▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
PyzchivaTM
Composition
Principes actifs
Ustekinumab, un anticorps IgG1κ monoclonal entièrement humain produit par une lignée cellulaire de CHO en utilisant une technique d’ADN recombinant.
Excipients
Pyzchiva 45 mg, solution injectable en seringue préremplie et Pyzchiva 90 mg, solution injectable en seringue préremplie:
Histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80, saccharose, eau pour préparations injectables.
Pyzchiva 130 mg, solution à diluer pour perfusion:
Histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, méthionine, édétate disodique, saccharose, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
1 ml de solution à diluer contient 0,002 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable par voie sous-cutanée:
Pyzchiva 45 mg solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie de 0,5 ml contient 45 mg d’ustekinumab.
Pyzchiva 90 mg solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie de 1,0 ml contient 90 mg d’ustekinumab.
Solution à diluer pour perfusion par voie intraveineuse:
Pyzchiva 130 mg solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon perforable de 26 ml contient 130 mg d’ustekinumab.
Indications/Possibilités d’emploi
Psoriasis en plaques
Pyzchiva est indiqué pour le traitement de patients adultes et pédiatriques à partir de 6 ans et pesant au moins 60 kg, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, sur lesquels d’autres thérapies systémiques ou la PUVA thérapie, n’ont pas fonctionné, sont contre-indiquées ou n’ont pas été tolérées.
Rhumatisme psoriasique
Pyzchiva, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal (DMARD) a été inadéquate. Pyzchiva améliore la fonction physique des patients atteints de rhumatisme psoriasique.
Maladie de Crohn
Pyzchiva est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère active chez l’adulte, lorsque les thérapies conventionnelles ou le traitement par un anti-TNFα ont induit une réponse insuffisante ou lorsque le patient ne répond plus à ces derniers, qu’ils sont contre-indiqués ou qu’il ne les a pas tolérés.
Posologie/Mode d’emploi
Pyzchiva doit être utilisé sur ordonnance et sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des champs thérapeutiques couverts par les indications.
Pyzchiva est disponible en seringues préremplies de 45 et 90 mg pour injection sous-cutanée, et il est par conséquent impossible de l’administrer chez les patients pédiatriques (poids <60 kg) nécessitant une dose inférieure à une dose complète de 45 mg. Pour l’administration de doses inférieures à 45 mg, d’autres produits à base d’ustekinumab doivent être utilisés.
Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués par procédé biotechnologique, il est conseillé de documenter le nom commercial et le numéro du lot lors de chaque traitement.
Adultes (de 18 à 64 ans)
Psoriasis en plaques
Pour le traitement du psoriasis en plaques, Pyzchiva est administré par voie sous-cutanée.
La dose recommandée de Pyzchiva est de 45 mg sous forme d’injection sous-cutanée, suivie d’une nouvelle dose de 45 mg 4 semaines plus tard et d’administrations supplémentaires toutes les 12 semaines. Alternativement, pour les patients d’un poids supérieur à 100 kg, des doses de 90 mg peuvent être administrées (voir «Efficacité clinique»). La dose de 45 mg s’est révélée toute aussi efficace pour les patients d’un poids >100 kg, mais la dose de 90 mg présentait un degré d’efficacité supérieur chez ces patients.
L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.
Rhumatisme psoriasique
Pour le traitement du rhumatisme psoriasique, Pyzchiva est administré par voie sous-cutanée.
La posologie recommandée de Pyzchiva est d’une dose initiale de 45 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie d’une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Il est possible d’augmenter la dose à 90 mg en cas de réponse insuffisante.
L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.
Maladie de Crohn
Il est recommandé de commencer le traitement par une dose intraveineuse (i.v.) unique de Pyzchiva, déterminée sur la base du poids corporel (voir tableau 1).
Tableau 1: doses initiales de Pyzchiva par voie intraveineusea
Poids corporel du patient au moment de l’administration | Dose | Nombre de flacons perforables de Pyzchiva 130 mg |
≤55 kg | 260 mg | 2 |
>55 kg à ≤85 kg | 390 mg | 3 |
>85 kg | 520 mg | 4 |
a Dose recommandée (environ 6 mg/kg)
La première dose sous-cutanée de Pyzchiva 90 mg doit être donnée 8 semaines après la dose intraveineuse. Il est ensuite conseillé d’administrer une dose toutes les 12 semaines. Les patients qui ne répondent pas de manière suffisante au traitement peuvent éventuellement bénéficier d’une augmentation de la fréquence des doses à une dose de Pyzchiva (ustekinumab) toutes les 8 semaines (voir «Efficacité clinique»). On peut aussi envisager un rythme initial d’une dose toutes les 8 semaines chez les patients présentant une forme sévère de la maladie selon l’appréciation clinique avec notamment des signes d’inflammation des muqueuses et d’atteinte inflammatoire systémique.
Les immunomodulateurs et/ou les corticostéroïdes peuvent être poursuivis pendant le traitement par Pyzchiva. On pourra réduire, voire arrêter les corticostéroïdes chez les patients ayant répondu au traitement par Pyzchiva.
On envisagera une interruption du traitement après 16 semaines chez les patients n’ayant pas présenté des signes de bénéfice thérapeutique avec une posologie toutes les 8 semaines.
Enfants et adolescents ≥6 ans et pesant ≥60 kg
Psoriasis en plaques
Les doses de Pyzchiva recommandées en fonction du poids corporel sont présentées dans le tableau 2.
Pyzchiva doit être administré par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines.
Tableau 2: doses de Pyzchiva recommandées pour les enfants et les adolescents atteints de psoriasis
Poids corporel | Dose recommandée | Forme galénique |
≥60 à ≤100 kg* | 45 mg | Seringue préremplie |
>100 kg | 90 mg | Seringue préremplie |
*Pyzchiva n’est pas disponible pour les patients nécessitant une dose complète inférieure à 45 mg.
Il n’existe aucune forme posologique de Pyzchiva permettant une administration basée sur le poids pour les patients pédiatriques pesant moins de 60 kg.
Les patients pesant moins de 60 kg doivent recevoir une dose précise en mg/kg d’un autre produit à base d’ustekinumab, une solution pour injection de 45 mg sous forme de flacons dispensant une dose en fonction du poids corporel. Seuls les patients pesant 60 kg ou plus peuvent recevoir une dose de seringue préremplie à dose fixe.
Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients n’ayant pas présenté de réponse après une période de traitement allant jusqu’à 28 semaines.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique/rénale
Aucune étude avec l’ustekinumab n’a été menée dans ces groupes de patients. On ne peut donc pas formuler de recommandations pour la posologie.
Patients âgés (≥65 ans)
La posologie, le mode d’administration et la durée du traitement correspondent à ceux recommandés chez l’adulte (18–64 ans).
Enfants et adolescents
Aucune étude relative à la sécurité et à l’efficacité de l’ustekinumab n’a été menée auprès d’enfants de moins de 6 ans atteints de psoriasis en plaques. Par conséquent, l’utilisation de Pyzchiva n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans.
La sécurité et l’efficacité de l’ustekinumab dans le traitement de la maladie de Crohn chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée
Pyzchiva est destiné à être utilisé sous la direction et la surveillance d’un médecin. Si le médecin traitant l’estime justifié et que la surveillance médicale nécessaire est assurée, les patients ou leurs soignants peuvent injecter Pyzchiva après avoir bénéficié d’une formation appropriée à la technique d’injection sous-cutanée et d’élimination du matériel.
Chez les enfants et les adolescents, Pyzchiva doit être administré par un membre du personnel médical.
Les instructions détaillées pour l’administration sous-cutanée de Pyzchiva sont indiquées dans la notice d’emballage respective. Les patients ou les soignants doivent recevoir l’instruction d’injecter la quantité prescrite de Pyzchiva par voie sous-cutanée conformément aux instructions de la notice d’emballage.
Chaque seringue préremplie sont destinés à un usage unique. Les patients peuvent sentir une résistance lors de l’injection. Il est important de dire aux patients d’injecter la quantité complète afin de recevoir soit 45 mg soit 90 mg de Pyzchiva.
Pyzchiva ne doit pas être injecté à des endroits où la peau est sensible, meurtrie, rougie, durcie, épaissie, squameuse ou affectée par le psoriasis.
Pour plus d’informations concernant la préparation et les précautions d’emploi particulières lors de la manipulation, voir «Remarques concernant la manipulation».
Perfusion intraveineuse
Pyzchiva 130 mg est exclusivement destiné à la perfusion intraveineuse. La perfusion intraveineuse de Pyzchiva doit être administrée par du personnel médical qualifié.
Pour la préparation à l’administration, voir «Remarques concernant la manipulation».
Contre-indications
Hypersensibilité sévère au principe actif ustekinumab ou à l’un des excipients de la composition. Infection active et cliniquement pertinente (p.ex. une tuberculose active; voir «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautions
Infections
L’ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et peut, sous certaines conditions, augmenter le risque d’infections et entraîner la réactivation d’infections latentes.
Lors d’études cliniques, des infections bactériennes et virales graves ainsi que des infections fongiques ont été observées chez les patients traités par ustekinumab (voir «Effets indésirables» - «Infections»).
Des infections opportunistes, notamment une réactivation de la tuberculose, d’autres infections bactériennes opportunistes (dont infection mycobactérienne atypique, méningite à listeria, pneumonie à legionella, et nocardiose), des infections fongiques opportunistes, des infections virales opportunistes (dont encéphalite causée par Herpes simplex 2), et des infections parasitaires (dont toxoplasmose oculaire) ont été rapportées chez les patients traités par ustekinumab.
L’ustekinumab ne doit pas être administré à des patients souffrant d’une infection clinique active significative. Une prudence particulière est requise lorsque la possibilité d’utilisation d’ustekinumab est envisagée pour des patients souffrant d’une infection chronique ou ayant des antécédents de récidives infectieuses.
Avant le début du traitement par Pyzchiva, les patients doivent être soumis à un test tuberculinique. Pyzchiva ne doit pas être administré à des patients atteints de tuberculose active. En cas d’infection tuberculeuse latente, un traitement adapté doit être entrepris avant l’administration de Pyzchiva. Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de Pyzchiva chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et pour lesquels le suivi d’un traitement adapté ne peut être confirmé. Pendant et après le traitement, il convient de surveiller très étroitement tout symptôme de tuberculose active chez les patients qui reçoivent Pyzchiva.
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition de symptômes d’infection. En cas d’infection grave, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et Pyzchiva ne doit pas être administré tant que l’infection n’a pas été éliminée.
Tumeurs malignes
L’ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et les agents immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Au cours des études cliniques, certains patients traités par ustekinumab ont développé des tumeurs malignes cutanées et non cutanées (voir «Effets indésirables» «Tumeurs malignes»).
Aucune étude évaluant l’ustekinumab n’a été réalisée chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes. La prudence est requise lorsque l’administration de Pyzchiva est envisagée chez des patients avec antécédents de tumeur maligne ou lorsque la poursuite du traitement par l’ustekinumab est envisagée après l’apparition d’une nouvelle tumeur maligne.
Tous les patients, en particulier ceux âgés de plus de 60 ans, ceux avec des antécédents médicaux de traitements prolongés par immunosuppresseurs ou ceux ayant des antécédents de traitement par PUVAthérapie doivent être étroitement surveillés à la recherche d’un cancer cutané non mélanomateux (voir «Effets indésirables» - «Tumeurs malignes»).
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Un cas de SLPR a été observé lors du programme de développement clinique auquel 3523 patients traités par ustekinumab ont pris part. Un patient ayant reçu 12 doses d’ustekinumab sur une période de deux ans environ a commencé à souffrir de céphalées, de crampes musculaires et de confusion mentale. Suite à cela, l’administration d’injections d’ustekinumab a été suspendue et le patient s’est totalement rétabli grâce à un traitement adapté.
Le SLPR est une maladie neurologique qui n’est pas causée par une démyélinisation ou un agent connu. Le SLPR peut être accompagné de céphalées, crampes musculaires, confusion mentale et troubles de la vision. Le SLPR a été mis en relation avec les conditions suivantes: pré-éclampsie, éclampsie, hypertonie aiguë, cytostatiques et immunosuppresseurs. Des cas mortels ont été rapportés.
En cas de suspicion de SLPR, le traitement par Pyzchiva doit être arrêté et un traitement adapté doit être entrepris.
Réactions d’hypersensibilité
Après introduction sur le marché, des données d’études ont fait état de réactions d’hypersensibilité graves incluant anaphylaxie et angio-œdème. Dans certains cas, ces réactions sont apparues plusieurs jours après le traitement. En cas de choc anaphylactique ou d’autre réaction d’hypersensibilité grave, un traitement adapté doit être entrepris et le traitement par Pyzchiva doit être arrêté (voir «Effets indésirables»).
Des cas d’alvéolite allergique, de pneumonie à éosinophiles et de pneumonie organisée non infectieuse ont été rapportés pendant l’utilisation de l’ustekinumab depuis la commercialisation. Les tableaux cliniques comprenaient toux, dyspnée et infiltrats interstitiels après l’administration d’une à trois doses. Les complications graves incluaient insuffisance respiratoire et prolongation de l’hospitalisation. Une amélioration a été rapportée après l’arrêt de l’ustekinumab et dans certains cas aussi après l’administration de corticostéroïdes. Si une infection est exclue et le diagnostic est confirmé, il convient d’arrêter l’administration d’ustekinumab et d’instaurer un traitement approprié (voir «Effets indésirables»).
Immunisations
L’influence de l’ustekinumab sur la réponse vaccinale n’est pas encore connue. Les vaccins standards recommandés doivent donc, dans la mesure du possible, être administrés avant le début du traitement.
Au cours du traitement par Pyzchiva, aucun vaccin contenant des bactéries ou des virus actifs ne doit être administré (par exemple; le bacille de Calmette- Guérin [BCG]).
Il n’existe aucune donnée concernant la transmission secondaire d’infections par vaccins vivants chez les patients sous ustekinumab. En raison du risque potentiel de propagation d’agents infectieux par des personnes vivant dans le même foyer que le patient ou par d’autres personnes en contact direct avec lui ainsi qu’en raison du risque de transmission au patient lui-même, la prudence est recommandée lors de l’utilisation de certains vaccins vivants chez des personnes vivant dans le même foyer que des patients prenant Pyzchiva ou chez d’autres personnes en contact direct avec ces patients.
En cas d’administration de vaccins inactifs au cours du traitement par Pyzchiva, il se peut que la réponse immunitaire déclenchée soit insuffisante pour éviter une maladie.
Un traitement au long cours par ustekinumab ne réprime pas la réponse immunitaire humorale au polysaccharide du pneumocoque, ni aux vaccins antitétaniques (voir «Pharmacodynamique» - «Immunisations»), par rapport à des patients psoriasiques sans traitement systémique.
Un vaccin contenant des bactéries ou des virus actifs peut être administré au plus tôt 15 semaines après l’injection de la dernière dose de Pyzchiva.
Le traitement par Pyzchiva peut être poursuivi au plus tôt 2 semaines après le vaccin. Pour toute information et conseil supplémentaire concernant l’utilisation simultanée d’immunosuppresseurs après un vaccin, les médecins prescripteurs doivent consulter les caractéristiques du vaccin spécifique.
L’administration de vaccins vivants (vaccin BCG, par exemple) à des nourrissons ayant été exposés in utero à l’ustekinumab n’est pas recommandée au cours des six premiers mois après la naissance ou jusqu’à ce que les taux sériques d’ustekinumab chez les nourrissons ne soient plus détectables (voir «Interactions» et «Grossesse, allaitement»). S’il existe un bénéfice évident pour le nourrisson concerné, l’administration d’un vaccin vivant à un moment antérieur peut être envisagé lorsque les taux sériques d’ustekinumab ne sont pas détectables chez le nourrisson.
Accompagnement thérapeutique au traitement immunosuppresseur, photothérapie et exposition au soleil intense
Lors des études sur le psoriasis, la sécurité et l’efficacité de l’ustekinumab en association avec des agents immunosuppresseurs ou une photothérapie n’ont pas été étudiées. Lors des études sur le rhumatisme psoriasique, il n’est pas apparu que l’utilisation concomitante de MTX influence la sécurité ou l’efficacité de l’ustekinumab.
Dans les études sur la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, l’administration simultanée d’immunomodulateurs (6-mercaptopurine (6-MP), azathioprine (AZA), MTX) ou de corticostéroïdes n’a pas semblé influencer l’efficacité et la sécurité de l’ustekinumab.
Une prudence particulière est requise lorsqu’une utilisation simultanée d’immunosuppresseurs et d’ustekinumab ou lorsqu’un passage d’autres immunosuppresseurs biologiques sont envisagés (voir «Pharmacocinétique» - «Populations particulières»).
Lors d’un passage à partir d’autres médicaments biologiques, il convient de veiller à des périodes de lavage (wash-out) suffisamment longues. Une utilisation simultanée d’autres médicaments biologiques n’est pas recommandée.
L’exposition excessive au soleil doit être évitée et les méthodes habituelles de protection solaire, y compris l’utilisation de crème solaire, doivent être appliquées.
Immunothérapie allergénique spécifique
L’ustekinumab n’a pas été étudié chez les patients traités par immunothérapie allergénique spécifique. L’ustekinumab pourrait avoir une influence sur ce type de traitement. La prudence est de mise chez les patients qui suivent ou ont suivi une immunothérapie allergénique spécifique dirigée plus particulièrement contre l’anaphylaxie.
Réactions cutanées sévères
Chez des patients atteints de psoriasis, la survenue d’une dermatite exfoliative (érythrodermie) a été rapportée après un traitement par l’ustekinumab (voir
«Effets indésirables»). Un psoriasis érythrodermique, dont les symptômes ne peuvent pas être différenciés de ceux d’une dermatite exfoliative, peut se développer dans le cadre de l’évolution naturelle de la maladie chez les patients souffrant de psoriasis en plaques. Dans le cadre des examens de contrôle du psoriasis, les médecins doivent être attentifs à l’apparition de symptômes d’un psoriasis érythrodermique ou respectivement d’une dermatite exfoliative. En cas de survenue de symptômes correspondants, un traitement approprié doit être instauré. En cas de suspicion de réaction médicamenteuse, Pyzchiva doit être arrêté.
Affections liées au lupus
Des cas d’affections liées au lupus ont été rapportés chez des patients traités par ustekinumab, notamment un lupus érythémateux cutané et un syndrome de type lupus. Si des lésions apparaissent, en particulier sur des zones de peau exposées au soleil ou si elles sont accompagnées d’arthralgies, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Si le diagnostic d’une affection liée au lupus est confirmé, l’ustekinumab doit être arrêté et un traitement approprié initié.
Événements cardiovasculaires
Dans une étude de suivi réalisée après la mise sur le marché, des événements cardiovasculaires, y compris l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral, ont été observés chez des patients atteints de psoriasis ayant été soumis à un traitement par ustekinumab. Les facteurs de risque d’affections cardiovasculaires doivent être évalués régulièrement pendant le traitement par Pyzchiva.
Adolescents et enfants à partir de 6 ans
Vous trouverez des recommandations de vaccination, y compris concernant l’administration de vaccins vivants viraux ou bactériens sous «Mises en garde et précautions» - «Immunisations».
Patients plus âgés (≥65 ans)
Au total, 353 patients sur les 6710 patients ayant été exposés à l’ustekinumab étaient âgés de 65 ans ou plus (183 patients atteints de psoriasis, 69 patients atteints de rhumatisme psoriasique, 58 patients atteints de maladie de Crohn et 43 patients atteints de colite ulcéreuse). Lors d’études cliniques, aucune différence notable due à l’âge n’a été observée en termes de clairance ou de volume de distribution. Bien qu’aucune différence n’ait été globalement observée, dans le cadre d’études cliniques dans les indications approuvées, en termes de sécurité ou d’efficacité entre les patients plus jeunes et plus âgés, le nombre de patients de ≥65 ans n’est pas suffisant pour émettre une quelconque conclusion concernant la différence de réponse par rapport à des patients plus jeunes.
Excipients
Sodium
Pyzchiva 130 mg, solution à diluer pour perfusion contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
Pour la perfusion, Pyzchiva est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Ceci doit être pris en compte chez les patients qui sont sous un régime alimentaire contrôlé en sodium (voir «Remarques concernant la manipulation» - «Perfusion intraveineuse»).
Interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’homme (voir «Pharmacocinétique» - «Interactions»).
Aucun vaccin vivant ne doit être administré en même temps que Pyzchiva. Pour les nourrissons ayant été exposés in utero à l’ustekinumab, voir «Mises en garde et précautions».
La sécurité et l’efficacité de l’ustekinumab en association avec des agents immunosuppresseurs ou une photothérapie n’ont pas été étudiées. Une prudence particulière est requise lorsque la possibilité d’utilisation simultanée d’immunosuppresseurs et de Pyzchiva est envisagée.
Grossesse, Allaitement
Grossesse
Les études expérimentales réalisées sur des singes gravides ne permettent pas de démontrer d’effets nocifs directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
L’ustekinumab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par ustekinumab au cours de la grossesse.
Les effets cliniques ne sont pas connus, mais le risque d’infection chez les nourrissons qui ont été exposés à l’ustekinumab in utero peut être accru après la naissance (voir «Mises en garde et précautions»).
Les données provenant de grossesses recueillies de manière prospective ayant été exposées à l’ustekinumab et ayant conduit à une naissance vivante à l’issue connue, y compris plus de 450 grossesses ayant été exposées au cours du premier trimestre, ne permettent pas de conclure qu’il existe un risque accru de malformations chez le nouveau-né. Les données issues d’une étude observationnelle scandinave basée sur registre incluant 31 naissances chez des femmes sous traitement par ustekinumab ont révélé des risques numériquement légèrement accrus d’anomalies congénitales (9,7% contre 7,8%, OR non ajustée 1,27, IC à 95% 0,25–4,13) et d’infections chez les nourrissons (41,9% contre 28,1%, OR non ajustée 1,85, IC à 95% 0,83–4,01) chez les enfants de femmes ayant été traitées par ustekinumab pendant leur grossesse, comparativement aux femmes sous traitement par un médicament non biologique. En raison des restrictions méthodiques de l’étude, ces données doivent être interprétées avec prudence.
Dans l’ensemble, les données issues des études observationnelles, de la pharmacovigilance, des rapports de cas publiés et des études de cohortes n’indiquent pas un risque accru de malformations congénitales graves, de tendance à des anomalies graves ou minimes, ou de fausses couches.
Pyzchiva peut être utilisé pendant la grossesse si le bénéfice l’emporte clairement sur le risque. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception éprouvées pendant et jusqu’à 15 semaines après le terme du traitement.
Allaitement
Des données limitées issues de la littérature publiée suggèrent que l’ustekinumab est excrété en très faible quantité dans le lait maternel humain. On ignore si l’ustekinumab est absorbé de manière systémique après l’administration. En raison du risque d’effets indésirables chez l’enfant allaité, il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et jusqu’à 15 semaines après le traitement ou si le traitement par Pyzchiva doit être interrompu, en prenant en compte aussi bien le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant que le bénéfice du traitement par Pyzchiva pour la mère.
Fertilité
Les effets de l’ustekinumab sur la fertilité humaine n’a pas fait l’objet d’études. Une étude de toxicité chez des souris n’a pas mis en évidence d’effets indésirables au niveau des paramètres de la fertilité des femelles (voir «Données précliniques»).
On ignore si Pyzchiva peut affecter la capacité de reproduction.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n’a été réalisée.
Effets indésirables
Données d’études cliniques chez l’adulte (psoriasis, rhumatisme psoriasique, maladie de Crohn et colite ulcéreuse)
Les données de sécurité décrites ci-après renseignent sur l’exposition à l’ustekinumab lors de 14 études de phase 2 et de phase 3 menées sur 6710 patients adultes (4135 atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique, 1749 atteints de la maladie de Crohn et 826 atteints de colite ulcéreuse).
Celles-ci englobent des expositions à l’ustekinumab durant au moins 1 an, 2 ans ou 4 ans dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques (3648, 2871, 2194 patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse), ainsi que des expositions durant au moins 5 ans (1148 patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn).
Les événements indésirables les plus fréquents (>5%) dans la partie contrôlée des études cliniques à l’ustekinumab dans toutes les indications ont été l’apparition de rhinopharyngites et de céphalées. La plupart de ces événements ont classifiés comme légers et un arrêt du traitement n’a pas été nécessaire. Globalement, le profil de sécurité de l’ustekinumab était comparable chez les patients dans toutes les indications.
Le tableau 3 ci-dessous répertorie les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ou après la commercialisation. La fréquence de ces événements repose sur les effets indésirables observés dans les phases contrôlées.
Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d’organes MedDRA et la fréquence, conformément à la convention suivante:
très fréquents (≥1/10),
fréquents (≥1/100, <1/10),
occasionnels (≥1/1000, <1/100),
rares (≥1/10 000, <1/1000),
très rares (≤1/10 000),
fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3: récapitulatif des effets indésirables observés
Infections et infestations | Fréquents: infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite. |
Occasionnels: cellulite, infections dentaires, herpes zoster, infections des voies respiratoires inférieures*, infections virales des voies respiratoires supérieures, infection fongique vulvovaginale. | |
Affections du système immunitaire | Occasionnels: réactions d’hypersensibilité (y compris éruption cutanée, urticaire)*. |
Rares: réactions d’hypersensibilité graves (y compris anaphylaxie, angio- œdème). | |
Affections psychiatriques | Occasionnels: dépressions. |
Affections du système nerveux | Fréquents: vertiges, céphalées. |
Occasionnels: paralysie faciale. | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquents: douleurs oropharyngées. |
Occasionnels: nez bouché. | |
Rares: alvéolite allergique*, pneumonie à éosinophiles*. | |
Très rares: pneumonie organisée*. | |
Affections gastro-intestinales | Fréquents: diarrhées, nausées, vomissements. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquents: prurit. |
Occasionnels: acné, psoriasis pustuleux*, exfoliation cutanée. | |
Rares: dermatite exfoliative (érythrodermie)*, vascularite d’hypersensibilité*. | |
Très rare: lupus érythémateux cutané* | |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | Fréquents: maux de dos, douleurs musculaires, arthralgies. |
Très rare: Syndrome de type lupus* | |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fréquents: fatigue, érythème au site d’injection, douleur au site d’injection. |
Occasionnels: réactions au site d’injection (p.ex. hémorragie, hématome et irritation, induration, gonflement et prurit), asthénie. |
* Rapportées après la mise sur le marché.
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Infections
Lors d’études contrôlées contre placebo sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, la fréquence des infections ou des infections graves chez les patients traités par ustekinumab et ceux recevant un placebo était comparable. Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques menées sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, le taux d’infection était de 1,36 et de 1,34 par année de suivi-patient respectivement sous traitement par ustekinumab et sous placebo. Des infections graves survenaient à une fréquence de 0,03 dans les deux groupes de patients traités, par ustekinumab ou par placebo.
Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (représentant 15 227 années-patients d’exposition chez 6710 patients et un suivi médian de 1,2 année; 1,7 année pour les études sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 0,6 année pour les études sur la maladie de Crohn et 2,3 année pour les études sur la colite ulcéreuse), le taux d’infection chez les patients traités par ustekinumab était de 0,85 par année de suivi-patient et celui des infections graves de 0,02 par année de suivi-patient (289 infections graves sur 15 227 années de suivi-patients); parmi ces infections graves survenues chez les patients traités par ustekinumab, ont été rapportés des cas de pneumonie, d’abcès périanal, de cellulite, de diverticulite, de gastroentérite et d’infection virale.
Chez les patients atteints de tuberculose latente, recevant également de l’isoniazide, aucun cas de développement de tuberculose n’a été observé au cours des études cliniques.
Tumeurs malignes
Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, l’incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) chez les patients traités par ustekinumab était de 0,11 pour 100 années de suivi-patient et de 0,23 pour les patients recevant un placebo.
L’incidence des cancers cutanés non mélanomateux (carcinome basocellulaire et carcinome spinocellulaire) était de 0,43 pour 100 années-patients pour les patients traités par ustekinumab et de 0,46 pour 100 années-patients pour les patients recevant un placebo.
Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (représentant 15 205 années-patients d’exposition chez 6710 patients et un suivi médian de 1,2 année: 1,7 année pour les études sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 0,6 année pour la maladie de Crohn et 2,3 année pour la colite ulcéreuse), l’incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) était de 0,54 pour 100 années de suivi-patient chez les patients traités par ustekinumab.
L’incidence standardisée de ces tumeurs malignes dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER) est de 0,93 [intervalle de confiance à 95%: 0,71; 1,20], corrigée pour l’âge, le sexe et l’ethnie, et elle est comparable à l’incidence rapportée chez des patients traités par ustekinumab.
L’incidence des cancers cutanés non mélanomateux était de 0,49 pour 100 années de suivi-patients chez les patients traités par ustekinumab. Le ratio de patients atteints de cancer basocellulaire versus spinocellulaire (3:1) est comparable à celui attendu dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER, corrigé pour l’âge, le sexe et l’ethnie). Les tumeurs malignes le plus fréquemment observées – tumeurs cutanées non mélanomateuses exclues – étaient le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le mélanome et le cancer du sein.
Réactions d’hypersensibilité et réactions à la perfusion
Voie sous-cutanée
Lors des phases contrôlées des études cliniques de l’ustekinumab sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 1% des patients a développé un exanthème ou de l’urticaire.
Des réactions d’hypersensibilité graves, dont des anaphylaxies et des angio-œdèmes, ont été rapportées depuis la commercialisation.
Voie intraveineuse
Dans les études sur le traitement d’induction par voie intraveineuse lors de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, aucun cas d’anaphylaxie, ni d’autre réaction grave à la perfusion n’a été rapporté. Au cours de ces études, 2,2% des 785 patients du groupe placebo et 1,9% des 790 patients traités par la dose recommandée d’ustekinumab ont présenté des effets indésirables pendant la perfusion ou dans l’heure qui a suivi cette dernière.
Immunogénicité
Durant les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique, jusqu’à 12,4% des patients traités par ustekinumab ont développé des anticorps contre l’ustekinumab. Chez les patients testés positivement pour des anticorps anti-ustekinumab, l’efficacité tendait à être inférieure; la présence d’anticorps n’exclut toutefois pas de réponse clinique. La majorité des patients testés positifs pour des anticorps anti-ustekinumab était porteuse d’anticorps neutralisants. Dans des études cliniques portant sur la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, 2,9% resp. 4,6% des patients ont développé des anticorps dirigés contre l’ustekinumab, après avoir été traités pendant 1 année par l’ustekinumab. Il n’y a pas de corrélation apparente entre le développement d’anticorps dirigés contre l’ustekinumab et la survenue de réactions au site d’injection.
Données d’études cliniques menées auprès de patients pédiatriques atteints de psoriasis
La sécurité de l’ustekinumab a été évaluée au cours de 2 études de phase 3 incluant des patients pédiatriques présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère. Dans la première étude, 110 patients âgés de 12 à 17 ans ont été traités durant une période allant jusqu’à 60 semaines (CADMUS) et dans la deuxième étude, 44 patients âgés de 6 à 11 ans ont été traités sur une période allant jusqu’à 56 semaines (CADMUS Jr.). Dans les deux études, de manière générale, les événements indésirables rapportés étaient comparables à ceux obtenus dans les études précédentes menées auprès d’adultes atteints de psoriasis en plaques. Les données concernant la sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents sont limitées.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
Des doses individuelles intraveineuses de 6 mg/kg max. ont été administrées sans qu’aucune toxicité limitant la dose ne soit observée. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe de réaction indésirable chez le patient et d’entreprendre sans délai une thérapie symptomatique adéquate.
Propriétés/Effets
Code ATC
L04AC05
Pyzchiva est un médicament biosimilaire.
Mécanisme d’action
L’ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines IL-12 et IL-23. L’ustekinumab inhibe l’activité de l’IL-12 et de l’IL-23 humains en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L’ustekinumab ne peut pas se lier à l’IL-12 ou à l’IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l’ustekinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules exprimant des récepteurs à l’IL-12 et/ou IL-23.
L’IL-12 et l’IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d’antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. L’IL-12 stimule les cellules tueuses naturelles (NK), contribue de manière déterminante à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T auxiliaire de type 1 (Th1) et stimule la production d’interféron gamma (IFNγ). L’IL-23 induit la voie des lymphocytes T auxiliaires de type 17 (Th17) et favorise la sécrétion d’IL-17A, IL-21 et IL-22. La peau et le sang de patients atteints de psoriasis contiennent des concentrations accrues d’IL-12 et d’IL-23. Les concentrations d’IL-12/23p40 dans le sérum de patients atteints de rhumatisme psoriasique sont plus élevées que dans le sérum de patients sains, ce qui suggère que l’IL-12 et l’IL-23 jouent un rôle dans la physiopathologie des affections inflammatoires psoriasiques. Le polymorphisme génétique des gènes IL23A, IL23R et IL-12B entraîne une sensibilité accrue à l’égard de ces maladies. L’IL-12 et l’IL-23 sont fortement exprimées dans les lésions cutanées psoriasiques et l’induction de l’IFNγ médiée par l’IL-12 est corrélée à l’activité du psoriasis.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations de l’IL-12 et de l’IL-23 sont augmentées dans l’intestin et dans les ganglions lymphatiques. Des associations nettes ont été observées entre la maladie de Crohn et des polymorphismes génétiques des gènes codant pour l’IL23R et l’IL12B, ce qui suggère une relation de causalité possible avec la signalisation IL-12/23 dans la maladie. Cette hypothèse se fonde aussi sur des données précliniques provenant de modèles de souris pour les maladies intestinales inflammatoires, dont il ressort qu’une signalisation IL-12/23 est nécessaire au développement de lésions dans le tissu intestinal. L’IL-12 et l’IL-23 sont impliquées dans l’activation des cellules Th1 et Th17 et donc dans l’augmentation des concentrations systémiques et mucosales de l’IFNγ, de l’IL-17A et du TNFα, entretenant ainsi l’inflammation chronique de l’intestin et les lésions des cellules épithéliales.
En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, l’ustekinumab exerce probablement ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique, sur la maladie de Crohn par l’inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.
Pharmacodynamique
Immunisations
Au cours de la phase de prolongation d’un essai de phase 3 (PHOENIX 2), les patients (n=59) ayant été traités pendant au moins 3,5 ans par ustekinumab ont présenté des réponses en anticorps contre les vaccins antipneumococciques polysaccharidiques (23-valents) et contre les vaccins antitétaniques comparables à celles observées chez les patients psoriasiques sans traitement systémique du groupe témoin (n=54), la réponse ayant été testée sur 14 sérotypes.
96,6% des patients sous ustekinumab et 92,6% des patients du groupe témoin ont obtenu une augmentation au moins d’un facteur 2 des taux d’anticorps après l’immunisation par le vaccin antipneumococcique chez au moins 7 des 14 sérotypes de pneumocoques. La réponse en anticorps était comparable dans les deux groupes pour les 14 sérotypes testés.
100% des patients sous ustekinumab et de ceux du groupe témoin ont atteint le seuil protecteur au niveau des taux d’anticorps antitétaniques (≥0,1 UI/ml).
Efficacité clinique
Psoriasis en plaques (adultes)
La sécurité et l’efficacité de l’ustekinumab ont été évaluées au cours de deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo sur 1996 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (PHOENIX 1 et PHOENIX 2).
Les patients des deux études présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte SCA (Body Surface Area, BSA) correspondant à ≥10% et un score PASI de ≥12. Ils étaient également candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. 55,4% des patients de PHOENIX 1 et 55,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à une thérapie systémique conventionnelle et 51,2% des patients de PHOENIX 1 et 37,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à un traitement biologique. Aucun accompagnement thérapeutique antipsoriasique n’était autorisé pendant l’étude, à l’exception de corticostéroïdes topiques de faible puissance sur le visage et l’aine après la semaine 12.
Le critère d’évaluation primaire des deux études était la part des patients, présentant, en semaine 12, une amélioration de ≥75% du score PASI (PASI 75) par rapport à la valeur initiale.
Les critères d’évaluation secondaires de PHOENIX 1 étaient l’évaluation du médecin (Physician’s Global Assessment, PGA), l’indice dermatologique de la qualité de vie (DLQI), le SF-36 (un questionnaire de santé), l’indice de gravité de l’atteinte psoriasique de l’ongle (NAPSI) et l’échelle visuelle analogique du prurit (EVA prurit). Pour PHOENIX 2, il s’agissait de la PGA, du DLQI, de l’échelle d’anxiété et de dépression hospitalière (HADS) et d’un questionnaire sur la limitation des capacités de travail (Work Limitations Questionnaire, WLQ).
PHOENIX 1
PHOENIX 1 a étudié la sécurité et l’efficacité de l’ustekinumab contre placebo sur 766 patients souffrant de psoriasis en plaques et l’efficacité du traitement d’entretien administré toutes les 12 semaines chez des patients présentant une réponse PASI 75.
Les patients randomisés pour recevoir un traitement par ustekinumab, ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu 45 mg ou 90 mg d’ustekinumab, aux semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines.
Traitement d’entretien (toutes les 12 semaines)
Pour évaluer les bienfaits thérapeutiques du traitement d’entretien par ustekinumab, les patients randomisés initialement dans le groupe ustekinumab et présentant une réponse PASI 75 aux semaines 28 et 40, ont été à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d’entretien par ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo (c.-à-d., arrêt du traitement).
Le traitement par ustekinumab a été à nouveau administré selon son schéma posologique d’origine aux patients re-randomisés pour recevoir un placebo à la semaine 40, dès qu’ils atteignaient une baisse d’au moins 50% de l’amélioration de leur score PASI obtenu à la semaine 40.
Ajustement de l’intervalle de dosage (toutes les 8 semaines)
À la semaine 28, le traitement a été arrêté chez les patients ne présentant pas de réponse, et les intervalles de dosage ont été ajustés à 8 semaines chez les patients présentant une réponse partielle au traitement (patients présentant une amélioration du score PASI de ≥50%, mais <75% par rapport à la valeur initiale).
Pour les patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28, et une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 (patients présentant une amélioration <50% du score PASI par rapport à la valeur initiale), l’intervalle de dosage a été ajusté à 8 semaines.
Tous les patients ont été suivis pendant au moins 76 semaines après la première administration du médicament à l’étude.
PHOENIX 2
PHOENIX 2 a étudié la sécurité et l’efficacité de l’ustekinumab contre placebo sur 1230 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients randomisés pour recevoir un traitement par ustekinumab ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis une autre dose en semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu de l’ustekinumab, à 45 mg ou 90 mg, aux semaines 12 et 16. Les patients ont été suivis jusqu’à la semaine 52.
Caractéristiques de la maladie à l’inclusion: PHOENIX 1 et 2
Lors de ces deux études, les caractéristiques de la maladie à l’inclusion ont en général été similaires pour tous les groupes traités, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l’inclusion, une surface corporelle atteinte (SCA) médiane à l’inclusion ≥20 et un score DLQI (indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (PHOENIX 1) et un quart (PHOENIX 2) des patients ont présenté un rhumatisme psoriasique (RP).
Efficacité constatée avec PHOENIX 1 et 2
Dans les deux études, le nombre de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 était significativement plus élevé dans le groupe de patients traités par ustekinumab selon la randomisation que dans celui des patients ayant reçu un placebo (p <0,001).
Tableau 4: récapitulatif de la réponse clinique au cours des études PHOENIX 1 et PHOENIX 2
| S12 (2 injections) | S28 (3 injections) | |||
Placebo | 45 mg | 90 mg | 45 mg | 90 mg | |
Phoenix 1 | |||||
Nombre de patients randomisés en semaine 0 | 255 | 255 | 256 | 250 | 243 |
Réponse PASI 50, N (%) | 26 (10%) | 213 (84%)a | 220 (86%)a | 228 (91%) | 234 (96%) |
Réponse PASI 75, N (%) | 8 (3%) | 171 (67%)a | 170 (66%)a | 178 (71%) | 191 (79%) |
Selon PGA blanchi ou minimal N (%) | 10 (4%) | 151 (59%)a | 156 (61%)a | 146 (58%) | 160 (66%) |
Modification du score DLQI par rapport à la valeur initiale moyenne ± SD (n) | -0,6±5,97 (252) | -8,0±6,87 (254)a | -8,7±6,47 (249)a | -8,1±7,23 (249) | -9,6±7,17 (241) |
% d’amélioration du score NAPSI par rapport à la valeur initiale moyenne ± SD (n) | 11,8±51,09 (174) | 26,7±56,80 (182)a | 24,9±48,90 (184)a | 46,5±47,41 (179)b | 48,7±45,58 (181)b |
Phoenix 2 | |||||
Nombre de patients randomisés | 410 | 409 | 411 | 397 | 400 |
Réponse PASI 50, N (%) | 41 (10%) | 342 (84%)a | 367 (89%)a | 369 (93%) | 380 (95%) |
Réponse PASI 75, N (%) | 15 (4%) | 273 (67%)a | 311 (76%)a | 276 (70%) | 314 (79%) |
Selon PGA blanchi ou minimal N (%) | 18 (4%) | 277 (68%)a | 300 (73%)a | 241 (61%) | 279 (70%) |
Modification du score DLQI par rapport à la valeur initiale moyenne ± SD (n) | -0,5±5,66 (400) | -9,3±7,12 (401)a | -10,0±6,67 (402)a | -9,5±7,26 (394)b | -10,3±6,96 (399)b |
a p <0,001 pour 45 mg ou 90 mg par rapport au placebo.
b à la semaine 24.
D’autres critères d’évaluation secondaires, parmi lesquels SF-36, HADS, WLQ et EVA prurit, se sont également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement (45 mg ou 90 mg d’ustekinumab).
Réponse dans le temps
Au cours de l’étude PHOENIX 1, un taux de réponse clinique significativement supérieur (PASI 50) a été observé dès la semaine 2, ainsi qu’une amélioration de la qualité de vie (DLQI) par rapport au placebo (p <0,001). La réponse maximale dans les groupes de traitement à 45 mg et 90 mg d’ustekinumab a généralement été atteinte à la semaine 24 au cours de PHOENIX 1. 76% des patients du groupe à 45 mg et 85% des patients du groupe à 90 mg ont alors atteint PASI 75 et ces taux de réponses ont généralement été maintenus jusqu’à la semaine 36.
Efficacité dans les sous-groupes
L’efficacité de l’ustekinumab par rapport au placebo dans les sous-groupes (définis par rapport aux caractéristiques à l’inclusion, caractéristiques cliniques de la maladie [y compris les patients ayant des antécédents de rhumatisme psoriasique] et à la prémédication [y compris les patients présentant une réponse insuffisante, une intolérance ou une contre-indication aux thérapies systémiques, parmi lesquelles la ciclosporine, le méthotrexate et la PUVAthérapie]) a été examinée de manière significative (p <0,001).
Lors d’une analyse prédéterminée de l’efficacité en fonction du poids corporel, aucun modèle de réponse concordant n’a pu être démontré chez les patients ≤100 kg. Chez les patients d’un poids >100 kg, la dose de 45 mg s’est révélée toute aussi efficace, bien que les taux de réponse PASI 75 des patients recevant une dose de 90 mg étaient plus élevés que pour ceux recevant une dose de 45 mg.
Traitement d’entretien
Pendant l’étude PHOENIX 1, en semaine 40, 162 patients présentant une réponse PASI 75 ont été randomisés pour recevoir un traitement par ustekinumab (dose toutes les 12 semaines) et 160 ont été randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. arrêt du traitement). Le maintien de la réponse PASI 75 s’est révélé significativement supérieur chez les patients ayant suivi le traitement durablement par rapport à ceux ayant arrêté le traitement (p <0,001). Pour les deux dosages d’ustekinumab, des résultats similaires ont été observés. En semaine 52, 89% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d’entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 63% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. pour lesquels le traitement avait été arrêté) (p <0,001). En semaine 76 (après 18 mois), 84% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d’entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 19% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement). Après 3 ans (semaine 148), 82% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d’entretien avaient présenté une réponse PASI 75. Après 5 ans (semaine 244), 80% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d’entretien avaient présenté une réponse PASI 75.
Ajustement de l’intervalle de dosage
Au cours de PHOENIX 1, environ 40 à 50% des patients, présentant une réponse partielle au traitement toutes les 12 semaines en semaine 28, ont atteint une réponse PASI 75 après ajustement de l’intervalle de dosage à 8 semaines et se sont maintenus jusqu’à la semaine 52. Une proportion comparable de patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28 et montrant une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 a atteint une réponse PASI 75 après l’ajustement de l’intervalle de dosage à 8 semaines.
Efficacité de la reprise du traitement
Au cours de PHOENIX 1, l’ustekinumab a été administré, selon le schéma de traitement original, aux patients pour lesquels le traitement avait été arrêté, dès qu’une perte minimale de 50% de leur amélioration PASI a été observée. La reprise du traitement par ustekinumab a eu pour conséquence que 71% des patients évalués dans les 8 semaines et 85% des patients évalués dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement ont à nouveau atteint une réponse PASI 75.
Étude ACCEPT
La sécurité et l’efficacité de l’ustekinumab et de l’étanercept ont été comparées dans le cadre d’une étude multicentrique randomisée, en simple aveugle et contrôlée contre traitement actif (ACCEPT). Les patients participants avaient au moins 18 ans, présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte correspondant à 10% minimum, présentaient un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) de ≥12 et un score PGA (Physician’s Global Assessment) ≥3 et avaient été proposés pour une photothérapie ou une thérapie systémique. Soit les patients ne répondaient pas de manière suffisante à une thérapie par ciclosporine, par méthotrexate (MTX) ou par PUVAthérapie, soit ils présentaient une intolérance ou une contre- indication thérapeutique. En tout, 903 patients ont participé à l’étude.
L’étude ACCEPT a comparé l’efficacité de l’ustekinumab et de l’étanercept et analysé la sécurité de l’ustekinumab et de l’étanercept chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. La partie active contrôlée de l’étude a duré de la semaine 0 à la semaine 12. Pendant cette période, les patients ont été randomisés et un traitement par 50 mg d’étanercept deux fois par semaine, par 45 mg d’ustekinumab en semaine 0 et 4 ou encore par 90 mg d’ustekinumab aux semaines 0 et 4 leur a été administré. L’étude avait pour but de contrôler l’efficacité sur les 12 premières semaines de traitement d’une dose d’ustekinumab par rapport à l’étanercept s’agissant du critère d’évaluation primaire (proportions de patients atteignant un PASI 75). L’ustekinumab s’est avéré supérieur, également en ce qui concerne différents critères d’évaluation secondaires (voir le tableau 5).
Lors des analyses prédéterminées relatives à l’efficacité selon le poids corporel de l’étude ACCEPT, seule une amélioration minime de l’efficacité a été observée chez les patients ≤100 kg lors de l’administration de doses de 90 mg d’ustekinumab. Chez les patients d’un poids supérieur à 100 kg, des taux de réponse PASI 75 plus élevés ont été enregistrés lors de l’administration de doses de 90 mg, par rapport à ceux observés avec des doses de 45 mg (voir le tableau 5).
Tableau 5: récapitulatif de la réponse clinique en semaine 12 de l’étude ACCEPT
| Étanercept (50 mg 2× par semaine) | Ustekinumab (en semaine 0 et 4) | |
45 mg | 90 mg | ||
Nombre de patients randomisés, N | 347 | 209 | 347 |
Réponse PASI | |||
Réponse PASI 50, N (%) | 286 (82%) | 181 (87%) | 320 (92%)a |
Réponse PASI 75, N (%) = critère d’évaluation primaire | 197 (57%) | 141 (67%)b | 256 (74%)a |
Réponse PASI 90, N (%) | 80 (23%) | 76 (36%)a | 155 (45%)a |
Réponse PASI 100, N (%) | 22 (6%) | 25 (12%) | 74 (21%)a |
PGA blanchi ou minimal, N (%) | 170 (49%) | 136 (65%)a | 245 (71%)a |
Réponse PASI 75 en fonction du poids | |||
≤100 kg, N | 251 | 151 | 244 |
Réponse PASI 75; N (%) | 154 (61%) | 109 (72%) | 189 (77%) |
>100 kg, N | 96 | 58 | 103 |
Réponse PASI 75, N (%) | 43 (45%) | 32 (55%) | 67 (65%) |
PGA blanchi ou minimal en fonction du poids | |||
≤100 kg, N | 251 | 151 | 244 |
Réponse PGA, N (%) | 131 (52%) | 110 (73%) | 185 (76%) |
>100 kg, N | 96 | 58 | 103 |
Réponse PGA, N (%) | 39 (41%) | 26 (45%) | 60 (58%) |
a p <0,001 pour ustekinumab 45 mg ou 90 mg par rapport à l’étanercept.
b p=0,012 pour ustekinumab 45 mg par rapport à l’étanercept.
Psoriasis en plaques (adolescents de 12 à 17 ans)
L’efficacité de l’ustekinumab a été évaluée auprès de 110 adolescents âgés de 12 à 17 ans dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, et contrôlée contre placebo (CADMUS). Après la randomisation, les patients ont reçu soit un placebo (n=37), soit la dose recommandée d’ustekinumab (n=36) (voir «Posologie/Mode d’emploi»), soit la moitié de la dose recommandée d’ustekinumab (n=37), administré chaque fois par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines (q12w). Chez les patients <60 kg la posologie a été adaptée en fonction du poids corporel (dose recommandée 0,75 mg/kg, ou moitié de la dose recommandée 0,375 mg/kg). À la semaine 12 les patients ayant reçu un placebo sont passés à un traitement par la dose recommandée, ou par la moitié de la dose recommandée.
Les patients avec un PASI ≥12, un PGA ≥3 et une BSA atteinte d’au moins 10%, qui étaient candidats pour un traitement systémique ou une photothérapie, étaient éligibles pour l’étude. 43,2% des patients dans le groupe placebo et 47,2% des patients traités par la dose recommandée d’ustekinumab avaient déjà reçu auparavant un traitement systémique conventionnel. 13,5% des patients dans le groupe placebo et 8,3% des patients traités par la dose recommandée d’ustekinumab avaient reçu un traitement biologique.
Le critère d’évaluation primaire était la proportion de patients chez lesquels un score PGA blanchi (0) ou minime (1) a été obtenu à la semaine 12. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient le PASI 75, le PASI 90, une modification du Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) et du score global Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. À la semaine 12, en comparaison avec le groupe placebo, les patients traités par ustekinumab ont montré une amélioration significativement plus importante du psoriasis et de la qualité de vie liée à la santé.
Tous les patients ont été suivis pendant une période allant jusqu’à 52 semaines après la première administration de la médication à l’étude pour en apprécier l’efficacité. Concernant la proportion de patients avec un score PGA blanchi (0) ou minime (1), ainsi que la proportion de patients ayant présenté une réponse avec un PASI 75, une différence a été observée entre le groupe traité par ustekinumab et le groupe traité par placebo au moment du premier contrôle à la semaine 4, différence qui a culminé à la semaine 8. Les améliorations du PGA, du PASI, du CDLQI et du PedsQL ont persisté pendant la période de suivi jusqu’à la semaine 52.
Dans certains critères d’évaluation secondaires, la dose recommandée a montré une supériorité numérique par rapport à la moitié de la dose recommandée.
Psoriasis en plaques – Patients pédiatriques (enfants de 6 à 11 ans)
L’efficacité de l’ustekinumab a été évaluée chez 44 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère au cours d’une étude ouverte, à un bras, multicentrique de phase 3 (CADMUS Jr.). Les patients (n=44) étaient traités par la dose recommandée d’ustekinumab (voir «Posologie/Mode d’emploi») par injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis par injections toutes les 12 semaines (q12w).
Les caractéristiques de la maladie des patients inclus dans l’étude au moment de l’inclusion (valeur initiale) sont résumées dans le tableau 6. Les patients ayant un PASI ≥12, un PGA ≥3 et au moins 10% de la surface corporelle impliquée remplissaient les critères d’inclusion pour lesquels une thérapie systémique ou une photothérapie était indiquée. Environ 23% des patients avaient reçu au préalable un traitement systémique conventionnel ou par des agents biologiques.
Tableau 6: caractéristiques de la maladie des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans à l’inclusion (valeur initiale); CADMUS Jr.
| Ustekinumab* |
Nombre de patients inclus | N=44 |
Âge médian (ans) | 9,5 |
Sexe masculin | 17 (38,6%) |
Poids moyen (intervalle; kg) | 38,4 (19; 99) |
IMC médian (kg/m2) | 18,0 |
SCA médiane | 18,0 |
SCA ≥20% | 19 (43,2%) |
PASI médian | 16,1 |
CDLQI** médian(0-30) | 7,0 |
PGA important ou sévère | 15 (34,1%) |
Durée médiane de la maladie psoriasique (ans) | 2,9 |
Traitement topique antérieur | 43 (97,7%) |
Photothérapie antérieure | 15 (34,1%) |
Traitement systémique conventionnel antérieur | 8 (18,2%) |
Traitement systémique conventionnel antérieur ou phytothérapie | 19 (43,2%) |
Traitement antérieur par agents biologiques | 2 (4,5%) |
Traitement systémique conventionnel antérieur ou traitement antérieur par agents biologiques | 10 (22,7%) |
* Les données se rapportent à la dose d’ustekinumab recommandée.
** CDLQI: instrument utilisé en dermatologie, destiné à l’évaluation de l’effet d’un problème cutané sur la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques. Un nombre plus élevé de points (score) correspond à un effet très délétère sur la qualité de vie liée à la santé.
Le critère d’évaluation primaire était le pourcentage de patients démontrant un score PGA nul (0) ou minime (1) à la semaine 12. Les critères d’évaluation secondaires étaient le PASI 75, le PASI 90 et la modification du CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. À la semaine 12, les patients traités par ustekinumab ont montré une amélioration significative du psoriasis et de la qualité de vie liée à la maladie (tableau 7).
Tableau 7: résumé des critères d’évaluation primaire et secondaires à la semaine 12 et à la semaine 52: CADMUS Jr. (âge 6 à 11 ans)
| Ustekinumab Semaine 12 | Ustekinumab Semaine 52 |
N (%) | N (%) | |
Nombre de patients inclus | 44 | 41 |
Score PGA nul (0) ou minime (1) | 34 (77,3%) | 31 (75,6%) |
Score PGA nul (0) | 17 (38,6%) | 23 (56,1%) |
Répondeurs PASI 75 | 37 (84,1%) | 36 (87,8%) |
Répondeurs PASI 90 | 28 (63,6%) | 29 (70,7%) |
Répondeurs PASI 100 | 15 (34,1%) | 22 (53,7%) |
Nombre de patients ayant un CDLQI >1 au début de l’étude (valeur initiale) | 39 | 36 |
CDLQI 0 ou 1* | 24 (61,5%) | 21 (58,3%) |
* Le CDLQI est un instrument utilisé en dermatologie destiné à l’évaluation de l’effet d’un problème cutané sur la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques. Un CDLQI de 0 à 1 correspond à aucun effet sur la qualité de vie de l’enfant.
Tous les patients ont été suivis sur une durée allant jusqu’à 52 semaines après la première prise du médicament de l’étude. L’efficacité mesurée avec un score PGA allant de 0 à 1 était déjà observée à la première échéance de l’étude 4 semaines après l’inclusion (valeur initiale), elle augmentait jusqu’à la semaine 16 puis restait pratiquement stable jusqu’à la semaine 52. Les améliorations du PGA, PASI et CDLQI se maintenaient jusqu’à la semaine 52.
Rhumatisme psoriasique (RP)
La sécurité et l’efficacité de l’ustekinumab ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (PSUMMIT I et PSUMMIT II). Les patients ont été randomisés pour être traités par ustekinumab 45 mg, 90 mg ou par un placebo, administré sous forme d’injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines (q12w). Le critère d’évaluation primaire était la réduction des signes et des symptômes cliniques du rhumatisme psoriasique (RP), mesurée en pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la semaine 24. Les critères d’évaluation secondaires étaient les modifications enregistrées par rapport aux valeurs initiales au Disability Index du Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), du PASI 75, de l’ACR 50, de l’ACR 70 et du score radiologique global des mains et des pieds à la semaine 24. Les données concernant l’efficacité ont été documentées et analysées jusqu’à la semaine 52 dans les deux études et jusqu’à la semaine 100 dans PSUMMIT I.
Ces études ont inclus 927 patients adultes (≥18 ans) (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) présentant un rhumatisme psoriasique actif (≥5 articulations gonflées et ≥5 articulations douloureuses) malgré un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par un traitement de fond antirhumatismal (DMARD). Au cours de ces études, l’utilisation de méthotrexate était autorisée mais pas exigée. Environ 50% des patients ont poursuivi le traitement par MTX à doses stables (≤25 mg/semaine). Dans le cadre de PSUMMIT I et PSUMMIT II, respectivement 80% et 86% des patients ont été précédemment traités par DMARD.
Dans l’étude PSUMMIT I, les patients ayant été traités par un facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) avant la première dose du médicament à l’étude ont été exclus. Dans l’étude PSUMMIT II, la majorité des patients (58%, n=180) a été précédemment traitée par un ou plusieurs anti-TNF-α pendant au moins 8 semaines (14 semaines pour l’infliximab) ou avaient par le passé arrêté ce traitement à un moment quelconque pour cause d’intolérance. Parmi les patients préalablement traités par un anti-TNFα, plus de 70% avaient arrêté ce traitement pour cause de manque d’efficacité ou d’intolérance.
Des patients de chaque sous-type de rhumatisme psoriasique ont été recrutés, y compris la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (39%, N=362), la spondylite avec arthrite périphérique (28%, N=255), l’arthrite périphérique asymétrique (21%, N=193), l’arthrite interphalangienne distale (AID) (12%, N=112) et l’arthrite mutilante (0,5%, N=5). Dans les deux études, plus de 70% et 40% des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite au début du traitement.
Dans les deux études, par rapport au placebo, une proportion significativement plus importante de patients du groupe sous ustekinumab 45 mg et 90 mg a obtenu une réponse ACR 20 et ACR 50 en semaine 24 (cf. tableau 8). Dans le cadre de PSUMMIT I, une proportion de patients significativement plus importante et dans l’étude PSUMMIT II une proportion de patients numériquement plus importante de patients (p=NS) des groupes ustekinumab 45 mg et 90 mg ont obtenu une réponse ACR-70, par rapport au placebo (cf. tableau 8).
Les principaux résultats concernant l’efficacité sont présentés dans le tableau 8.
La réponse ACR-20 était déjà perceptible dès la semaine 4 et les taux de réponse ACR20/50/70 ont atteint un maximum aux semaines 20 et 24. La réponse ACR-20, -50 et -70 s’est maintenue jusqu’à la semaine 52 (PSUMMIT I et PSUMMIT II), respectivement jusqu’à la semaine 100 (PSUMMIT I). Dans PSUMMIT I, la réponse ACR-20 à la semaine 100 était de 57% sous 45 mg et de 64% sous 90 mg. Dans PSUMMITII, la réponse ACR-20 à la semaine 52 était de 47% sous 45 mg et de 48% sous 90 mg.
La proportion de patients obtenant une modification du critère de réponse du rhumatisme psoriasique (PsARC) ou une rémission DAS28-CRP était également significativement plus importante en semaine 24 dans les groupes ustekinumab, par rapport au groupe placebo. Il y avait une exception en matière de rémission DAS28-CRP dans le groupe de l’étude PSUMMIT II traité par 45 mg d’ustekinumab. Le DAS28-CRP et la réponse PsARC ont été maintenus jusqu’à la semaine 52 dans les deux études et jusqu’à la semaine 100 dans PSUMMIT I.
Dans les deux études, par rapport au groupe sous placebo, la proportion de patients psoriasiques avec une surface corporelle atteinte par le psoriasis de ≥3% au début de l’étude et présentant une amélioration de l’évaluation PASI de ≥75% à la semaine 24 était significativement plus importante dans les groupes traités par ustekinumab 45 mg ou 90 mg. La réponse a été maintenue jusqu’à la semaine 52, resp. la semaine 100.
Une plus grande proportion de patients traités par ustekinumab, qui avaient une spondylite avec arthrite périphérique en tant que forme principale, ont montré, à la semaine 24, une amélioration du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; indice de Bath pour l’évaluation de l’activité de la maladie en cas de spondylarthrite ankylosante) comparé au groupe sous placebo.
Tableau 8: nombre de patients qui ont obtenu un ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, une rémission DAS28-CRP et un PASI 75 et PASI 90 à la semaine 24
| PSUMMIT I | PSUMMIT II | ||||
| Ustekinumab |
| Ustekinumab | |||
Nombre de patients randomisés, N | Placebo (N=206) | 45 mg (N=205) | 90 mg (N=204) | Placebo (N=104) | 45 mg (N=103) | 90 mg (N=105) |
ACR 20, N (%) | 47 (23%) | 87 (42%)a | 101 (50%)a | 21 (20%) | 45 (44%)a | 46 (44%)a |
IC 95% | 17,1, 28,5 | 35,7, 49,2 | 42,6, 56,4 | 12,5, 27,9 | 34,1, 53,3 | 34,3, 53,3 |
ACR 50, N (%) | 18 (9%) | 51 (25%)a | 57 (28%)a | 7 (7%) | 18 (17%)b | 24 (23%)a |
IC 95% | 4,9, 12,6 | 19,0, 30,8 | 21,8, 34,1 | 1,9, 11,5 | 10,1, 24,8 | 14,8, 30,9 |
ACR 70, N (%) | 5 (2%) | 25 (12%)a | 29 (14%)a | 3 (3%) | 7 (7%)c | 9 (9%)c |
IC 95% | 0,3, 4,5 | 7,7, 16,7 | 9,4, 19,0 | 0,0, 6,1 | 1,9, 11,7 | 3,2, 13,9 |
PsARC, N (%) | 77 (37%) | 115 (56%)a | 132 (65%)a | 32 (31%) | 57 (55%)a | 54 (51%)b |
IC 95% | 30,8, 44,0 | 49,3, 62,9 | 58,1, 71,3 | 21,9, 39,6 | 45,7, 64,9 | 41,9, 61,0 |
Rémission DAS28** | 17 (8%) | 42 (20%)a | 40 (20%)a | 4 (4%) | 11 (11%)c | 16 (15%)b |
IC 95% | 4,5, 12,0 | 15,0, 26,0 | 14,2, 25,1 | 0,2, 7,5 | 4,7, 16,6 | 8,4, 22,1 |
Nombre de patients avec BSA ≥3% à l’inclusion, N | 146 | 145 | 149 | 80 | 80 | 81 |
PASI 75, N (%) | 16 (11%) | 83 (57%)a | 93 (62%)a | 4 (5%) | 41 (51%)a | 45 (56%)a |
IC 95% | 5,9, 16,0 | 49,2, 65,3 | 54,6, 70,2 | 0,2, 9,8 | 40,3, 62,2 | 44,7, 66,4 |
PASI 90, N (%) | 4 (3%) | 60 (41%)a | 65 (44%)a | 3 (4%) | 24 (30%)a | 36 (44%)a |
IC 95% | 0,1, 5,4 | 33,4, 49,4 | 35,7, 51,6 | 0,0, 7,9 | 20,0, 40,0 | 33,6, 55,3 |
Réponse combinée PASI 75 et ACR 20, N (%) | 8 (5%) | 40 (28%)a | 62 (42%)a | 2 (3%) | 24 (30%)a | 31 (38%)a |
IC 95% | 1,8, 9,2 | 20,3, 34,9 | 33,7, 49,5 | 0,0, 5,9 | 20,0, 40,0 | 27,7, 48,9 |
a p<0,001
b p<0,05
c p=NS
** Les patients en rémission DAS28 sont ceux qui ont un score DAS28 de <2,6 lors d’une visite.
Sous ustekinumab 45 mg et 90 mg, dans chaque groupe de poids (≤100 kg et >100 kg), la réponse ACR et la réponse PASI étaient également plus importantes que sous placebo. La réponse observée sous ustekinumab était comparable, et ce, que les patients aient ou non reçu un traitement concomitant par MTX. Chez les patients qui ont reçu l’ustekinumab après un traitement antérieur par des anti-TNF-α, la réponse à la semaine 24 était également meilleure que celle enregistrée chez les patients du groupe placebo (réponse ACR-20 à la semaine 24 lors de l’administration de 45 mg et 90 mg: 37% (IC à 95%: 24,5, 48,9) et 34% (IC à 95%: 22,3, 46,7) contre 15% dans le groupe placebo (IC à 95%: 5,7, 23,3); p <0,05). La réponse a été maintenue jusqu’à la semaine 52.
Par rapport au placebo, le traitement par ustekinumab a entraîné des améliorations significativement plus grandes de chacune des composantes ACR.
Enthésite et dactylite
Pour les patients présentant une enthésite et/ou une dactylite au début du traitement, une amélioration significative du score de l’enthésite et de la dactylite a été observée à la semaine 24 dans l’étude PSUMMIT I chez les groupes sous ustekinumab 45 mg et 90 mg par rapport au groupe placebo.
Dans l’étude PSUMMIT II, une amélioration significative du score de l’enthésite et une amélioration numérique du score de la dactylite (p = NS) ont été observées à la semaine 24 dans le groupe sous ustekinumab 90 mg comparé au groupe placebo. Dans les deux études, l’amélioration du score de l’enthésite et du score de la dactylite sont restées présentes jusqu’à la semaine 52, respectivement la semaine 100.
Réponse radiologique
Les lésions structurelles des mains et des pieds ont été exprimées par les modifications versus valeurs initiales du score global de van-der-Heijde-Sharp (score vdH-S) modifié pour la PsA par l’évaluation additionnelle des articulations interphalangiennes distales (IPD) des mains. Une analyse intégrée a été réalisée sur les données combinées de 927 patients des deux études PSUMMIT I et PSUMMIT II.
L’ustekinumab a conduit à une réduction statistiquement significative versus placebo des taux de progression des lésions structurelles mesurées par les modifications à la semaine 24 versus valeurs initiales du score global modifié vdH-S (le score moyen ± écart-type était de 0,97 ± 3,85 dans le groupe placebo contre 0,40 ± 2,11 resp. 0,39 ± 2,40 dans les groupes ustekinumab 45 mg (p <0,05) et 90 mg (p <0,001)). Cet effet reposait principalement sur l’étude PSUMMIT I dans laquelle étaient exclusivement inclus des patients n’ayant pas reçu précédemment d’anti-TNFα.
Cet effet était indépendant de l’administration concomitante de méthotrexate et il est resté présent jusqu’à la semaine 52 (analyse intégrée), resp. la semaine 100 (PSUMMIT I). Sur la base des données disponibles, un effet bénéfique de l’ustekinumab sur la progression des lésions structurelles n’est pas démontré chez les patients ayant reçu préalablement un traitement par anti-TNFα.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Les patients traités par ustekinumab ont montré une amélioration significative de la fonction physique à la semaine 24 (évaluée par le HAQ-DI). La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative ≥0,3 du score HAQ-DI par rapport à la valeur initiale était également significativement plus importante dans les groupes sous ustekinumab en comparaison à ceux sous placebo. L’amélioration du HAQ-DI versus la valeur initiale s’est maintenue durant 52, resp. 100 semaines.
Une amélioration significative des scores DLQI a été constatée à la semaine 24 dans les groupes sous ustekinumab comparés au groupe sous placebo et cet effet a persisté jusqu’à la semaine 52, resp. la semaine 100. Dans l’étude PSUMMIT-II, une amélioration significative des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue; évaluation fonctionnelle spécifique des traitements en cas d’affection chronique – fatigue importante) a été constatée à la semaine 24 sous ustekinumab comparé au placebo. Les améliorations des scores FACIT-F ont persisté jusqu’à la semaine 52.
Maladie de Crohn
La sécurité et l’efficacité de l’ustekinumab ont été examinées dans le cadre de 3 études cliniques randomisées et contrôlées par placebo en double aveugle chez des patients adultes avec maladie de Crohn active modérée à sévère (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 et ≤450). Le programme clinique était constitué de 2 études incluant un traitement d’induction par voie intraveineuse sur 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2), suivies d’une étude randomisée de 44 semaines en traitement d’entretien par voie sous-cutanée (IM-UNITI), ce qui correspond donc à 52 semaines de traitement au total.
1409 patients (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) ont au total participé aux études UNITI-1 et UNITI-2. Il était possible dans les deux études de traiter les patients simultanément avec des préparations à base de 5-ASA per os, des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine, méthotrexate), des corticostéroïdes et/ou des antibiotiques. Les patients ont été randomisés et ont reçu à la semaine 0 soit 130 mg soit environ 6 mg/kg de poids corporel d’ustekinumab par voie intraveineuse (tableau 1), soit un placebo.
Le critère primaire était la réponse clinique (définie par une réduction du score CDAI de ≥100 points ou par un score CDAI <150) à la semaine 6. Les critères secondaires comprenaient notamment la rémission clinique (CDAI <150) et la réponse clinique à 8 semaines.
Les patients d’UNITI-1 n’avaient pas répondu à un traitement antérieur par anti-TNFα ou ne l’avaient pas supporté. Un traitement antérieur par anti-TNFα n’avait pas donné un résultat satisfaisant chez environ 48% d’entre eux, alors que 52% des patients n’avaient pas répondu de manière satisfaisante à 2 ou 3 traitements anti-TNFα antérieurs (40,8%, resp. 10,4%). Dans cette étude, on a constaté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires) à au moins un traitement anti-TNFα chez 29,1% des patients, tandis que 69,4% ont commencé par répondre au traitement avant que la réponse disparaisse ultérieurement à au moins 1 traitement anti-TNFα (non-répondeurs secondaires). 36,4% des patients n’ont pas toléré 1 ou plusieurs traitements anti-TNFα.
Chez les patients d’UNITI-2, au moins un traitement conventionnel (corticostéroïdes ou immunomodulateurs) avait précédemment échoué et ils n’avaient encore jamais reçu de traitement anti-TNFα (68,6%) ou avaient reçu un traitement anti-TNFα n’ayant pas échoué (31,4%).
Aussi bien dans UNITI-1 que dans UNITI-2, le groupe traité par ustekinumab comportait une proportion significativement supérieure de patients avec réponse clinique ou rémission clinique par rapport au groupe placebo (tableau 9).
Dans ces études d’induction, l’efficacité et la durée de l’effet du traitement rapportées dans le groupe sous dosage échelonné (~6 mg/kg) étaient supérieures à celles sous posologie de 130 mg. C’est la raison pour laquelle le schéma posologique échelonné est recommandé pour l’induction intraveineuse.
Chez les patients sous ustekinumab, la réponse clinique et la rémission étaient déjà significatives à la semaine 3 et elles se sont encore renforcées jusqu’à la semaine 8 comprise.
Tableau 9: induction de la réponse clinique et de la rémission clinique dans UNITI-1* et UNITI-2**
| UNITI-1 | UNITI-2 | ||
Placebo N=247 | Ustekinumab ~6 mg/kg N=249 | Placebo N=209 | Ustekinumab ~6 mg/kg N=209 | |
Réponse clinique, semaine 6 | 53 (21,5%) | 84 (33,7%)b | 60 (28,7%) | 116 (55,5%)a |
Réponse clinique, semaine 8 | 50 (20,2%) | 94 (37,8%)a | 67 (32,1%) | 121 (57,9%)a |
Rémission clinique, semaine 8 | 18 (7,3%) | 52 (20,9%)a | 41 (19,6%) | 84 (40,2%)a |
La réponse clinique est définie par une diminution d’au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission clinique est définie par un score CDAI <150.
* Après l’échec de traitements par anti-TNFα.
** Après l’échec de traitements conventionnels.
a p<0,001
b p<0,01
Dans l’étude sur le traitement d’entretien (IM-UNITI), le suivi a porté sur 388 patients ayant présenté une réponse clinique à la semaine 8 de l’induction par ustekinumab dans UNITI-1 ou UNITI-2. Les patients ont été randomisés et ont reçu pendant 44 semaines un traitement d’entretien sous-cutané de 90 mg d’ustekinumab toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines, ou un placebo. Le critère d’évaluation primaire était la rémission clinique définie par un score CDAI <150 après 44 semaines.
Dans les groupes traités par ustekinumab, la proportion des patients avec réponse clinique et avec rémission clinique à la semaine 44 était significativement plus élevée que dans le groupe placebo (tableau 10). Chez les patients qui avaient une faible charge inflammatoire systémique (CRP ≤10 mg/l) au début de l’induction ou au début du traitement d’entretien, l’efficacité du schéma posologique toutes les 12 semaines était comparable à celle du schéma posologique toutes les 8 semaines.
Tableau 10: réponse clinique et rémission clinique dans IM-UNITI à la semaine 44; (52 semaines après le début de l’administration de la dose d’induction)
| Placebo* N=131† | 90 mg d’ustekinumab toutes les 8 semaines | 90 mg d’ustekinumab toutes les 12 semaines | ||
| N=128† | N=129† | |||
Rémission clinique | 36% | 53%a | 49%b | ||
Réponse clinique | 44% | 59%b | 58%b | ||
Rémission clinique sans corticostéroïdes | 30% | 47%a | 43% | ||
Rémission clinique persistante‡ | 26% | 46% | 40% | ||
Rémission clinique dans les sous-groupes de patients: | |||||
Patients en rémission au début du traitement d’entretien | 46% (36/79) | 67% (52/78)a | 56% (44/78) | ||
Patients réfractaires à un traitement par anti- TNFα ou ne l’ayant pas toléré | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) | ||
Patients chez qui un traitement conventionnel a échoué, mais qui avaient répondu à un anti- TNFα | 44% (31/70) | 63% (45/72) | 57% (41/72) | ||
Patients n’ayant pas reçu précédemment d’anti- TNFα | 49% (25/51) | 65% (34/52) | 57% (30/53) | ||
Patients avec CRP ≤10 mg/l au début du traitement d’entretienc | 36% (N=102) | 51% (N=96) | 55% (N=90) | ||
Patients avec CRP >10 mg/l au début du traitement d’entretienc | 34% (N=29) | 58% (N=33) | 30% (N=38) | ||
La réponse clinique est définie par une diminution d’au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission est définie par un score CDAI <150.
* Le groupe placebo était formé de patients ayant répondu à l’ustekinumab et qui ont été randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d’entretien.
† Patients ayant déjà présenté une réponse clinique à l’ustekinumab au début du traitement d’entretien.
‡ Définie comme une rémission clinique aux semaines 36, 40 et 44.
a p<0,01
b p<0,05
c Analyse post hoc
Ajustement de la fréquence des doses
Il était possible dans l’étude IM-UNITI d’augmenter la fréquence des doses, si bien que les patients ayant perdu la réponse à l’ustekinumab sous schéma à une administration toutes les 12 semaines pouvaient être passés à des injections à intervalles de 8 semaines. 16 semaines après cette adaptation de la fréquence d’administration, 41,4% de ces patients ont atteint une rémission clinique.
Reprise du traitement
Les patients ayant répondu au traitement d’induction par ustekinumab et randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d’entretien ont, à partir du moment de leur perte de réponse, reçu une injection sous-cutanée de 90 mg d’ustekinumab toutes les 8 semaines. 16 semaines après avoir reçu leur première dose sous-cutanée d’ustekinumab, 70,6% de ces patients ont présenté une réponse clinique et 39,2% d’entre eux ont atteint une rémission clinique.
Réponse retardée
Les patients des études d’induction UNITI-1 et UNITI-2 n’ayant pas répondu cliniquement à l’ustekinumab à la semaine 8 (476 patients) ont été inclus dans la partie non-randomisée de l’étude sur le traitement d’entretien (IM-UNITI) et ont reçu à ce moment une injection sous-cutanée de 90 mg d’ustekinumab. 8 semaines plus tard, 50,5% de ces patients ont répondu cliniquement au traitement et l’ont ensuite poursuivi avec des doses d’entretien toutes les 8 semaines. À la semaine 44, la majorité des patients ayant poursuivi le traitement par les doses d’entretien présentait toujours une réponse (68,1%) ou avait atteint une rémission (50,2%). Ces chiffres sont comparables à ceux observés chez les patients qui avaient déjà présenté une réponse au traitement d’induction par ustekinumab.
Traitement d’entretien à long terme
Dans le cadre de l’étude IM-UNITI, les patients ayant participé à l’étude jusqu’à la fin de la semaine 44 ont eu la possibilité de poursuivre le traitement dans le contexte d’une prolongation de l’étude. Chez les 567 patients ayant pris part à cette étude de prolongation et qui ont été traités par l’ustekinumab, la rémission clinique et la réponse clinique générale ont été maintenues jusqu’à la fin de la semaine 252. Les résultats étaient comparables entre les patients chez lesquels les traitements par anti-TNF avaient échoué et ceux pour lesquels cela n’a pas été le cas.
Guérison endoscopique de la muqueuse
Dans le cadre d’une étude partielle, 252 patients ont été examinés pour apprécier la guérison endoscopique de la muqueuse. 8 semaines après la dose intraveineuse unique d’induction, le recul par rapport à l’examen en début d’étude de l’inflammation de la muqueuse, mesurée sur la base du score simplifié de l’activité endoscopique de la maladie de Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), était supérieur chez les patients sous ustekinumab à celui des patients du groupe placebo (3,0 vs 0,7; p=0,009).
Indicateurs de la qualité de vie liée à la santé
L’amélioration de la qualité de vie liée à la santé, générale et spécifique à la maladie, a été évaluée à l’aide du questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), un instrument spécifique à la maladie. À la semaine 8, la proportion des patients avec amélioration statistiquement et cliniquement significative selon ce score était supérieure, tant dans UNITI-1 que dans UNITI-2, dans le groupe ustekinumab. Chez les patients traités par ustekinumab, l’amélioration du score IBDQ global s’est maintenue jusqu’à la semaine 44.
L’amélioration de la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l’aide du questionnaire IBDQ, a généralement été maintenue jusqu’à la fin de la semaine 252 dans le cadre de la prolongation de l’étude.
Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (Inflammatory Bowel Disease) et les questionnaires SF-36 et EuroQoL-5D (EQ-5D).À la semaine 8 d’UNIFI-induction, les patients traités par ustekinumab ont présenté des améliorations nettement plus importantes et cliniquement significatives du score total de l’IBDQ, de l’EQ- 5D, de l’EQ-5D VAS, du score de synthèse de la composante mentale du SF-36 ainsi que du score de synthèse de la composante physique du SF-36, par rapport au placebo. Ces améliorations se sont maintenues chez les patients traités par ustekinumab jusqu’à la semaine 44 incluse.
Les patients recevant l’ustekinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes de la productivité au travail, comme l’indiquent les réductions plus marquées de la déficience globale au travail et de l’incapacité d’activité, évaluées par le questionnaire WPAI-GH, par rapport aux patients recevant le placebo.
L’amélioration de la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l’aide de l’IBDQ et du SF-36, s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 200 lors de la prolongation de l’étude.
Pharmacocinétique
Absorption
La durée moyenne observée pour atteindre la concentration sérique maximale (tmax) après une administration sous-cutanée unique de 90 mg chez un sujet expérimental sain était de 8,5 jours. Les valeurs tmax moyennes de l’ustekinumab après administration sous-cutanée unique de 45 mg ou 90 mg chez les patients atteints de psoriasis étaient comparables à celles observées chez des sujets expérimentaux sains.
La biodisponibilité absolue de l’ustekinumab après une administration sous-cutanée unique était estimée à 57,2% chez les patients atteints de psoriasis. Après la dose d’induction intraveineuse recommandée, la concentration sérique maximale médiane d’ustekinumab était de 126,1 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
Distribution
Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (Vz) après administration intraveineuse unique était de 57–83 ml/kg chez les patients atteints de psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l’ustekinumab, le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 4,62 l chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
Métabolisme
La voie métabolique précise de l’ustekinumab est inconnue.
Élimination
La clairance systémique moyenne (CL) après administration intraveineuse unique était comprise entre 1,99 et 2,34 ml/d/kg chez les patients atteints de psoriasis.
La période de demi-vie moyenne (t½) de l’ustekinumab était d’environ 3 semaines chez les patients atteints de maladie de Crohn, de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et, avec une plage comprise entre 15 et 32 jours sur l’ensemble des études sur le psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l’ustekinumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la clairance était de 0,19 l/jour, tandis que la demi-vie était d’environ 19 jours.
Administration en dose unique contre administration de plusieurs doses
Les profils sériques de concentration de l’ustekinumab en fonction du temps étaient généralement prévisibles après administration sous-cutanée de doses uniques ou multiples. Chez les patients avec psoriasis, les concentrations sériques à l’équilibre de l’ustekinumab ont été atteintes à la semaine 28 après des doses sous-cutanées initiales aux semaines 0 et 4 suivies par une dose toutes les 12 semaines. Les concentrations minimales moyennes à l’équilibre ont été comprises entre 0,21 µg/ml et 0,26 µg/ml (45 mg) et entre 0,47 µg/ml et 0,49 µg/ml (90 mg).
Le pic de concentration sérique médian de l’ustekinumab après administration de la dose d’induction intraveineuse recommandée était de 126 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. À partir de 8 semaines, on a administré une dose d’entretien par voie sous-cutanée de 90 mg d’ustekinumab à intervalles de 8 ou 12 semaines. Aucune accumulation apparente de la concentration sérique de l’ustekinumab n’a été observée pendant la durée des administrations sous-cutanées toutes les 8 ou 12 semaines.
Après administration sous-cutanée d’une dose d’entretien de 90 mg d’ustekinumab toutes les 8 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l’état d’équilibre se situait entre 1,97 μg/ml et 2,24 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Après administration sous-cutanée d’une dose d’entretien de 90 mg d’ustekinumab toutes les 12 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l’état d’équilibre se situait entre 0,61 μg/ml et 0,76 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
Les concentrations minimales (trough) d’ustekinumab à l’état d’équilibre après des doses de 90 mg d’ustekinumab toutes les 8 semaines étaient associées à des taux de rémission clinique plus élevés que les concentrations minimales à l’état d’équilibre après administration de 90 mg toutes les 12 semaines.
Ajustement de la fréquence d’administration
Sur la base des données observées et des analyses pharmacocinétiques de population, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les participants randomisés ne répondant plus au traitement présentaient, au fil du temps, des concentrations sériques d’ustekinumab plus faibles par rapport aux patients ne présentant pas de perte de réponse. Dans la maladie de Crohn, l’ajustement de la posologie de 90 mg toutes les 12 semaines à 90 mg toutes les 8 semaines était associée à une augmentation des concentrations sériques minimales d’ustekinumab et à une augmentation associée de l’efficacité.
Influence du poids corporel sur la pharmacocinétique
La concentration sérique de l’ustekinumab était influencée par le poids du patient atteint de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique. Pour chaque dosage (45 mg ou 90 mg), les patients d’un poids élevé (>100 kg) ont présenté des concentrations sériques médianes inférieures d’ustekinumab par rapport aux patients d’un poids inférieur (≤100 kg). Pour tous les dosages, les concentrations médianes résiduelles d’ustekinumab chez des patients d’un poids supérieur (>100 kg) du groupe recevant une dose de 90 mg étaient comparables à celles des patients d’un poids inférieur (≤100 kg) du groupe recevant une dose de 45 mg.
Chez les patients atteints de maladie de Crohn, le poids corporel a influencé la clairance et le volume de distribution de l’ustekinumab. Le poids corporel avait cependant un effet minime sur les concentrations sériques de l’ustekinumab à l’état d’équilibre.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d’insuffisance hépatique n’est disponible.
Troubles de la fonction rénale
Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d’insuffisance rénale n’est disponible.
Patients âgés (65 ans et plus)
Aucune étude spécifique n’a été réalisée sur des patients âgés. L’analyse pharmacocinétique de population (utilisant des données concernant des patients atteints de psoriasis) n’a révélé aucune modification reconnaissable des estimations CL/F et V/F chez des patients ≥65 ans.
Enfants et adolescents (6 à 17 ans)
Chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints de psoriasis et traités par la dose recommandée, la pharmacocinétique de l’ustekinumab était généralement comparable à celle chez les patients adultes atteints de psoriasis.
Autres groupes de patients
Les valeurs de l’exposition systémique à l’ustekinumab étaient plus élevées chez les patients asiatiques en raison de leur poids corporel plus faible. Lorsque l’on prenait en compte les différences de poids corporel, l’exposition systémique à l’ustekinumab était comparable dans les populations de patients asiatiques et non-asiatiques atteints de psoriasis, de maladie de Crohn
La pharmacocinétique de l’ustekinumab n’a pas été modifiée par l’utilisation concomitante de MTX, d’AINS, de 6-mercaptopurine, d’azathioprine et de corticoïdes oraux chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Crohn, ou par une exposition préalable à des anti-TNFα chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Crohn.
Interactions
Aucune étude d’interaction médicamenteuse particulière n’a été réalisée auprès de volontaires sains ou de patients atteints de psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence de l’alcool ou de tabac sur la pharmacocinétique de l’ustekinumab n’a été observée.
Données précliniques
Sur la base des études réalisées sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la toxicité sur la reproduction et celle sur le développement, les données précliniques ne reconnaissent aucun danger particulier pour l’homme (p.ex. toxicité sur les organes).
Toxicité en cas d’administration répétée
Aucun effet indésirable n’est survenu chez des singes exposés à des doses respectivement 179 ou 29 fois plus élevées que la concentration sérique maximale chez l’être humain après une injection sous-cutanée hebdomadaire de 90 mg ou après une administration i.v. de 6 mg/kg.
Mutagénicité
Aucune étude non clinique à la recherche d’un potentiel mutagène de l’ustekinumab n’a été effectuée.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été effectuée avec l’ustekinumab, car l’ustekinumab ne neutralise pas les IL-12/23 chez les rongeurs, contrairement à ce qui se produit chez l’homme.
Des souris manipulées génétiquement de manière à ne présenter ni d’IL-12, ni d’IL-23 ou seulement de l’IL-12 ont développé plus précocement et plus souvent que des souris de type sauvage un cancer de la peau induit par les UV. L’importance de ces résultats expérimentaux avec des modèles de souris sur le risque de maladies malignes chez l’homme n’est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Au cours d’une étude de toxicité portant sur la fertilité réalisée sur des souris femelles, un anticorps analogue qui se lie aux IL-12 et IL-23 et qui inhibe l’activité de ces cytokines chez les souris a été utilisé. L’administration de l’anticorps anti-souris IL-12/23 par voie sous-cutanée deux fois par semaine ou par voie intraveineuse une fois par semaine à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg était bien tolérée et aucun effet indésirable n’a été observé sur les paramètres de la fertilité des femelles.
Dans une étude menée sur des singes gravides, aucun effet nocif n’a été observé sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal lors d’expositions à des doses respectivement 150 ou 21 fois plus élevées que la concentration sérique maximale chez l’être humain après une injection sous-cutanée hebdomadaire de 90 mg ou après une administration i.v. de 6 mg/kg.
Remarques particulières
Incompatibilités
Comme aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Pyzchiva 130 mg, solution à diluer pour perfusion
Pyzchiva doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Autrement, une poche de perfusion de 250 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 0,45% pour injection peut être utilisée.
Pyzchiva ne doit pas être administer de manière concomitante avec d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Pyzchiva 45 mg et 90 mg, solution injectable en seringue préremplie
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas secouer.
Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.
Les seringues préremplies individuelles peuvent être conservées à température ambiante jusqu’à 30 °C pendant une période unique de 1 mois maximum dans le carton d’origine à l’abri de la lumière. Dans l’espace prévu à cet effet sur le carton, inscrire la date à laquelle la seringue préremplie est retirée pour la première fois du réfrigérateur. À la fin de cette période, le produit peut être remis au réfrigérateur. Jeter la seringue si elle n’est pas utilisée dans un délai d’e 1 mois suivant sa conservation à température ambiante ou à la date de péremption initiale, si celle-ci est antérieure.
Pyzchiva 130 mg, solution à diluer pour perfusion
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas secouer.
Conserver dans l’emballage original pour protéger le contenu de la lumière.
Après la dilution
La solution pour perfusion diluée ne contient pas de conservateurs. La stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 30 jours à 2-8 °C puis pendant 72 heures supplémentaires à 30 °C.
Pour des raisons microbiologiques, il est préférable d’utiliser la préparation prête à l’emploi immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution s’est déroulée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques concernant la manipulation
Voie sous-cutanée
Pyzchiva 45 mg, solution injectable en seringue préremplie
0,5 ml de solution dans une seringue de 1 ml en verre de type I avec une aiguille fixe en acier inoxydable et un protège-aiguille en caoutchouc, et un bouchon piston en caoutchouc bromobutyl. La seringue est équipée d’un dispositif de protection de l’aiguille.
Pyzchiva 90 mg, solution injectable en seringue préremplie
1 ml de solution dans une seringue de 1 ml en verre de type I avec une aiguille fixe en acier inoxydable et un protège aiguille en caoutchouc, et un bouchon piston en caoutchouc bromobutyl. La seringue est équipée d’un dispositif de protection de l’aiguille.
Pyzchiva est disponible dans une boîte contenant 1 seringue préremplie.
Ne pas agiter la solution contenue dans la seringue préremplie de Pyzchiva. Avant administration sous-cutanée, la solution doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration. La solution est limpide, incolore à jaune clair et peut contenir quelques petites particules protéiques translucides ou blanches. Cette apparence n’est pas inhabituelle pour des solutions protéiques. Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution est décolorée ou laiteuse, ou si des particules étrangères sont présentes. Avant administration, il convient de laisser Pyzchiva atteindre la température ambiante (approximativement une demi-heure). Des instructions détaillées pour l’utilisation sont mentionnées dans la notice.
Pyzchiva ne contient pas de conservateur; tout médicament non utilisé restant dans la seringue ne doit pas être utilisé. Pyzchiva est contenu dans une seringue préremplie à usage unique. La seringue ne doit jamais être réutilisée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Pour les instructions d’utilisation détaillées pour l’administration sous-cutanée de Pyzchiva, voir la notice d’emballage correspondante.
Perfusion intraveineuse
Pyzchiva 130 mg, solution à diluer pour perfusion
26 ml de solution dans un flacon de 30 ml en verre de type I fermé par un bouchon en caoutchouc-chlorobutyle. Pyzchiva est disponible dans une boîte contenant 1 flacon.
Ne pas agiter la solution contenue dans le flacon Pyzchiva. Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement à la recherche de particules ou d’un changement de coloration. La solution est limpide, incolore à jaune clair. Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution est décolorée ou laiteuse, ou si des particules étrangères sont présentes.
Dilution
Pyzchiva solution à diluer pour perfusion doit être dilué et préparé par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique.
1. Calculer la dose et le nombre de flacons de Pyzchiva nécessaires sur la base du poids du patient (voir Tableau 1, sous «Posologie/mode d’emploi»). Chaque flacon de 26 ml de Pyzchiva contient 130 mg d’ustekinumab. Utiliser uniquement des flacons entiers de Pyzchiva.
2. Prélever et jeter un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) de la poche de perfusion de 250 ml égal au volume de Pyzchiva à ajouter. (jeter 26 ml de chlorure de sodium pour chaque flacon de Pyzchiva nécessaire, pour 2 flacons - jeter 52 ml, pour 3 flacons – jeter 78 ml, pour 4 flacons - jeter 104 ml). Autrement, une poche de perfusion de norme USP de 250 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 0,45% pour injection peut être utilisée.
3. Prélever 26 ml de Pyzchiva de chaque flacon nécessaire et les ajouter à la poche de perfusion de 250 ml. Le volume final dans la poche de perfusion doit être de 250 ml. Mélanger délicatement.
4. Inspecter visuellement la solution diluée avant administration. Ne pas utiliser si des particules visibles opaques, un changement de coloration ou des particules étrangères sont observés.
5. Administrer la solution diluée sur une période d’au moins une heure. Une fois diluée, la perfusion doit être administrée dans son intégralité dans les 72 heures suivant la dilution dans la poche de perfusion à une température ambiante de 30°C maximum.
6. Utiliser exclusivement un ensemble de perfusion avec filtre en ligne stérile, non pyrogène, à faible fixation protéique (taille de pores 0,2 micromètre).
7. Chaque flacon est à usage unique et tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation
69985, 69986 (Swissmedic).
Présentation
Pyzchiva solution injectable en seringue préremplie 45 mg/0,5 ml [B].
Pyzchiva solution injectable en seringue préremplie 90 mg/1,0 ml [B].
Pyzchiva solution à diluer pour perfusion en flacon perforable 130 mg/26 ml [B].
Titulaire de l’autorisation
Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne
Mise à jour de l’information
Novembre 2024