L’efficacité et la sécurité de TREOSUL n’ont été que sommairement contrôlées par Swissmedic. L’autorisation de TREOSUL repose sur celle d’Ovastat 5000 mg, qui contient le même principe actif, qui est autorisé en Allemagne et dont l’information a été mise à jour en juin 2014.

TREOSUL^®

Composition

Principes actifs

Tréosulfan

Excipients

Aucun

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d’une solution pour perfusion (i.v.). Poudre ou poudre agglomérée blanche cristalline. Un flacon contient 5 g de tréosulfan. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 50 mg de tréosulfan.

Indications/Possibilités d’emploi

TREOSUL est indiqué, seul ou en association avec d’autres agents antinéoplasiques, dans le traitement palliatif du cancer épithélial de l’ovaire de stade II à IV selon la classification FIGO. Le traitement par le tréosulfan seul (monothérapie) est indiqué en cas de contre-indication au cisplatine. Dans tous les autres cas, le tréosulfan doit être associé au cisplatine.

Posologie/Mode d’emploi

TREOSUL ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans le traitement des tumeurs.

Posologie

Sauf prescription contraire, la posologie en monothérapie est de 8 g de tréosulfan/m² de surface corporelle pour les patientes naïves de chimiothérapie. Le tréosulfan est administré sous forme de courte perfusion par voie intraveineuse (15 à 30 minutes).

Les séances de traitement doivent être répétées toutes les 3 à 4 semaines. Chez les patientes présentant des facteurs de risque (traitement antérieur par des médicaments myélosuppresseurs, radiothérapie préopératoire, réserve médullaire réduite pour d’autres causes, état général diminué), la dose initiale de 6 g de tréosulfan/m² de surface corporelle ne doit pas être dépassée. Dans le cadre du traitement combiné avec le cisplatine, la posologie du tréosulfan est de 5 g/m² de surface corporelle sous forme de courte perfusion par voie intraveineuse toutes les 3 à 4 semaines.

Ajustement de la posologie

Si les leucocytes chutent en dessous de 1000/μl ou les thrombocytes en dessous de 25 000/μl après l’administration de tréosulfan, la dose suivante doit être réduite de 1 g de tréosulfan/m² de surface corporelle.

Si la numération des leucocytes n’a pas encore dépassé 3500/μl et celle des thrombocytes 100 000/μl au cours de la 3^e semaine après l’administration de tréosulfan, il convient d’attendre encore une semaine avant la perfusion suivante.

Si ces valeurs ne sont alors toujours pas atteintes, la dose de tréosulfan est réduite à 6 g/m² de surface corporelle en monothérapie, et à 3 g/m² de surface corporelle en association avec le cisplatine. Si les leucocytes ne chutent pas en dessous de 3500/μl ou les thrombocytes en dessous de 100 000/μl après l’administration de tréosulfan, la dose suivante peut être augmentée de 1 g de tréosulfan/m² de surface corporelle au cours du prochain cycle de traitement.

Mode d’administration

TREOSUL est administré sous forme de perfusion par voie intraveineuse. TREOSUL est compatible avec une solution saline physiologique et une solution de glucose à 5 % (voir «Remarques particulières»). Comme pour toutes les substances cytotoxiques, des précautions appropriées doivent être observées lors de la manipulation du tréosulfan.

Durée du traitement

En général, 6 cycles sont administrés en cas de réponse tumorale. Le traitement par TREOSUL doit être interrompu en cas d’absence de réponse tumorale, de maladie évolutive et/ou de survenue d’effets indésirables ne pouvant plus être tolérés.

Contre-indications

–Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients

–Présence de dépression médullaire sévère

–Maladie infectieuse active et non contrôlée

–Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»)

–Maladie cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale sévère concomitante

–Anémie de Fanconi et autres maladies liées à un trouble de la réparation de l’ADN

–Vaccination avec des vaccins vivants

Mises en garde et précautions

Myélosuppression et contrôles de l’hémogramme

L’effet indésirable du tréosulfan limitant la dose est l’altération de la fonction de la moelle osseuse, qui disparaît généralement après l’arrêt du médicament. Elle se manifeste par une réduction du nombre de globules blancs (leucocytes) et de plaquettes sanguines (thrombocytes) et par une diminution de la quantité d’hémoglobine.

Les perturbations de la fonction de la moelle osseuse étant cumulatives, l’hémogramme doit être contrôlé à intervalles plus rapprochés à partir du 3^e cycle. Cela est particulièrement important lors d’associations avec d’autres formes de traitement affectant la moelle osseuse, comme la radiothérapie. En règle générale, les globules blancs (leucocytes) et les plaquettes (thrombocytes) sont revenus à leurs niveaux initiaux après 28 jours.

Tumeurs malignes secondaires

Des tumeurs malignes secondaires se sont manifestées chez les survivants à long terme après le traitement par le tréosulfan. La quantité de tréosulfan contribuant à la survenue de ces complications n’est pas connue. Les patients doivent être informés du risque de tumeurs malignes secondaires. Sur la base des données humaines disponibles, le tréosulfan a été classé comme carcinogène pour l’homme par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC).

Mucosite

La mucosite orale est un effet indésirable fréquent du tréosulfan (voir «Effets indésirables»). L’utilisation d’une prophylaxie de la mucosite (p. ex. antibiotiques topiques, préparations pour protéger la muqueuse buccale, glace et hygiène buccale appropriée) est recommandée.

Cystite hémorragique

En raison de la possibilité de survenue d’une cystite hémorragique, il est conseillé aux patientes de boire beaucoup au cours des 24 heures suivant la perfusion.

Vaccins vivants

Le traitement cytostatique peut augmenter le risque d’infection systémique après l’administration de vaccins vivants.

Par conséquent, les patientes traitées par le tréosulfan ne doivent pas recevoir de vaccins vivants.

Extravasation

Lors de la perfusion de tréosulfan, il convient d’utiliser une technique irréprochable, car l’extravasation de la solution de tréosulfan dans les tissus environnants peut entraîner des réactions inflammatoires douloureuses des tissus. En cas d’extravasation, la perfusion doit immédiatement être arrêtée et l’éventuelle dose résiduelle doit être administrée dans une autre veine.

Interactions

Chez une patiente, une atténuation de l’effet de l’association ibuprofène/chloroquine est survenue lors de l’administration concomitante de tréosulfan.

Grossesse, Allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement et au moins 3 mois après la fin de celui-ci.

Grossesse

Aucune étude expérimentale animale adéquate n’est disponible en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).

On ne dispose d’aucune expérience concernant l’utilisation de TREOSUL pendant la grossesse.

Des dommages à l’embryon ne pouvant toutefois pas être exclus lors de l’administration du tréosulfan, TREOSUL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le traitement par TREOSUL s’avère nécessaire en raison de l’état clinique de la patiente. Si une grossesse survient pendant ou après le traitement, il convient d’informer les patientes de la possibilité d’une consultation génétique.

Allaitement

On ignore si le tréosulfan ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut pas être exclu. TREOSUL est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir «Contre-indications»).

Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur les répercussions de TREOSUL chez l’être humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines n’ont fait l’objet d’aucune étude. La survenue de nausées ou de vomissements peut toutefois affecter l’aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines.

Effets indésirables

L’effet indésirable limitant la dose est la myélosuppression et elle est généralement réversible.

Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes:

très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Fréquents: infections (mycosiques, virales, bactériennes)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnels: tumeurs secondaires associées au traitement (leucémie aiguë non lymphoblastique, myélome, troubles myéloprolifératifs, syndrome myélodysplasique)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie, anémie)

Très rares: pancytopénie

Affections du système immunitaire

Rares: réactions allergiques

Affections endocriniennes

Très rares: maladie d’Addison

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: hypoglycémie

Affections du système nerveux

Très rares: paresthésie

Affections cardiaques

Très rares: cardiomyopathie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: alvéolite allergique, pneumonie, fibrose pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: vomissements, nausées

Fréquents: mucosite

Occasionnels: stomatite

Affections hépatobiliaires

Très rares: ictère, augmentation des valeurs de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie, pigmentation bronzée de la peau

Très rares: érythème, urticaire, sclérodermie, psoriasis

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: cystite hémorragique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très rares: symptômes pseudo-grippaux, réactions inflammatoires douloureuses des tissus (en cas d’extravasation)

Annonce des effets secondaires présumés

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Bien qu’aucune expérience ne soit disponible concernant le surdosage aigu de tréosulfan, des nausées, des vomissements et des gastrites pourraient survenir. Des doses thérapeutiques prolongées ou excessives peuvent entraîner une dépression médullaire, qui peut parfois être irréversible. Il faut alors interrompre l’administration de la préparation et procéder à une transfusion sanguine et à un traitement symptomatique.

Il n’existe aucun antidote spécifique à disposition.

Propriétés/Effets

Code ATC

L 01 AB 02

Mécanisme d’action

Pharmacodynamique

In vitro, dans des conditions physiologiques (pH 7,4; 37 °C), le tréosulfan est converti par voie non enzymatique en diépoxyde (diépoxybutane) via un mono-époxyde avec une demi-vie de 2,2 heures.

Les époxydes formés réagissent avec les sites nucléophiles de l’ADN et sont responsables de l’effet antinéoplasique via des mécanismes biologiques secondaires. Il est important de noter que, in vivo, le monoépoxyde formé en premier peut déjà alkyler un site nucléophile de l’ADN.

Cela fixe le composé à ce site par le biais d’une réaction chimique avant la formation du deuxième cycle d’époxyde.

Efficacité clinique

N/A

Pharmacocinétique

Absorption

Administration par voie intraveineuse

Distribution

Après administration intraveineuse, le tréosulfan est rapidement distribué dans l’organisme

Métabolisme

Voir «Pharmacodynamique»

Élimination

L’élimination suit une cinétique de 1^er ordre avec une demi-vie (t1/2β) de 88 min. Environ 22 % de la substance sont excrétés dans l’urine sous forme inchangée au cours des 24 heures suivant l’administration, dont environ 90 % au cours des 6 premières heures.

Données précliniques

Toxicité aiguë

La DL50 chez la souris est de 3360 mg de tréosulfan/kg PC par voie orale et de > 2500 mg de tréosulfan/kg PC par voie intraveineuse. La DL50 chez le rat est de 2575 mg/kg PC par voie orale et de 2860 mg/kg PC par voie i.p.

Toxicité subaiguë

Chez le singe, le système hématopoïétique a été affecté à des doses subaiguës (56 – 111 mg/kg/jour). Des diarrhées, une perte d’appétit et une perte de poids significative ont également été observées à des doses plus élevées (222 – 445 mg/kg/jour).

Toxicité chronique

L’administration de tréosulfan à des rats pendant 7 mois a entraîné une diminution de la spermiogenèse chez les mâles et une perturbation du cycle menstruel chez les femelles. Aucun changement n’a été observé au niveau des autres organes.

Potentiel carcinogène et mutagène

Dans les traitements à long terme par le tréosulfan par voie orale, une leucémie aiguë myéloïde a été observée chez 1,4 % des patients.

Le tréosulfan, comme d’autres agents cytostatiques ayant des propriétés alkylantes, possède un potentiel mutagène. Par conséquent, les patientes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives pendant le traitement par le tréosulfan.

Toxicité sur la reproduction

La toxicité sur la reproduction du tréosulfan n’a pas été testée dans le cadre d’études expérimentales animales. L’évaluation de la toxicité chronique chez le rat a révélé un retard de la spermiogenèse et une absence de la formation de follicules et de corps jaune.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments ou solvants mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Solution reconstituée dans le flacon d’origine

Ne pas conserver le produit reconstitué au réfrigérateur (2-8°C), car cela pourrait provoquer une précipitation.
Les solutions présentant des signes de précipitation ne doivent pas être utilisées. La préparation injectable reconstituée ne se conserve pas. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 12 heures à 30°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.