Segluromet^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composition

Principes actifs

Ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique), metformine (sous forme de chlorhydrate de metformine).

Excipients

Povidone, cellulose microcristalline, crospovidone, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, cire de carnauba.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Segluromet est disponible sous forme de comprimés pelliculés à pendre par voie orale et contenant:

·3,24 mg d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique, ce qui correspond à 2,5 mg d'ertugliflozine, et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (Segluromet 2,5 mg/1000 mg)

Indications/Possibilités d’emploi

Segluromet (ertugliflozine et metformine) est utilisé, en complément d'un régime alimentaire et d'exercice physique, chez les adultes atteints d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:

·à la place de la metformine, lorsque celle-ci, administrée seule à la dose maximale tolérée, ne permet pas un contrôle glycémique adéquat

·à la place de la metformine, en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants (voir section «Efficacité clinique» pour les résultats concernant les associations évaluées dans les études cliniques.)

·en tant que remplacement des principes actifs, l'ertugliflozine et la metformine, administrées séparément

Pour les résultats d'études sur les associations thérapeutiques, les effets sur le contrôle glycémique, les événements cardiovasculaires et les populations étudiées, voir les sections «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour.

Patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule ou par la metformine associée à d'autres médicaments hypoglycémiants, y compris l'insuline

Chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule ou par la metformine associée à d'autres médicaments hypoglycémiants, y compris l'insuline, la dose initiale recommandée de Segluromet est de 2,5 mg d'ertugliflozine deux fois par jour (dose journalière de 5 mg). Les patients doivent utiliser Segluromet s'ils prennent actuellement 1000 mg de metformine deux fois par jour ou si 1000 mg de metformine deux fois par jour sont considérés comme thérapeutiquement appropriés.

Patients passant de la prise de comprimés séparés d'ertugliflozine et de metformine

Les patients passant de la prise de comprimés séparés d'ertugliflozine (de 5 mg) et de metformine à Segluromet doivent recevoir les mêmes doses journalières d'ertugliflozine et de metformine (si 1000 mg de metformine deux fois par jour sont pris actuellement ou si cette dose est considérée comme thérapeutiquement appropriée).

Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant l'initiation du traitement par Segluromet (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La fonction rénale doit être évaluée avant l'initiation du traitement par Segluromet et régulièrement par la suite (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Segluromet est contre-indiqué chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 ml/min/1,73 m² ou une clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 30 ml/min (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Chez les patients ayant un DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr inférieure à 60 ml/min, l'initiation du traitement par Segluromet n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Le traitement par Segluromet doit être arrêté si le DFGe ou la ClCr s'abaisse de façon persistante au-dessous de 60 ml/min/1,73 m² ou de 60 ml/min, respectivement.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Segluromet est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Étant donné que les patients âgés peuvent présenter une diminution de la fonction rénale, la dose de metformine doit être administrée avec prudence et adaptée aux paramètres de la fonction rénale. Une surveillance régulière de la fonction rénale est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Segluromet n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Interruption temporaire lors d’opérations

Dans la mesure du possible, Segluromet doit être arrêté au minimum 4 jours avant des interventions chirurgicales majeures ou des interventions associées à un jeûne prolongé. La prise de Segluromet peut reprendre lorsque le patient est stable sur le plan clinique et s’alimente par voie orale (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

·Antécédents connus de réaction d'hypersensibilité à Segluromet, à l'ertugliflozine, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients de Segluromet.

·Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris acidocétose diabétique avec ou sans coma.

·Insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m² ou ClCr inférieure à 30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions», Acidose lactique, Insuffisance rénale).

·Affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle qu'une déshydratation, une infection sévère ou un choc

·Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle qu'une défaillance cardiaque ou respiratoire, un infarctus du myocarde récent ou un choc.

·Insuffisance hépatique

·Intoxication aiguë à l'alcool, alcoolisme

Mises en garde et précautions

Généralités

Segluromet ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD).

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique rare mais sévère, survient le plus souvent lors d'une détérioration aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie. Une accumulation de metformine (un composant de Segluromet) se produit en cas de détérioration aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique.

En cas de déshydratation (vomissements sévères, diarrhées, fièvre ou prise liquidienne réduite), Segluromet doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un médecin.

Un traitement par des médicaments pouvant affecter de façon aiguë la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]) doit être instauré avec prudence chez les patients traités par la metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toute affection associée à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique.

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes suspectés, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le résultat de laboratoire diagnostique repose sur une valeur réduite de pH sanguin (<7,35), un taux élevé de lactate plasmatique (>5 mmol/l) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Administration de produits de contraste iodés

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste. Ceci peut entraîner une accumulation de metformine (un composant de Segluromet) et une augmentation du risque d'acidose lactique. Le traitement par Segluromet doit être arrêté avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être repris qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Intervention chirurgicale

Étant donné que Segluromet contient de la metformine, le traitement doit être interrompu au moment d'une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. La thérapie ne peut être reprise que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Acidocétose diabétique

Des rares cas d'ACD, incluant des cas menaçant le pronostic vital, ont été rapportés dans des études cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Des cas équivalents avec l'ertugliflozine, un composant de Segluromet, ont également été rapportés. Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/l (250 mg/dl).

Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que: nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, il faut immédiatement réaliser un test de détection des cétones afin de rechercher une acidocétose, indépendamment du niveau de la glycémie.

En cas de suspicion ou de diagnostic d'ACD, le traitement par Segluromet doit être immédiatement arrêté.

Chez quelques patients, l’acidocétose diabétique peut se prolonger après l’arrêt de Segluromet, c’est-à-dire qu’elle peut durer plus longtemps que ce à quoi l’on s’attend en raison de la demi-vie plasmatique de l’ertugliflozine. On a observé une prolongation de la glucosurie associée à une ACD persistante. L’excrétion urinaire de glucose se maintient jusqu’à 4 jours après l’arrêt de Segluromet; il existe toutefois des rapports de post-marketing décrivant une ACD et une glucosurie dont la durée est supérieure à 6 jours et qui persistent parfois jusqu’à 2 semaines après l’arrêt des inhibiteurs de SGLT2.

Chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures, des maladies aiguës grave, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement doit être interrompu. Dans ces cas, le traitement par Segluromet peut être poursuivi dès que l’état du patient s’est stabilisé (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Avant l'initiation d'un traitement par Segluromet, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.

Les patients qui peuvent être à risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta (p.ex. les patients atteints de diabète de type 2 et avec un taux bas de peptides C, ou les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite connu), les patients avec des maladies conduisant à une prise alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'un abus d'alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence.

Déplétion volémique

L'ertugliflozine, un composant de Segluromet, peut entraîner une contraction volémique intravasculaire qui peut parfois se manifester par une hypotension symptomatique ou des modifications aiguës transitoires de la créatinine (voir «Effets indésirables»). Une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <60 ml/min), un âge avancé (≥65 ans), ainsi qu'un traitement par des diurétiques (y compris les diurétiques de l'anse), des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) représentent des facteurs de risque d'une déplétion volémique ou d'une hypotension. Chez tous les patients présentant un de ces facteurs de risque, le statut volémique doit être évalué soigneusement et corrigé si besoin avant la première administration de Segluromet. Après l'initiation du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'une déplétion volémique chez les patients doit être surveillée en conséquence.

En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux de créatinine sérique et réduit le DFGe. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Effets indésirables»).

En cas de maladies pouvant entraîner une perte liquidienne (p.ex. maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive du statut volémique (p.ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, analyses de laboratoire incluant l'hématocrite) et du bilan électrolytique est recommandée chez les patients recevant de l'ertugliflozine. Une interruption temporaire du traitement par Segluromet doit être envisagée jusqu'à correction de la perte liquidienne.

Insuffisance rénale

Après l'initiation du traitement par Segluromet, une altération de la fonction rénale peut survenir, p.ex. une baisse du débit de filtration glomérulaire et une augmentation de la créatinine sérique. Dans de rares cas, une défaillance rénale aiguë peut apparaître (voir «Effets indésirables»).

L'efficacité de l'ertugliflozine (un composant de Segluromet) est dépendante de la fonction rénale et est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Le traitement par Segluromet ne doit pas être initié chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <60 ml/min. Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:

·avant l'initiation du traitement par Segluromet, et au moins une fois par an au cours du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

·deux à quatre fois par an en cas de réduction de la fonction rénale à des valeurs proches de la valeur limite pour une insuffisance rénale modérée. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Segluromet en cas de réduction persistante du DFGe à une valeur inférieure à 60 ml/min/1,73 m² ou de la ClCr à une valeur inférieure à 60 ml/min.

·avant l'instauration d'un traitement par un médicament pouvant altérer la fonction rénale, concomitant à Segluromet.

Segluromet est contre-indiqué chez les patients ayant un DFGe <30 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <30 ml/min et doit être temporairement interrompu dans les maladies/situations pouvant altérer la fonction rénale.

Hypoglycémie lors de l'administration concomitante avec l'insuline ou des sécrétagogues d'insuline

L'insuline et les sécrétagogues d'insuline sont connus pour induire une hypoglycémie. En association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline, l'ertugliflozine, un composant de Segluromet, peut augmenter le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»). Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en cas d'association avec Segluromet.

Chez les patients recevant la metformine en monothérapie, aucune hypoglycémie n'apparaît lors d'une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie liée à la metformine peut apparaître si le patient a un apport calorique insuffisant, si des efforts physiques importants ne sont pas compensés par un apport calorique ou si d'autres médicaments hypoglycémiants (tels que des sulfonylurées ou de l'insuline) ou de l'alcool sont pris de façon concomitante. Les patients âgés, affaiblis ou souffrant de malnutrition et les patients atteints d'insuffisance surrénale ou hypophysaire ou d'intoxication alcoolique sont particulièrement à risque pour les effets hypoglycémiants. L'hypoglycémie est parfois difficile à reconnaître chez des personnes âgées ou chez des personnes prenant des bêtabloquants.

Amputations aux membres inférieurs

Un nombre accru d'amputations aux membres inférieurs a été observé dans des études cliniques à long terme avec un autre inhibiteur du SGLT2.

Comme cela a été décrit pour d'autres inhibiteurs du SGLT2, une augmentation numérique de l'incidence des amputations non traumatiques des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée au cours du traitement par l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) par rapport au placebo (taux d'événements pour 100 patients-années d'observation: 0,59 versus 0,47) dans une vaste étude cardiovasculaire (VERTIS_CV) menée avec l'ertugliflozine (voir rubrique «Efficacité clinique»). La différence de taux d'événements [IC à 95%] entre l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) et le placebo était de 0,11 [-0,08; 0,34]. Les facteurs de risque d'amputation, mis à part les facteurs de risque généraux, sont inconnus à ce jour.

Avant d'initier le traitement par ertugliflozine+metformine, il convient de considérer parmi les antécédents du patient, les facteurs pouvant augmenter le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance étroite des patients présentant un risque plus élevé d'amputation doit être menée et les patients doivent être conseillés sur la nécessité des soins préventifs réguliers du pied et du maintien d'une hydratation suffisante. Si, au cours du traitement par l'ertugliflozine+metformine, des événements pouvant précéder une amputation se présentent, tels qu'un ulcère cutané aux membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène, l'arrêt du traitement peut être envisagé chez ces patients.

Mycoses génitales

L'ertugliflozine, un composant de Segluromet, augmente le risque de mycoses génitales. Dans des études portant sur des inhibiteurs du SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés et traités en conséquence.

Fasciite nécrosante (gangrène de Fournier)

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète recevant des inhibiteurs du SGLT2 (Segluromet fait partie de cette classe thérapeutique). Cette infection nécrosante très rare mais grave et pouvant mettre en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette affection a été rapportée tant chez les femmes que chez les hommes. Les issues graves ont inclus des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès. Les patients traités par Segluromet qui présentent des douleurs ou une sensibilité à la pression, un érythème ou des gonflements dans la région génitale ou périnéale, ainsi que de la fièvre ou un malaise doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, il convient d'instaurer sans délai un traitement par des antibiotiques à large spectre et le cas échéant avec un débridement chirurgical. Le traitement par Segluromet doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié, tout en surveillant étroitement la glycémie.

Taux de vitamine B₁₂

Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B₁₂ peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque d'une carence en vitamine B₁₂ augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B₁₂ à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.

Patients âgés

Les patients âgés pourraient avoir un risque accru de déplétion volémique. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à une déplétion volémique a été observée sous le traitement par l'ertugliflozine, en particulier chez les patients âgés de 65 ans et plus. Par ailleurs, le risque d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables associés à l'ertugliflozine est le plus augmenté dans ce groupe d'âge.

Le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient, car les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes.

La fonction rénale des patients âgés doit être évaluée plus fréquemment.

Grossesse

Un diabète insuffisamment contrôlé pendant la grossesse (lié à la gestation ou préexistant) est associé à un risque augmenté de malformations congénitales et de mortalité périnatale.

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques concernant Segluromet n'a été réalisée. Cependant, des études de ce type portant sur l'ertugliflozine et la metformine, les composants de Segluromet, ont été réalisées.

Interactions médicamenteuses avec l'ertugliflozine

L'ertugliflozine est principalement métabolisée par une conjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B7 (UGT2B7).

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat du transporteur de la glycoprotéine P (P-Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de la P-Gp, la BCRP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1 ou l'OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Chez des sujets sains, la pharmacocinétique de l'ertugliflozine avec et sans administration concomitante de metformine, glimépiride, sitagliptine et simvastatine était comparable.

Inducteurs de l'UGT et du CYP: L'administration concomitante d'ertugliflozine et de rifampicine (inducteur des enzymes de l'UGT et du CYP) a réduit l'exposition à l'ertugliflozine. Avec cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine on peut s'attendre à une efficacité antihyperglycémique suffisante chez la plupart des patients. Lorsqu'un inducteur des enzymes de l'UGT ou du CYP (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être administré de façon concomitante à l'ertugliflozine, aucune adaptation posologique de l'ertugliflozine n'est recommandée.

Inhibiteurs de l'UGT: Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'administration concomitante d'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT) pourrait augmenter l'ASC et la C_max de l'ertugliflozine d'un facteur 1,51 et d'un facteur 1,19, respectivement. Ces prédictions de modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

L'influence des médicaments administrés de façon concomitante sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 1).

Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique de médicaments administrés de façon concomitante a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2).

Lithium

L'utilisation concomitante de lithium et d'un inhibiteur du SGLT2 peut diminuer la concentration sérique en lithium. Il convient de surveiller plus fréquemment la concentration sérique de lithium lors de l'instauration du traitement par ertugliflozine et des changements de posologie.

Interactions médicamenteuses avec le chlorhydrate de metformine

Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

Le topiramate ou d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (p.ex. le zonisamide, l'acétazolamide ou le dichlorophénamide) entraînent souvent une diminution du bicarbonate sérique et induisent une acidose métabolique hyperchlorémique sans trou anionique. L'administration concomitante de ces médicaments avec Segluromet peut augmenter le risque d'acidose lactique. Chez ces patients, une surveillance plus étroite doit être envisagée.

Médicaments réduisant la clairance de la metformine

Les médicaments éliminés par sécrétion tubulaire rénale (p.ex. les substances cationiques comme la cimétidine) peuvent théoriquement interagir avec la metformine, car ils sont en compétition pour le même système de transport tubulaire rénal. Ils peuvent donc entraîner une accumulation de la metformine et augmenter le risque d'acidose lactique. Chez ces patients, une surveillance plus étroite doit être envisagée.

Alcool

L'alcool augmente notoirement l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent être informés sur le risque lié à une consommation excessive d'alcool lors d'un traitement par Segluromet.

Médicaments avec un impact sur le contrôle glycémique

Certains médicaments ont tendance à entraîner une hyperglycémie et la perte de contrôle glycémique. Ces médicaments comprennent les thiazides et d'autres diurétiques, les corticostéroïdes, les phénothiazines, les médicaments de la thyroïde, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les sympathomimétiques, les bloqueurs du canal calcique et l'isoniazide. Lorsque ces médicaments sont administrés à un patient sous traitement par Segluromet, il doit être étroitement surveillé afin de garantir un contrôle glycémique adéquat.

Médicaments cationiques

Les médicaments cationiques (p.ex. l'amiloride, la digoxine, la morphine, le procaïnamide, la quinidine, la quinine, la ranitidine, le triamtérène, le triméthoprime ou la vancomycine) qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale peuvent théoriquement interagir avec la metformine, car ils sont en compétition pour le même système de transport tubulaire rénal. Bien qu'il ne s'agisse ici que d'interactions théoriques (à l'exception de la cimétidine), chez les patients qui prennent des médicaments cationiques qui sont éliminés par le système de sécrétion tubulaire proximal rénal, une surveillance étroite doit être mise en place ainsi qu'une adaptation posologique de Segluromet et/ou des médicaments interférents.

Autres interactions

La metformine est peu liée aux protéines plasmatiques; les interactions avec les substances fortement liées aux protéines plasmatiques telles que les salicylates, les sulfonamides, le chloramphénicol et le probénécide sont donc plus improbables que lors de l'utilisation des sulfonylurées fortement liées aux protéines sériques.

Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

Tableau 3: Impact de la metformine sur l'exposition systémique des médicaments administrés simultanément

* Toutes les doses administrées en dose unitaire sauf mention contraire.

^† L'ASC est indiquée en tant qu'ASC_0-∞ sauf mention contraire.

^‡ ASC_0-24hr.

^§ Le chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés à libération prolongée de 500 mg.

^¶ Rapport des moyennes arithmétiques, valeur p de la différence <0,05.

^# Rapport des moyennes arithmétiques.

Tableau 4: Impact des médicaments administrés simultanément sur l'exposition systémique de la metformine

* Toutes les doses administrées en dose unitaire sauf mention contraire.

^† L'ASC est indiquée en tant qu'ASC_0-∞ sauf mention contraire.

^‡ Le chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés à libération prolongée de 500 mg.

^§ Rapport des moyennes arithmétiques.

^¶ État d'équilibre du topiramate 100 mg toutes les 12 heures + metformine 500 mg toutes les 12 heures ASC = ASC_0-12hr.

Ertugliflozine – Interférence avec des analyses de laboratoire

Analyse de la glycosurie positive

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen d'une analyse de la glycosurie n'est pas recommandée chez les patients sous traitement par des inhibiteurs du SGLT2, car ceux-ci augmentent l'élimination du glucose dans l'urine et par conséquent, entraînent des résultats positifs de l'analyse de la glycosurie. Le contrôle de la glycémie doit être surveillé par d'autres méthodes.

Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes doivent être utilisées pour surveiller le contrôle glycémique.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'administration de Segluromet ou de ses composants chez la femme enceinte. Sur la base de résultats d'études chez l'animal, l'ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation du système rénal (voir «Données précliniques»).

Les données sur l'utilisation de metformine chez la femme enceinte ne sont que limitées. Les études expérimentales réalisées chez l'animal concernant la metformine n'ont pas montré d'effet toxique sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est recommandé d'éviter l'utilisation de Segluromet pendant la grossesse et d'envisager des thérapies alternatives appropriées.

Allaitement

Dans des études réalisées sur des rates allaitantes ayant reçu les substances individuellement par voie orale, l'ertugliflozine et la metformine sont passées dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'ertugliflozine dans le lait maternel humain et ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. La metformine est excrétée dans le lait maternel. Les données disponibles en nombre limité ne permettent pas d'exclure le risque théorique d'hypoglycémie chez le nourrisson allaité. Étant donné que la maturation rénale chez l'homme a lieu in utero et pendant les 2 premières années de la vie, au cours desquelles une exposition par l'allaitement pourrait se produire, un risque pour le développement du rein chez l'homme ne peut pas être exclu, sur la base des données concernant l'ertugliflozine (voir «Données précliniques»).

Étant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel humain et en raison de la possibilité d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'utilisation de Segluromet n'est pas recommandée au cours de l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être avertis du risque d' une hypoglycémie en cas d'administration de Segluromet en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline et du risque accru d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, tels que les vertiges orthostatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Ertugliflozine et metformine

La sécurité de l'administration concomitante d'ertugliflozine et de metformine a été évaluée dans un ensemble de deux études contrôlées par placebo, conduites chez 1083 patients atteints de diabète de type 2 traités pendant 26 semaines: ajout de l'ertugliflozine à la metformine et ajout de l'ertugliflozine à la sitagliptine et à la metformine (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). L'incidence de survenue et le type d'effets indésirables observés dans ces deux études étaient similaires à ceux observés avec l'ertugliflozine. Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié dans cet ensemble de deux études contrôlées par placebo incluant la metformine en comparaison avec les trois études sur l'ertugliflozine contrôlées par placebo (voir ci-dessous).

Ertugliflozine

Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de l'ertugliflozine 5 mg et le dosage non autorisé de l'ertugliflozine 15 mg

Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à l'ertugliflozine sur une durée moyenne d'exposition d'environ 25 semaines. Les patients ont reçu 5 mg d'ertugliflozine (N = 519), 15 mg d'ertugliflozine (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois par jour.

Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie en cas d'administration d'ertugliflozine en association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (SOC). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: infection mycosique vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†, infections des voies urinaires^†.

Fréquents: balanite à Candida et autres mycoses génitales de l'homme*^,†.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypoglycémie lors d'une association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†.

Rares: acidocétose diabétique*^,†.

Affections vasculaires

Fréquents: déplétion volémique*^,†.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: fréquence accrue des mictions^¶.

Occasionnels: dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: prurit vulvovaginal.

Troubles généraux

Fréquents: soif^¶.

Investigations

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée/débit de filtration glomérulaire diminué^†, lipoprotéine de basse densité augmentée^#.

* voir «Mises en garde et précautions».

^† voir le sous-chapitre ci-dessous pour des indications supplémentaires.

^§ comprend: pollakiurie, besoin d'uriner, polyurie, diurèse et nycturie.

^¶ comprend: soif et polydipsie.

^# Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour l'ertugliflozine 5 mg et de 5,4% pour l'ertugliflozine 15 mg.

Données de pharmacovigilance post-commercialisation

Réactions indésirables qui ont été observées dans le cadre de l'utilisation d'inhibiteurs du SGLT2 après la commercialisation (fréquence estimée sur la base de la fréquence des notifications spontanées)

Infections et infestations

Fréquence inconnue: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Déplétion volémique

L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m²). Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).

Acidocétose diabétique

Dans l'étude VERTIS-CV, une acidocétose a été constatée chez 19 (0,3%) patients traités par l'ertugliflozine et chez 2 (0,1%) patients ayant reçu le placebo. Dans sept autres études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, une acidocétose a été constatée chez 3 patients (0,1%) traités par l'ertugliflozine (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir «Mises en garde et précautions», acidocétose diabétique).

Augmentation de la créatinine sanguine/Diminution du débit de filtration glomérulaire

Dans le premier stade de traitement par ertugliflozine, une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine du début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était respectivement de 2,41 et 2,76 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était respectivement de -2,7 et -3,1 ml/min/1,73 m² pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, en comparaison à -0,3 ml/min/1,73 m² pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était de -0,08 et de 0,80 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de 0,5 et de -0,6 ml/min/1,73 m² pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m² pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6 étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.

Dans l'étude VERTIS-CV, une augmentation de la créatinine sérique et une diminution du DFGe ont également été observées initialement sous le traitement par l'ertugliflozine. À long terme (durée d'observation allant jusqu'à 60 mois), le traitement par l'ertugliflozine a cependant été associé à une augmentation plus lente de la créatinine sérique/diminution plus lente du DFGe par rapport au placebo.

Dans l'étude VERTIS-CV, l'incidence des effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, diminution de la fonction rénale, insuffisance prérénale aiguë) dans la population globale a été respectivement de 4,7%, 4,2% et 4,3% chez les patients traités par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg, et de 10,2%, 9,7% et 10,0% chez les patients présentant un DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m², traités respectivement par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg.

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Des hypoglycémies sévères sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.

Dans les sous-études VERTIS-CV, l'incidence des événements hypoglycémiques documentés dans les bras traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo était respectivement a) de 39,4%, 38,9% et 37,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de l'insuline ± metformine, b) de 7,3%, 9,3% et 4,2% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément d'une sulfonylurée, et c) de 20,0%, 26,5% et 14,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de la metformine et à une sulfonylurée.

Mycoses génitales

Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, des mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par l'ertugliflozine et le placebo (voir «Mises en garde et précautions» Mycoses génitales).

Dans le même ensemble d'études, des mycoses génitales chez l'homme (p.ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) sont apparues chez, respectivement, 3,7%, 4,2% et 0,4% des hommes traités par Segluromet 5 mg, Segluromet 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez 0,2% et 0% des patients masculins traités par Segluromet et le placebo, respectivement. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée (voir «Mises en garde et précautions» Mycoses génitales).

Infections des voies urinaires

Dans l'étude VERTIS-CV, des infections des voies urinaires (p.ex. infections des voies urinaires, cystite, dysurie) sont survenues chez respectivement 12,2%, 12,0% et 10,2% des patients traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. L'incidence des infections graves des voies urinaires était respectivement de 0,9%, 0,4% et 0,8% avec l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.

Malignité

Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais un déséquilibre numérique a été observé lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison de l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et du comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontré (voir «Données précliniques»). Étant donné l'absence de constatations concernant les tumeurs dans les études non cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.

Metformine

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont basés sur l'information professionnelle de Glucophage¹.

¹ Glucophage^® est une marque déposée de Merck Sante S.A.S, société partenaire de Merck KGaA à Darmstadt, Allemagne.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: carence en vitamine B₁₂. Chez les patients souffrant d'anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle éthiologie en considération (voir «Mises en garde et précautions»).

Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: acidose lactique (incidence: de 3 à 5 cas/100 000 patients-années, voir «Mises en garde et précautions», Acidose lactique).

Affections du système nerveux

Fréquents: goût métallique (3%).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: troubles gastro-intestinaux (5 à 15%) tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces symptômes indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas.

Affections hépatobiliaires

Très rares: valeurs anormales dans les tests de la fonction hépatique, p.ex. augmentation des transaminases ou hépatite (réversible à l'arrêt du traitement par la metformine).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Analyses de laboratoire

Ertugliflozine

Augmentation du cholestérol LDL (lipoprotéines de faible densité)

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du cholestérol LDL dépendantes de la dose ont été montrées chez des patients sous ertugliflozine. Les modifications moyennes, en pourcentage, du cholestérol LDL par rapport au début de l'étude, en comparaison au placebo, étaient de 2,6% sous ertugliflozine 5 mg et de 5,4% sous ertugliflozine 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du cholestérol LDL dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).

Augmentation de l'hémoglobine

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 15 mg et de -0,21 g/dl (-1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 0,4% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Augmentation du phosphate sérique

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique, par rapport au début de l'étude, étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Populations particulières

Patients âgés

Ertugliflozine

Dans sept études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, 876 (25,7%) patients traités par de l'ertugliflozine avaient 65 ans ou plus, 152 (4,5%) patients sous ertugliflozine avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique).

Metformine

Les études cliniques contrôlées concernant la metformine ont inclus un nombre insuffisant de patients âgés pour pouvoir déterminer avec certitude s'ils réagissent différemment par rapport aux patients plus jeunes. Cependant, de nombreux rapports cliniques ne montrent pas de différence entre les patients âgés et plus jeunes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Segluromet

Dans le cas d'un surdosage, les mesures habituelles de soutien sont à mettre en œuvre (p.ex. élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique et mise en route d'un traitement de soutien) en fonction de l'état clinique du patient.

Ertugliflozine

L'élimination de l'ertugliflozine au moyen de l'hémodialyse n'a pas été étudiée.

Chlorhydrate de metformine

Même en cas d'ingestion de doses extrêmement élevées de metformine (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée, une acidose lactique est néanmoins survenue dans ces circonstances. L'acidose lactique est une urgence médicale et nécessite l'hospitalisation du patient (voir «Mises en garde et précautions»). Le lactate et la metformine sont éliminés par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BD23

Mécanisme d'action

Segluromet

Segluromet associe deux médicaments antidiabétiques ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2: l'ertugliflozine, un inhibiteur du SGLT2, et le chlorhydrate de metformine, un représentant de la classe des biguanides.

Ertugliflozine

Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation sanguine. L'ertugliflozine est un inhibiteur du SGLT2. Par le biais de l'inhibition du SGLT2, l'ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l'excrétion urinaire du glucose.

Chlorhydrate de metformine

La metformine est un antidiabétique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients atteints de diabète de type 2, réduisant à la fois la concentration plasmatique de glucose basale et postprandiale. Ses mécanismes d'action pharmacologiques diffèrent de ceux des autres classes d'antidiabétiques oraux. La metformine réduit la synthèse hépatique de glucose, réduit l'absorption intestinale du glucose et améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'absorption périphérique du glucose et son utilisation. Contrairement aux sulfamides, la metformine n'induit pas d'hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 ou chez les sujets sains (sauf en cas de circonstances particulières, voir «Interactions», Interférence avec des analyses de laboratoire), et n'entraîne pas d'hyperinsulinémie. Sous traitement par la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée, les taux d'insuline à jeun et la réponse de l'insuline plasmatique au cours de la journée peuvent même diminuer.

Pharmacodynamique

Excrétion urinaire du glucose et volume d'urine

Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez les sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de doses uniques et de doses multiples d'ertugliflozine. Une modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose (EUG) quasi maximale, avec une EUG renforcée de façon incrémentielle à la dose de 15 mg par rapport à la dose de 5 mg. L'EUG renforcée est maintenue après administration de doses multiples. L'EUG ciblée avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo avec un comparateur actif, 42 sujets sains ont reçu une dose orale unique suprathérapeutique de 100 mg d'ertugliflozine (correspondant à 6,7 fois la dose maximale recommandée), de la moxifloxacine et le placebo. À la dose de 100 mg d'ertugliflozine, aucun prolongement de l'intervalle QTc n'a été observé.

Efficacité clinique

Études sur le contrôle glycémique chez des patients atteints de diabète de type 2

L'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine associée à la metformine ont été évaluées dans 4 études cliniques de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et par un comparateur actif et portant sur 3643 patients atteints de diabète de type 2. Ces études comprenaient différents sous-groupes en fonction de la race (Blancs, Noirs, Asiatiques et autres) ou de l'origine ethnique (Hispaniques et personnes appartenant à d'autres ethnies); les patients étaient âgés de 21 à 86 ans.

Le traitement par ertugliflozine en association avec la metformine a entraîné chez des patients atteints de diabète de type 2 une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie plasmatique à jeun par rapport au placebo ou au comparateur actif.

Les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'ertugliflozine en association à la metformine ont présenté une amélioration de l'HbA1c similaire au sein des groupes définis en fonction de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique, de la région géographique, de l'IMC au début de l'étude et de la durée du diabète de type 2.

Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 621 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la metformine. Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg, de l'ertugliflozine 15 mg ou le placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine.

À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et du poids corporel a été démontrée sous ertugliflozine par rapport au placebo. Le traitement par l'ertugliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de la pression artérielle diastolique et systolique en comparaison au placebo. Sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 5).

Tableau 5: Résultats à la semaine 26 d'une étude contrôlée par placebo portant sur l'ertugliflozine en association à la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial, de la strate de randomisation relative au statut ménopausique et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.

^§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p <0,05 par rapport au placebo.

Étude factorielle sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 1233 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de 5 mg d'ertugliflozine ou de 15 mg d'ertugliflozine en association avec 100 mg de sitagliptine par rapport aux principes actifs individuels. Des patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés dans un des cinq bras de traitement actif: ertugliflozine 5 mg ou 15 mg, sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, une fois par jour en complément du traitement de fond en cours à base de metformine.

À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été démontrée sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg, par rapport aux principes actifs individuels (voir Tableau 6). Plus de patients ont atteint un taux d'HbA1c <7% sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg que sous traitement par les principes actifs individuels. En outre, le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique en comparaison à la sitagliptine 100 mg.

Tableau 6: Résultats à la semaine 26 d'une étude factorielle sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine par rapport à chacun des principes actifs individuels*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle.

^§ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio (rapport de cotes) d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p ≤0,005 par rapport au groupe de contrôle.

Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à la sitagliptine

Au total, 463 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine (≥1500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine.

À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique ont été démontrées sous ertugliflozine par rapport au placebo. En outre, sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 7).

Tableau 7: Résultats à la semaine 26 d'une étude portant sur l'ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à la sitagliptine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.

^§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p <0,05 par rapport au placebo.

Étude contrôlée par comparateur actif évaluant l'ertugliflozine par rapport au glimépiride en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 1326 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 52 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la metformine. Ces patients, qui recevaient la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour), ont été assignés par randomisation au traitement avec 5 mg d'ertugliflozine, 15 mg d'ertugliflozine ou du glimépiride une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine. La dose initiale de glimépiride était de 1 mg/jour, puis a été progressivement augmentée pour atteindre une dose maximale de 6 ou 8 mg/jour (en fonction de la dose maximale approuvée dans chaque pays) ou la dose maximale tolérée, ou réduite pour éviter ou gérer une hypoglycémie. La dose journalière moyenne de glimépiride était de 3,0 mg.

Après l'ajout à la thérapie de la metformine, des réductions de l'HbA1c, par rapport à la valeur initiale, comparable à celle sous glimépiride se sont manifestées sous ertugliflozine à la semaine 52 (voir Tableau 8).

Tableau 8: Résultats à la semaine52 d'une étude, contrôlée par comparateur actif, comparant l'ertugliflozine au glimépiride dans le cadre d'un traitement complémentaire chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

Ertugliflozine en traitement complémentaire à l'insuline (avec ou sans metformine)

Dans une sous-étude glycémique de VERTIS-CV, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines (voir «Propriétés/Effets», Résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire établie), 1065 patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé et d'une maladie cardiovasculaire (HbA1c entre 7% et 10,5%) et recevant un traitement de fond par ≥20 unités/jour d'insuline (59% des patients recevaient aussi ≥1500 mg/jour de metformine) ont été randomisés et traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour.

Jusqu'à la semaine 18, le traitement par l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg a entraîné une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c. L'ertugliflozine a également entraîné une proportion plus élevée de patients présentant un taux d'HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 9).

Tableau 9: Résultats à la semaine 18 d'une étude sur l'ertugliflozine en traitement complémentaire à l'insuline (avec ou sans metformine) chez des patients atteints de diabète de type 2*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, de la strate d'insuline, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p≤0,001 par rapport au placebo.

^§ p<0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p<0,05 par rapport au placebo.

Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et une sulfonylurée

Dans une sous-étude glycémique de VERTIS-CV, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines (voir «Propriétés/Effets», Résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire établie), 330 patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé et d'une maladie cardiovasculaire (HbA1c entre 7% et 10,5%) et recevant un traitement de fond par la metformine ≥1500 mg/jour et une sulfonylurée ont été randomisés et traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour.

À la semaine 18, le traitement par l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg a entraîné une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c. L'ertugliflozine a également entrainé une proportion plus élevée de patients présentant un taux d'HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 10).

Tableau 10: Résultats à la semaine 18 d'une étude sur l'ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à une sulfonylurée chez des patients atteints de diabète de type 2*.

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p≤0,001 par rapport au placebo.

^§ p<0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

Résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire établie (étude VERTIS-CV)

L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique stable établie a été évalué dans l'étude VERTIS-CV, une étude multicentrique, multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, basée sur les événements. L'étude a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables graves (Major Adverse Cardiac Event, MACE) entre l'ertugliflozine et le placebo. Les deux groupes ont été traités dans l'étude selon les directives thérapeutiques actuelles.

Au total, 8246 patients ont été randomisés (ertugliflozine 5 mg N=2752, ertugliflozine 15 mg N=2747 ou placebo N=2747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. Environ 88% de la population de l'étude était caucasienne, 6% asiatique et 3% noire. L'âge moyen était de 64 ans et environ 70% étaient des hommes.

À l'inclusion, tous les patients de l'étude avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7%). La durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyenne à l'inclusion était de 8,2% et le DFGe moyen était de 76 ml/min/1,73 m². À l'inclusion, les patients étaient traités par un (32%) ou plusieurs (67%) antidiabétiques, dont la metformine (76%), l'insuline (47%), les sulfonylurées (41%), les inhibiteurs de la DPP-4 (11%) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (3%).

À l'inclusion, presque tous les patients (99%) avaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie, dont: des antécédents documentés de coronaropathie (76%), de maladie cérébrovasculaire (23%) ou d'artériopathie périphérique (19%). Environ 24% des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque (IC). À l'inclusion, la pression systolique moyenne était de 133 mmHg, la pression diastolique moyenne était de 77 mmHg, le taux moyen de LDL était de 89 mg/dl et le taux moyen de HDL de 44 mg/dl. À l'inclusion, environ 81% des patients étaient traités par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 69% par des bêtabloquants, 43% par des diurétiques, 82% par des statines, 4% par l'ézétimibe et 89% par des antiagrégants plaquettaires.

Le critère d'évaluation principal de l'étude VERTIS-CV était le délai jusqu'à la première survenue d'un événement cardiovasculaire indésirable grave (MACE). Un événement cardiovasculaire indésirable grave était défini comme la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde (IM) non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal.

Le taux d'incidence des MACE était semblable chez les patients traités par l'ertugliflozine et chez les patients ayant reçu le placebo. Le hazard ratio estimé des MACE associés à l'ertugliflozine par rapport au placebo était de 0,97 pour un intervalle de confiance de 95,6% (0,85, 1,11). La limite supérieure de cet intervalle de confiance excluait un risque supérieur à 1,3 (Tableau 10). Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et de 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les groupes de doses combinées.

Tableau 11: Analyse des MACE et de ses composants de l'étude VERTIS-CV*

N=nombre de patients, IC=intervalle de confiance, CV=cardiovasculaire, IM=infarctus du myocarde, AVC=accident vasculaire cérébral.

* Ensemble d'analyse en intention de traiter.

^† Le critère MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et chez les sujets qui ont arrêté le médicament de l'étude avant la fin de celle-ci, les événements survenus plus de 365 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère d'évaluation.

^‡ Pour le critère MACE, un IC de 95,6% est présenté et pour les autres critères d'évaluation, un IC de 95%.

Pharmacocinétique

Introduction générale

Segluromet

Segluromet est bioéquivalent pour l'administration concomitante de doses correspondantes de comprimés d'ertugliflozine et de metformine.

Ertugliflozine

La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était comparable chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC moyenne et la concentration maximale (C_max) plasmatiques moyennes étaient, respectivement, de 398 ng∙h/ml et de 81,3 ng/ml pour 5 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour, et de 1193 ng∙h/ml et 268 ng/ml pour 15 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours lors d'une prise d'ertugliflozine une fois par jour. L'ertugliflozine n'a pas une pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule à hauteur de 1,1 à 1,4 fois la dose dans le plasma en cas d'administration multiple.

Absorption

Segluromet

Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la metformine administrées sous forme de comprimés de Segluromet sont comparables avec les effets qui sont indiqués pour chaque comprimé. La prise d'aliments n'a pas eu d'effet significatif sur l'ASC_inf de l'ertugliflozine ou de la metformine, mais a réduit la C_max moyenne de l'ertugliflozine d'environ 41% et celle de la metformine d'environ 29% par rapport à des conditions de jeûne.

Ertugliflozine

Après la prise orale d'une dose unique de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine en condition de jeûne, les concentrations plasmatiques maximales d'ertugliflozine sont atteintes au bout de 1 heure (T_max médian) après administration. L'ASC et la C_max plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à la prise d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.

La prise d'ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa C_max d'un facteur 0,7 et prolonge son T_max de 1 heure, mais n'altère pas son ASC par rapport à l'administration à l'état à jeun. L'effet observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas considéré comme cliniquement pertinent et l'ertugliflozine peut donc être administrée avec ou sans un repas. Dans les études cliniques de phase III, l'ertugliflozine était administrée indépendamment des repas.

Chlorhydrate de metformine

La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de chlorhydrate de metformine administré à jeun est d'environ 50% à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de chlorhydrate de metformine en comprimés (allant de 500 mg à 1500 mg et de 850 mg à 2550 mg) indiquent que la biodisponibilité n'est pas proportionnelle à l'augmentation de la dose. Ceci est plus probablement dû à une absorption plus faible qu'à une modification de l'élimination. La prise d'aliments réduit et retarde légèrement l'absorption de la metformine. Ceci a pu être démontré par la réduction d'environ 40% de la C_max moyenne, la réduction d'environ de 25% de l'ASC et la prolongation de 35 minutes du délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (T_max) après administration d'une seule dose de 850 mg de metformine sous forme de comprimés avec un repas par rapport à la même dose sans repas. La pertinence clinique de ces modifications n'est pas connue.

Distribution

Ertugliflozine

Le volume moyen de distribution de l'ertugliflozine à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse est de 85,5 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendant de la concentration plasmatique d'ertugliflozine (la fourchette de concentration étudiée était de 1,0 – 10,0 µg/ml). La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.

Chlorhydrate de metformine

Le volume apparent de distribution (V/F) de la metformine après administration de doses orales uniques de 850 mg de chlorhydrate de metformine est en moyenne de 654 ± 358 l. La liaison de la metformine aux protéines plasmatiques est négligeable contrairement aux sulfonylurées dont la part liée aux protéines plasmatiques représente plus de 90%. La metformine se diffuse dans les érythrocytes, probablement de manière temps-dépendante. Aux doses cliniques normales et aux schémas posologiques normaux avec des comprimés de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et se situent normalement en dessous de 1 µg/ml. Dans des études cliniques contrôlées portant sur la metformine, les taux plasmatiques maximaux de la metformine n'ont jamais dépassé 5 µg/ml même avec les dosages maximaux.

Métabolisme

Ertugliflozine

La métabolisation constitue le mécanisme principal de clairance de l'ertugliflozine. La voie de métabolisation la plus importante de l'ertugliflozine s'effectue par O-glucuronidation médiée par l'UGT1A9 et l'UGT2B7 en deux métabolites glucuronides qui n'ont pas d'effet inhibiteur sur le SGLT2 aux concentrations cliniquement pertinentes. La métabolisation (oxydative) de l'ertugliflozine médiée par le CYP est minime (12%).

Chlorhydrate de metformine

Des études avec des doses uniques intraveineuses administrées à des sujets sains montrent que la metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée, qu'elle n'est pas métabolisée par le foie (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) et qu'elle n'est pas éliminée par voie biliaire.

Élimination

Ertugliflozine

La clairance plasmatique systémique moyenne après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale était de 16,6 heures selon les estimations basées sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-ertugliflozine en solution à des sujets sains, environ 40,9% de la radioactivité liée au médicament a été éliminée dans les fèces et 50,2% dans l'urine. 1,5% de la dose d'ertugliflozine a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine; 43,9% de la dose ont été excrétés sous forme de métabolites glucuronides et 1,1% sous forme de métabolites oxydatifs. Dans les fèces 33,8% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée d'ertugliflozine, ce qui est probablement lié à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronides et par la suite à l'hydrolyse en substance mère.

Chlorhydrate de metformine

La clairance rénale est environ 3,5 fois la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé sont éliminés par voie rénale au cours des 24 premières heures, la demi-vie d'élimination plasmatique étant d'environ 6,2 heures. La demi-vie d'élimination sanguine est d'environ 17,6 heures, ce qui indique que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Segluromet

Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la metformine après administration de Segluromet à des patients atteints d'insuffisance rénale n'a été réalisée (voir «Posologie/Mode d'emploi», Patients présentant une insuffisance rénale).

Ertugliflozine

Chez les patients atteints de diabète de type2 présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (évaluée en fonction du DFGe), après administration d'une dose unique de 15 mg d'ertugliflozine, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée par 1,6, 1,7 et 1,6 par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale.

L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures a diminué en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Chlorhydrate de metformine

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (sur la base du DFGe mesuré), la demi-vie de la metformine dans le sang et dans le plasma est prolongée et la clairance rénale est réduite de façon proportionnelle à la diminution du DFGe (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Acidose lactique).

Insuffisance hépatique

Ertugliflozine

Une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) a entraîné une diminution d'un facteur d'environ 0,87 de l'ASC et une diminution d'un facteur d'environ 0,79 de la C_max de l'ertugliflozine par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l'exposition à l'ertugliflozine n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Chlorhydrate de metformine

Aucune étude de pharmacocinétique portant sur la metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique n'a été réalisée.

Enfants et adolescents

Aucune étude concernant Segluromet chez les enfants et les adolescents n'a été réalisée.

Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de l'appartenance ethnique

Ertugliflozine

Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.

Chlorhydrate de metformine

Il n'existe que peu de données issues d'études pharmacocinétiques contrôlées concernant la metformine chez des sujets sains âgés. Elles suggèrent que chez les personnes âgées en bonne santé, la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, que la demi-vie est prolongée et que la C_max est augmentée, par rapport à celles de sujets sains jeunes. Ces données laissent supposer que la modification de la pharmacocinétique de la metformine avec l'âge est principalement due au changement de la fonction rénale (voir l'information professionnelle de Glucophage¹: Pharmacologie clinique, Groupes particuliers de patients, Patients âgés).

¹ Glucophage^® est une marque déposée de Merck Sante S.A.S, société partenaire de Merck KGaA à Darmstadt, Allemagne.

Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2 ne diffèrent pas de façon importante lorsqu'ils sont analysés en fonction du sexe. De même, des études cliniques contrôlées chez des patients atteints de diabète de type 2 ont montré que l'effet antihyperglycémiant de la metformine était similaire chez les hommes et les femmes.

Aucune étude des paramètres pharmacocinétiques de la metformine selon l'origine ethnique n'a été réalisée. Dans des études cliniques contrôlées avec la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémiant était comparable chez les individus à la peau blanche (n = 249), noire (n = 51) et chez les patients originaires d'Amérique latine (n = 24).

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique

Ertugliflozine

Des doses uniques d'ertugliflozine de 5 ou 50 mg/kg ont été bien tolérées chez des chiens beagle mâles et femelles (ce qui correspond à environ 180 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 15 mg/jour sur la base de l'ASC). Néanmoins, une dose de 500 mg/kg a entraîné des vomissements.

Des études de toxicité en administration répétée de doses par voie orale ont été menées chez des souris, des rats et des chiens pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les effets indésirables étaient généralement observés à des expositions supérieures ou égales à 77 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour. La plupart des effets toxiques étaient cohérents avec la pharmacologie de l'ertugliflozine liée à l'excrétion forcée de glucose par l'urine et comprenaient une diminution du poids corporel et du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, une déshydratation, une baisse du glucose sérique et des augmentations d'autres paramètres sériques reflétant un accroissement du métabolisme protéique, de la gluconéogenèse et des déséquilibres électrolytiques ainsi que des modifications urinaires telles que polyurie, glycosurie et calciurie. Les changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou à la calciurie et observés uniquement chez les rongeurs incluaient une dilatation tubulaire rénale, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les glandes surrénales (chez le rat) et une augmentation des os trabéculaires (chez le rat). Aucun effet indésirable toxique n'a été mis en évidence chez le chien à une exposition correspondant à 379 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour.

Chlorhydrate de metformine

Les données issues d'études précliniques – sur la base d'études concernant la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la reprotoxicité – n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.

Toxicité de l'association

Dans l'étude portant sur l'association ertugliflozine + metformine réalisée pendant 13 semaines chez des rats, aucune interaction additive ou synergique entre l'ertugliflozine et la metformine n'a été mise en évidence.

Mutagénicité

Ertugliflozine

L'ertugliflozine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique lors de l'essai de mutation réverse microbien, lors du test cytogénétique in vitro (lymphocytes humains) et lors du test du micronoyau in vivo (rat).

Chlorhydrate de metformine

Tous les résultats d'analyse (test d'Ames, test de mutation génique, test d'aberration chromosomique, test du micronoyau) ont montré que la metformine n'avait pas d'effet mutagène ni clastogène.

Carcinogénicité

Ertugliflozine

Lors d'une étude de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par l'ertugliflozine n'a été observée à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition humaine, sur la base de l'ASC, à la MRHD de 15 mg/jour). Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes bénins au niveau de la médullosurrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette observation a été attribuée à une malabsorption des carbohydrates entraînant une altération de l'homéostasie du calcium, phénomène connu pour d'autres inhibiteurs du SGLT2. Ce résultat n'a pas été considéré comme posant un risque pertinent pour l'être humain. La dose sans effet observé (DSE) concernant les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois l'exposition humaine à la dose MRHD de 15 mg/jour).

Chlorhydrate de metformine

Des études de carcinogénicité à long terme ont été réalisées chez le rat (administration sur 104 semaines) et la souris (administration sur 91 semaines) à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour et 1500 mg/kg/jour respectivement. Ces doses correspondent toutes deux à environ quatre fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme de 2000 mg en termes de rapport des surfaces corporelles. Aucun signe de carcinogénicité n'a été mis en évidence avec la metformine chez les souris mâles et femelles. De même, aucun potentiel tumorigène de la metformine n'a été observé avec la metformine chez les rats mâles. Néanmoins, une augmentation de l'incidence des polypes bénins au niveau du stroma utérin chez la rate traitée à la dose de 900 mg/kg/jour a été observée.

Reproduction et développement

Ertugliflozine

Dans l'étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, des rats mâles et femelles ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine à la MRHD de 15 mg/jour sur la base de l'ASC).

Dans des études portant sur le développement embryofœtal, l'ertugliflozine (50, 100 et 250 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rates du 6^e au 17^e jour de gestation et à des lapines du 7^e au 19^e jour de gestation. Chez les rats, lors des expositions maternelles qui, sur la base de l'ASC, correspondaient à 239 ou 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, l'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement. Chez le rat, à une dose toxique pour la mère (250 mg/kg/jour) à une exposition maternelle correspondant à 510 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, une légère baisse de la viabilité fœtale, un poids corporel maternel plus faible, une augmentation de l'incidence des malformations viscérales (défaut septal ventriculaire membraneux) et des modifications squelettiques ont été observés. L'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement des lapins à une exposition maternelle correspondant à 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Lors des études de développement pré-natal et post-natal, une diminution de la croissance et du développement post-nataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la rate du 6^e jour de la gestation au 21^e jour de la lactation à une dose ≥100 mg/kg/jour (dose estimée à 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC).

L'administration orale d'ertugliflozine chez des rats juvéniles à partir du 21^e jour et jusqu'au 90^e jour après la naissance a entraîné, à partir de la dose de 5 mg/kg (13 fois l'exposition humaine), une augmentation du poids des reins, une dilatation tubulaire rénale et pelvienne-rénale et une minéralisation rénale. Ces effets indésirables n'ont pas complètement disparu au cours d'une phase de récupération d'un mois sans traitement. Des effets similaires se sont également manifestés chez des souris et des rats adultes.

Chlorhydrate de metformine

La metformine n'a pas d'influence sur la fertilité, ne présente pas d'effet tératogène et n'influence pas le développement du nouveau-né.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66579 (Swissmedic).

Présentation

Segluromet 2,5 mg/1000 mg: 56 et 196 comprimés pelliculés dans des blisters non perforés (B).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME SA

Lucerne

Mise à jour de l’information

Mars 2024

MK-8835B SLU prolonged DKA / RCN000026955-CH