzumab, en particulier lors d’un traitement préalable par des anthracyclines, il convient d’effectuer un bilan cardiaque comportant une anamnèse, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une angiographie isotopique (MUGA). La surveillance pour le dépistage précoce des patients développant un trouble de la fonction cardiaque doit être effectuée par un bilan cardiaque, comme avant le début du traitement, tous les 3 mois au cours du traitement, puis tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce jusqu’à 24 mois après la dernière administration de trastuzumab. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie à base d’anthracyclines, une surveillance supplémentaire est recommandée et des contrôles doivent être effectués chaque année jusqu’à 5 ans après la dernière dose de trastuzumab, ou davantage si l’on observe une diminution constante de la FEVG.

Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en dessous de 50%, l’administration du trastuzumab doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l’espace d’env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s’est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s’est développée, l’arrêt du trastuzumab doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice est jugé supérieur au risque encouru par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent être contrôlés plus souvent (p. ex. toutes les 6 à 8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l’arrêt du traitement, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d’être suivis.

La sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par le trastuzumab n’a pas été étudiée de manière prospective chez les patients ayant développé un trouble de la fonction cardiaque. En cas de survenue d’une insuffisance cardiaque symptomatique au cours du traitement par le trastuzumab, celle-ci doit être traitée par les médicaments standards de l’insuffisance cardiaque. Dans les études pivots, l’état de la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque ou un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque s’est amélioré avec un traitement par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ou des bêtabloquants.

Traitement adjuvant et néoadjuvant

Les patients qui avaient des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angor nécessitant un traitement médicamenteux, ainsi que les patients qui avaient des antécédents ou qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA), d’autres cardiomyopathies, des arythmies cardiaques, qui nécessitaient un traitement médicamenteux, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension insuffisamment contrôlée (à l’exception d’une hypertension contrôlée par des médicaments standards) et un épanchement péricardique ayant des répercussions hémodynamiques ont été exclus des études ayant porté sur le traitement adjuvant du cancer du sein par le trastuzumab.

Chez les patients atteints d’un cancer du sein au stade précoce, l’incidence des événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été plus élevée lorsque le trastuzumab a été administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline qu’après un traitement sans anthracycline tel que le docétaxel et le carboplatine. Cette incidence a été plus élevée lors de l’administration concomitante de trastuzumab et de taxanes que lors de l’administration séquentielle après des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois.

Les facteurs de risque d’effets indésirables cardiaques ont été un âge avancé (>50 ans), une valeur initiale basse et une diminution de la FEVG (<55%), une FEVG basse avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, un traitement par le trastuzumab et la prise antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients ayant reçu le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de troubles de la fonction cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d’anthracyclines administrées avant le début du traitement par le trastuzumab, et à un indice de masse corporelle (IMC >25 kg/m²) plus élevé.

Réactions pulmonaires

Après la commercialisation du médicament, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par le trastuzumab (voir «Effets indésirables»). Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d’une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d’une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.

Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d’autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d’une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d’événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par le trastuzumab.

Interactions

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été menée chez l’être humain avec le trastuzumab. Aucune interaction cliniquement significative entre le trastuzumab et les médications concomitantes administrées dans le cadre d’essais cliniques n’a été observée.

Interactions pharmacocinétiques

Données in vivo

Au cours des études dans lesquelles le trastuzumab a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l’anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle du trastuzumab n’ont présenté de modifications.

Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] étaient inchangées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l’exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7-déoxy-13-dihydro-doxorubicinone (D7D)].

L’activité biologique du D7D et l’impact clinique d’une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n’a été observée.

Les résultats d’une sous-étude d’interactions médicamenteuses sur l’évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l’exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p. ex. le 5-FU) n’a pas été modifiée par l’utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n’a pas été affectée par l’utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le trastuzumab et pendant 7 mois après l’arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).

Le médicament a des effets pharmacologiques nuisibles sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né.

Ontruzant ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, c.-à-d. si le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.

Après la mise sur le marché du médicament, des cas d’altérations du développement rénal fœtal (p. ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par le trastuzumab. Certains d’entre eux se sont accompagnés d’une hypoplasie pulmonaire fœtale d’issue fatale. En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d’atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par le trastuzumab, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par le trastuzumab ou au cours des 7 mois qui suivent l’administration de la dernière dose de trastuzumab, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire est indiquée.

Allaitement

Dans une étude au cours de laquelle des singes Cynomolgus ont reçu, du jour 120 au jour 150 de la gestation, des doses jusqu’à 25 fois supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab i.v. utilisée chez l’homme, il a été démontré que le trastuzumab passe dans le lait en période de postpartum. L’exposition in utero au trastuzumab et la présence de trastuzumab dans le sérum des jeunes singes allaités n’étaient associées à aucun effet indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l’âge de 1 mois.

On ignore si le trastuzumab passe dans le lait maternel chez l’être humain. Étant donné que, chez l’être humain, des IgG sériques sont libérées dans le lait maternel et que le potentiel toxicologique chez le nourrisson n’est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le trastuzumab.

Fertilité

On ignore si l’administration de trastuzumab à des femmes enceintes peut affecter la capacité de reproduction.

Des études de reproduction ont été conduites chez le singe cynomolgus, auquel on a administré des doses de trastuzumab jusqu’à 25 fois supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l’être humain. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé au stade précoce (du 20 au 50 jour de gestation) et au stade tardif (du 120 au 150 jour de gestation) du développement fœtal. Ces études n’ont cependant révélé aucun signe de fœtotoxicité ou d’altération de la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ontruzant a une influence légère sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Des vertiges et une somnolence peuvent survenir au cours du traitement par Ontruzant (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des symptômes liés à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions») devront être avertis de s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines jusqu’à disparition complète des symptômes.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères et/ou rapportés le plus fréquemment lors du traitement par le trastuzumab sont une cardiotoxicité, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (surtout une neutropénie), des infections et des événements indésirables pulmonaires.

La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) classes II–IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par le trastuzumab et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

On estime que 49-54% (cancer du sein métastatique, MBC) et 18-54% (cancer du sein précoce, EBC) des patients traités par le trastuzumab connaîtront des réactions liées à la perfusion de toute sorte. La plupart de ces effets indésirables liés à la perfusion sont cependant d’intensité faible à modérée (selon les critères NCI-CTC) et surviennent surtout lors des premiers traitements, en particulier pendant les trois premières perfusions, et leur fréquence diminue lors des perfusions suivantes. Ces réactions comprennent notamment des frissons, une fièvre, des nausées, une urticaire, un exanthème, une dyspnée, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Les réactions anaphylactiques sévères, imposant une intervention supplémentaire immédiate, sont très rares et surviennent habituellement pendant la première ou la deuxième perfusion de trastuzumab (voir «Mises en garde et précautions»).

Une leucopénie, une neutropénie fébrile, une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie surviennent très fréquemment. La fréquence de l’hypoprothrombinémie est inconnue.

Les effets indésirables pulmonaires sévères sont rares lors d’un traitement par le trastuzumab, mais étaient occasionnellement associés à une issue fatale. Ces effets comprennent notamment des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).

Liste des effets indésirables

Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l’administration du trastuzumab i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés ci-dessous.

Les indications de fréquence se rapportent aux fréquences maximales (en %) des effets indésirables, observées dans les études cliniques pivots.

Infections et infestations

Très fréquents: infection (24%), rhinopharyngite (17%).

Fréquents: cystite, grippe, pharyngite, infection cutanée, sinusite, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, septicémie neutropénique.

Fréquence inconnue: méningite, bronchite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence inconnue: néoplasie maligne progressive, néoplasie progressive.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).

Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (46%), perte de poids (23%), diminution de l’appétit (20%), prise de poids (15%).

Fréquence inconnue: hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (11%).

Fréquents: dépression, anxiété.

Fréquence inconnue: léthargie, dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: paresthésie (50%), céphalées (25%), vertiges (21%), dysgueusie (19%), hypoesthésie (11%), ^$tremblements.

Fréquents: troubles gustatifs, tonus musculaire augmenté (hypertonie musculaire), neuropathie périphérique, obnubilation, somnolence.

Fréquence inconnue: léthargie, coma, troubles cérébrovasculaires.

Affections oculaires

Très fréquents: conjonctivite (38%), larmoiement accru (21%).

Fréquents: sécheresse oculaire.

Fréquence inconnue: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, madarose.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Occasionnels: surdité.

Affections cardiaques*

Très fréquents: réduction de la fraction d’éjection (11%), ^$flutter cardiaque, ^$battements cardiaques irréguliers.

Fréquents: ^$tachyarythmie supraventriculaire, insuffisance cardiaque (congestive), cardiomyopathie, ^$palpitations.

Occasionnels: épanchement péricardique.

Fréquence inconnue: choc cardiogénique, rythme de galop, tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (17%), lymphœdème (11%).

Fréquents: ^$hypotension, ^$hypertension, ^$vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: épistaxis (18%), rhinorrhée (18%), toux (16%), douleurs oropharyngées (15%), dyspnée (14%).

Fréquents: asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie.

Occasionnels: pneumonite, ^$respiration haletante.

Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire, œdème aigu du poumon, détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, œdème laryngé, orthopnée, dyspnée d’effort, hoquet, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire, désaturation en oxygène, hypoxie, respiration de Cheyne-Stokes.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (78%), diarrhée (50%), vomissements (50%), stomatite (40%), constipation (27%), douleurs abdominales (20%), dyspepsie (14%), ^$gonflement des lèvres.

Fréquents: sécheresse buccale, hémorroïdes.

Occasionnels: pancréatite.

Fréquence inconnue: gastrite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: atteinte hépatocellulaire, hépatite, sensibilité du foie.

Rares: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (94%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), éruption (24%), érythème (23%), troubles des ongles (17%), toxicité unguéale (11%), ^$œdème facial.

Fréquents: acné, dermatite, sécheresse cutanée, hémorragie sous-cutanée, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, prurit, onychoclasie.

Occasionnels: urticaire.

Fréquence inconnue: angio-œdème, onychorrhexis, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: myalgies (35%), arthralgies (28%), ^$contractures musculaires.

Fréquents: arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, crampes musculaires, cervicalgies, douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: trouble rénal.

Fréquence inconnue: glomérulonéphrite membraneuse, glomérulopathie, insuffisance rénale, dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: inflammation des seins/mastite, douleurs mammaires.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquents: réactions liées à la perfusion (74%), fatigue (53%), asthénie (51%), symptômes grippaux (23%), inflammation des muqueuses (23%), œdème périphérique (17%), frissons (15%), douleurs (12%), fièvre (12%), douleurs thoraciques (11%).

Fréquents: œdème, malaise.

^$ signifie que l’incidence indiquée est la somme des incidences de plusieurs termes. Aucune indication de pourcentage des différents effets indésirables n’est disponible.

Effets indésirables après commercialisation

Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d’hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (BO22227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par le trastuzumab, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l’étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l’efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l’aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.

* Observation cardiologique au long cours dans le cancer du sein au stade précoce

Après un an de traitement par le trastuzumab et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l’étude BO16348.

La réversibilité de l’insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d’au moins deux valeurs successives de fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥50% après l’événement) était évidente pour 71,4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79,5% des patients touchés. Environ 17% des événements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par le trastuzumab.

Dans l’analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8,1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l’aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l’évaluation effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18,5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64,5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d’une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90,3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été observé lors des essais cliniques menés chez l’être humain. Des doses unitaires supérieures à 10 mg/kg de poids corporel n’ont pas été étudiées.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FD01

Ontruzant est un biosimilaire.

Mécanisme d’action

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.

Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l’étude BO18255, est de 15%. Lors de l’utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité HER2, ce taux est de 22,1%. L’amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l’expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.

Pharmacodynamique

Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.

Aussi bien les études in vitro que les essais chez l’animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l’ADCC induite par le trastuzumab s’exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène HER2 dans le cancer du sein

Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par le trastuzumab s’ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l’IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.

Afin d’obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.

La grille recommandée pour évaluer l’intensité de la coloration par IHC est la suivante:

Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n’est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu’il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.

Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu’il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.

Pour une information complète sur la performance et l’interprétation de ces tests, consulter les notices d’emballage de tests FISH et CISH certifiés.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène HER2 dans le cancer métastatique de l’estomac ou de la jonction oeso-gastrique

Seule une méthode fiable et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène HER2. L’IHC est recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d’amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une méthode d’hybridation in situ à l’argent (SISH) ou FISH doit être utilisée. Afin d’obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test. Pour une information complète sur la performance et l’interprétation de ces tests, consulter les notices d’emballage de tests FISH et SISH certifiés.

Dans l’étude ToGA, les patients dont les tumeurs étaient soit IHC3+ soit FISH positives étaient définis HER2-positifs et ont été inclus dans l’étude. En se basant sur les résultats de l’étude clinique, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un IHC3+, ou IHC2+ et un résultat FISH positif.

Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (>95%) a été observé entre les méthodes SISH et FISH pour la détection de l’amplification du gène de HER2 chez les patients atteints d’un cancer gastrique.

Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patients dont la tumeur présente une forte surexpression de HER2, c.-à-d. IHC3+ ou IHC2+ plus un résultat FISH ou SISH positif.

L’amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ, p. ex. FISH ou SISH sur des fragments tumoraux fixés.

La grille recommandée pour évaluer l’intensité de la coloration par IHC est la suivante:

En règle générale, le résultat du test FISH ou SISH est considéré comme positif si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.

Une expression de HER2 est retrouvée en majorité dans le sous-type histologique intestinal. À la différence du cancer du sein, la coloration par immunohistochimie est la plupart du temps incomplète dans le cancer de l’estomac.

HER2 peut être mis en évidence sous forme de molécule libre dans le plasma (shedding). Mais il n’y a pas de corrélation entre l’importance de l’expression de HER2 dans le plasma et l’évolution clinique. On ne dispose d’aucune donnée sur le «shedding» dans le cancer de l’estomac.

Efficacité clinique

Cancer du sein métastatique

Au cours des essais cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et qui n’avaient pas répondu à une ou plusieurs chimiothérapies instaurées pour traiter leur maladie métastatique (trastuzumab seul).

Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel pour traiter des patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer du sein métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines ont été traités par le paclitaxel (175 mg/m en perfusion de 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l’étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel (perfusion de 100 mg/m pendant une heure), administré seul ou en association avec le trastuzumab, 60% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines. Les patients ont été traités par le trastuzumab jusqu’à la progression de la maladie.

L’efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n’ayant pas reçu d’anthracyclines à titre de traitement adjuvant n’a pas été étudiée. Néanmoins, l’association trastuzumab plus docétaxel s’est avérée efficace chez tous les patients – qu’ils aient reçu ou non une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines.

La méthode d’évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l’éligibilité des patients dans l’étude pivot (trastuzumab en monothérapie et trastuzumab + paclitaxel) était la coloration immunohistochimique HER2 sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires (tumeurs mammaires) utilisant les anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le liquide de Bouin ont été utilisés comme fixateurs des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients avec une coloration cotée 2+ ou 3+ ont été inclus tandis que ceux avec une coloration cotée 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que le bénéfice thérapeutique a été supérieur chez les patients présentant une surexpression plus marquée de HER2 (3+).

L’immunohistochimie a constitué la principale méthode d’évaluation de la surexpression de HER2 dans l’étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel administré seul ou en association avec le trastuzumab. Un test FISH a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+ (IHC) et 95% des patients présentaient un IHC3+ et/ou un FISH positifs.

Traitement combiné associant le trastuzumab et le paclitaxel ou le docétaxel:

Les données d’efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association (avec le paclitaxel ou le docétaxel) sont résumées dans le tableau suivant:

TTP = Time To Progression (délai jusqu’à progression); «n.e.» indique que la valeur n’a pas pu être estimée ou n’a pas encore été atteinte.

¹ Sous-groupe de patients présentant une surexpression cotée 3+ (IHC)

² Population en intention de traiter

Traitement combiné associant le trastuzumab et l’anastrozole:

Le trastuzumab a été étudié en association avec l’anastrozole, en traitement de première intention chez des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique surexprimant le HER2 avec récepteurs hormonaux positifs (p. ex. récepteurs aux œstrogènes (RE) et/ou récepteurs à la progestérone (RP) positifs), mais qui n’avaient pas encore reçu de chimiothérapie pour leur affection métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales ont également été exclus. La survie sans progression de la maladie a été significativement prolongée dans le groupe sous trastuzumab et anastrozole par rapport au groupe sous anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois, p=0,0016). En outre, les paramètres suivants ont été significativement améliorés par l’administration du trastuzumab: taux de réponse global (16,5% versus 6,7%), taux de bénéfice clinique (Clinical-Benefit-Rate, 42,7% versus 27,9%) et temps jusqu’à la progression de la maladie (4,8 mois versus 2,4 mois). Aucune différence n’a pu être identifiée entre les deux groupes en ce qui concerne le temps jusqu’à l’apparition de la réponse ainsi que la durée de la réponse. En moyenne, le temps de survie total a été prolongé de 4,6 mois dans le groupe de patients sous traitement combiné. La différence n’était cependant pas statistiquement significative. Dans ce contexte, il faut néanmoins tenir compte du fait que le traitement a été changé (crossover) chez plus de la moitié des patients du groupe sous monothérapie par l’anastrozole, au bénéfice d’une thérapie incluant le trastuzumab après progression de la maladie. 52% des patients qui avaient reçu du trastuzumab et de l’anastrozole ont survécu au moins 2 ans en comparaison aux 45% des patients qui n’avaient reçu que de l’anastrozole au début du traitement (différence statistiquement non significative).

Cancer du sein au stade précoce

Pour le traitement adjuvant, le trastuzumab a été testé dans le cadre de quatre études multicentriques randomisées de phase III.

L’étude BO16348 (HERA) avait pour but de comparer un traitement par le trastuzumab toutes les 3 semaines (durant 1 et 2 ans) à une observation chez des patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce. Avant l’administration du trastuzumab, les patients avaient subi une intervention chirurgicale, reçu une chimiothérapie validée et (si appropriée) une radiothérapie. Le traitement par le trastuzumab sur 2 ans a par ailleurs été comparé au même traitement sur un an. Les patients affectés au groupe sous traitement par le trastuzumab ont reçu une dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel, puis une dose de 6 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines pendant un ou deux ans.

Dans l’étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d’un diamètre d’au moins 1 cm.

Les résultats enregistrés dans l’étude BO16348 (HERA) en termes d’efficacité sont résumés dans le tableau ci-après:

Résultats obtenus en termes d’efficacité du trastuzumab (étude BO16348/HERA) (traitement durant 1 an) versus non-traitement: résultats lors du suivi médian à 12 mois* et à 8 ans**

* Le critère co-primaire survie sans maladie à un an versus observation se situait dans les limites statistiques prédéfinies.

** Analyse finale (y compris 52% des patients du groupe observationnel ayant passé au groupe trastuzumab).

*** Il existe une discrépance dans la taille de l’échantillon total, dans la mesure où un petit groupe de patients a été randomisé après l’échéance du suivi médian de 12 mois.

Dans l’analyse intermédiaire, les résultats de l’efficacité ont dépassé les limites statistiques prédéfinies dans le protocole pour la comparaison du traitement d’un an du trastuzumab versus observation. À l’issue d’une période de suivi médian de 12 mois, le Hazard Ratio (HR) pour la survie sans maladie était de 0,54 (IC à 95% 0,44, 0,67), ce qui correspond à un bénéfice absolu de 7,6 points de pourcentage (85,8% vs 78,2%) au niveau de la survie sans maladie après deux ans en faveur du groupe sous trastuzumab.

Une analyse finale réalisée à la fin d’une période de suivi médian de 8 ans a montré que le traitement par le trastuzumab durant un an diminue de 24% le risque par rapport au groupe purement observationnel (HR=0,76, IC 95% 0,67, 0,86). Ceci représente un bénéfice absolu de 6,4 points de pourcentage au niveau de la survie sans maladie après 8 ans en faveur du groupe sous trastuzumab (traitement d’un an).

Cette analyse finale a montré que le prolongement de la durée de traitement par le trastuzumab à deux ans n’apporte pas d’avantage par rapport au traitement d’un an [HR de la survie sans maladie dans le but de traiter la population (intent to treat, ITT) durant 2 ans vs 1 an = 0,99 (IC à 95%: 0,87, 1,13), valeur de p = 0,90 et HR de la survie globale = 0,98 (0,83, 1,15); valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonction cardiaque asymptomatique était augmenté dans le groupe traité durant 2 ans (8,1% vs 4,6% dans le groupe traité durant un an). Dans le groupe traité durant 2 ans, davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 (20,4%) par rapport au groupe traité durant un an (16,3%).

Les études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, qui ont fait l’objet d’une analyse commune, ont été conçues pour examiner le bénéfice clinique du traitement associant le trastuzumab (H) et le paclitaxel (P) après une chimiothérapie à base d’AC (doxorubicine plus cyclophosphamide). L’étude NCCTG N9831 a évalué en outre l’ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une chimiothérapie par AC/paclitaxel chez des patients atteints d’un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après chirurgie.

Dans l’analyse commune des études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, les cancers du sein au stade précoce étaient limités aux femmes présentant des tumeurs à haut risque opérables, définies comme des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires positifs, ou des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires négatifs et la présence de facteurs de risque élevés (taille de la tumeur >1 cm et RE négatifs ou taille de la tumeur >2 cm quel que soit le statut hormonal).

Le trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie à base d’AC. Le paclitaxel a été administré comme suit:

·paclitaxel intraveineux - 80 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les semaines pendant 12 semaines

ou

·paclitaxel intraveineux - 175 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).

Dans les études NCCTG 9831 et NSABP B-31, le trastuzumab i.v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.

Au moment de l’analyse intermédiaire, la durée médiane du suivi était de 1,8 an pour le bras AC→P et de 2,0 ans pour le bras AC→PH.

Résumé des résultats en termes d’efficacité de l’analyse commune des études NCCTG 9831 et NSABP B-31 au moment de l’analyse finale de la survie sans maladie*:

A: doxorubicine; C: cyclophosphamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab

* pour une durée médiane de suivi de 1,8 an chez les patients du bras AC→P et de 2,0 ans chez les patients du bras AC→PH.

** la valeur de p pour la survie globale n’a pas dépassé le seuil statistique prédéfini pour la comparaison entre AC→PH et AC→P.

En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, l’ajout du trastuzumab à une chimiothérapie par le paclitaxel a entraîné une diminution du risque de récidive de la maladie de 52%. En ce qui concerne le taux de survie à 3 ans sans maladie, le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu de 11,8 points de pourcentage (87,2% vs 75,4%) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).

L’analyse finale de la survie globale, programmée à l’avance et effectuée dans le cadre de l’analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, a été réalisée après la survenue de 707 cas de décès (durée médiane de suivi de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement par AC→PH a entraîné un allongement statistiquement significatif de la survie globale par rapport au traitement par AC→P (HR stratifié = 0,64; IC à 95% [0,55, 0,74]; valeur de p du test du Log-Rank <0,0001). Après 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9% dans le bras AC→PH et à 79,4% dans le bras AC→P; ceci correspond à un bénéfice absolu de 7,4% (IC à 95% 4,9%, 10,0%).

L’étude BCIRG 006 a évalué le trastuzumab soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d’AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine, chez des patients atteints d’un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après intervention chirurgicale.

Dans l’étude BCIRG 006, les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités soit aux patients présentant des ganglions positifs, soit aux patients présentant des ganglions négatifs et à risque élevé, définis comme une atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins 1 des facteurs suivants: taille de la tumeur >2 cm, récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge <35 ans.

Dans l’étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d’AC (AC-DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).

Le docétaxel a été administré comme suit:

·docétaxel intraveineux - 100 mg/m sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du cycle 1 de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)

ou

·docétaxel intraveineux - 75 mg/m sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),

suivis de carboplatine – pour une AUC cible de 6 mg/ml/min sous forme de perfusion i.v. sur 30-60 minutes, administrés toutes les 3 semaines pendant au total 6 cycles.

Le trastuzumab i.v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. À la fin de la chimiothérapie, le trastuzumab a été administré toutes les 3 semaines (dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 6 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes). Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.

La durée médiane du suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans le bras AC→DH ainsi que dans le bras DCarbH.

Les résultats en termes d’efficacité de l’étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux suivants:

Résumé des analyses d’efficacité AC→D versus AC→DH (étude BCIRG 006)

AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; AC→DH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel plus trastuzumab; IC = intervalle de confiance

Résumé des analyses d’efficacité AC→D versus DCarbH (étude BCIRG 006)

AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab; IC = intervalle de confiance

En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, le hazard ratio de l’étude BCIRG 006 se traduit par un bénéfice absolu en termes de survie à 3 ans sans maladie de 5,8 points de pourcentage (86,7 vs 80,9%) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et de 4,6 points de pourcentage (85,5 vs 80,9%) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) par rapport à AC→D.