Trizivir

ViiV Healthcare GmbH

Composition

Principes actifs

Abacavir (sous la forme de sulfate d'abacavir), lamivudine, zidovudine.

Excipients

Un comprimé pelliculé contient:

Noyau du comprimé: cellulose microcristalline (E460), carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol 400, sel d'aluminium de carmin d'indigo (E132), oxyde de fer jaune (E172).

La teneur totale en sodium est au maximum de 2,82 mg par comprimé pelliculé.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d'abacavir (sous la forme de sulfate d'abacavir), 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Indications/Possibilités d’emploi

Trizivir est une association fixe de trois analogues nucléosidiques (l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine) destinée au traitement de l'infection à VIH chez l'adulte nécessitant un traitement antirétroviral.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection à VIH.

Adultes:

La dose préconisée est de 1 comprimé 2 fois par jour.

Trizivir peut être pris indépendamment des repas (à jeun, avec ou après le repas).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Le médicament est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min.), l'emploi de Trizivir est déconseillé, étant donné que Trizivir est une triple association fixe et qu'un ajustement des différents principes actifs n'est pas possible (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»). Les monosubstances doivent être utilisées lorsqu'une réduction de la dose des différents principes actifs est nécessaire en raison de troubles de la fonction rénale. L'exposition à la lamivudine est significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions», voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de Trizivir comprimés pelliculés n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Trizivir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine ou à l'un des excipients des comprimés filmés (voir «Mises en garde et précautions»).

Trizivir ne doit pas être associé au cotrimoxazole, administré à des doses élevées, telles qu'on les emploie dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci.

L'emploi de Trizivir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale sévère.

En raison de sa teneur en zidovudine, Trizivir est contre-indiqué chez les patients atteints de granulopénie (neutrophiles < 0,75 x 10⁹/l) ou d'anémie (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl et 4,65 mmol/l respectivement) (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité: (voir aussi «Effets indésirables»)

L'abacavir est associé à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Les RHS peuvent mettre en jeu le pronostic vital du patient et même être fatales en l'absence d'un traitement approprié. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Avec une fréquence faible, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.

Les points suivants doivent être respectés:

·Le statut HLA-B*5701 du patient doit si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l'abacavir. Il doit également être vérifié avant une reprise du traitement par l'abacavir chez les patients ayant bien toléré l'abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.

·Trizivir est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant subi une RHS à l'abacavir suspectée lors d'un traitement par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Triumeq).

·Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d'emballage de Trizivir. Il faut instruire les patients qu'ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l'emballage et toujours la porter sur eux.

·Chez tout patient traité par Trizivir, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.

·Lors d'une suspicion de RHS, l'administration de Trizivir doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Trizivir après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.

·Les patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité doivent être instruits d'éliminer leurs comprimés restants de Trizivir pour éviter toute reprise d'abacavir.

·La reprise d'un traitement par des médicaments contenant de l'abacavir après une suspicion de RHS à l'abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l'espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.

·Avant de reprendre l'administration d'abacavir chez un patient ayant arrêté un traitement par l'abacavir pour une quelconque raison, il faut constater, indépendamment du statut HLA-B*5701, quelle avait été la raison de l'arrêt du traitement précédent. Si une RHS ne peut pas être exclue, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Trizivir ou un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Triumeq).

·Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut par contre être exclue, le traitement par Trizivir peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital en l'espace de quelques heures après la reprise du traitement par l'abacavir (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Trizivir ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Triumeq) et qu'un nouveau traitement par Trizivir ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Triumeq) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.

Description clinique d'une RHS à l'abacavir:

Les RHS à l’abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d’abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

La quasi-totalité des RHS à l’abacavir s’accompagnent de fièvre et/ou d’une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l’abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir «Effets indésirables»). Les symptômes liés à une RHS s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par l’abacavir.

PRÉCAUTIONS

Administration chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale:

Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Trizivir peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Trizivir aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les premiers essais pivots menés avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.

Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Trizivir doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Trizivir, Trizivir doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance hépatique: contre-indication (voir «Pharmacocinétique»).

Acidose lactique et hépatomégalie: des cas d'acidose lactique, généralement associés à une hépatomégalie et à une hépatostéatose, ont été rapportés au cours du traitement par les analogues des nucléosides, y compris Trizivir. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, un manque d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris la faiblesse motrice).

L'acidose lactique a un haut taux de mortalité et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique, une défaillance rénale ou une paralysie motrice. Le traitement par les analogues des nucléosides sera interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/d'acidose lactique (avec ou sans hépatite), d'hépatomégalie progressive ou d'une augmentation rapide des taux de transaminases. La prudence est de rigueur lorsque les analogues des nucléosides sont administrés à des patients (en particulier les femmes présentant un excès de poids) atteints d'hépatomégalie, d'hépatite ou présentant des facteurs de risque connus d'une affection hépatique et d'une hépatostéatose (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients atteints d'une hépatite C concomitante et qui sont traités par l'interféron α et la ribavirine peuvent présenter un risque particulier. Les patients présentant un risque accru doivent être surveillés étroitement. En général, l'acidose lactique s'est manifestée au bout de quelques à plusieurs mois de traitement.

Les patients chez lesquels des symptômes tels qu'une pancréatite, une acidose lactique symptomatique ou des neuropathies surviennent en relation avec une faiblesse musculaire doivent être surveillés étroitement pendant au moins un mois après l'arrêt de Trizivir en ce qui concerne la récidive éventuelle de ces symptômes.

Faiblesse motrice généralisée: une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, y compris Trizivir. De nombreux cas, mais non la totalité des cas, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris une paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister lorsque la thérapie est terminée, ou continuer à s'aggraver (cf. également «Effets indésirables»).

Infections opportunistes: les patients recevant Trizivir ou un autre traitement antirétroviral continuent à être exposés aux infections opportunistes ou à d'autres complications liées à l'infection à VIH. Par conséquent, ils doivent être maintenus sous surveillance clinique étroite et permanente, réalisée par des médecins expérimentés dans le traitement de patients séropositifs au VIH.

Transmission du VIH: Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.

Syndrome de Restauration Immunitaire: chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.

Effets indésirables hématologiques: des modifications de la formule sanguine se traduisant par anémie, neutropénie ou leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) doivent être prises en compte. Chez les patients recevant Trizivir, les paramètres hématologiques doivent donc être attentivement surveillés (voir «Contre-indications»). Pour les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est recommandé de procéder à un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant les premiers trois mois de traitement, puis tous les mois au minimum.

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, la surveillance hématologique peut être plus espacée, suivant l'état général du patient, mensuelle ou trimestrielle, par exemple. A l'apparition d'une anémie sévère ou chez les patients ayant présenté une insuffisance médullaire (taux d'hémoglobine < 9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l), un ajustement posologique de la zidovudine est indispensable. Dans ce cas, le recours aux produits contenant une seule substance – l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine (Ziagen, 3TC ou Retrovir AZT) – est recommandé.

Pancréatite: de rares cas de pancréatite sont apparus chez les patients maintenus sous traitement par la lamivudine et la zidovudine. Bien qu'il n'ait pas pu être élucidé si ces cas étaient en rapport avec le traitement ou s'ils doivent être attribués à la maladie elle-même, toute apparition de signes ou symptômes cliniques, ou même d'anomalies au niveau des paramètres de laboratoire, évoquant une pancréatite, doit entraîner un arrêt immédiat du traitement par Trizivir.

Patients présentant une hépatite B associée: des études cliniques et l'expérience acquise avec la lamivudine commercialisée ont montré qu'après la suppression de la lamivudine, certains patients souffrant d'hépatite B chronique risquent de subir une rechute pouvant se manifester sur le plan clinique ou au niveau des paramètres de laboratoire. Pour les patients porteurs d'une affection hépatique décompensée, cette rechute peut être lourde de conséquences. Lors de la suppression de Trizivir chez les patients porteurs d'une infection à VHB concomitante, un contrôle régulier de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB doit être envisagé.

Patients présentant une hépatite C associée: une aggravation de l'anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

Patients présentant une insuffisance rénale terminale: Trizivir ne doit pas être administré aux patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale.

Lipoatrophie: le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l'exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s'écouler jusqu'à l'apparition d'une amélioration. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Retrovir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.

Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.

Enfant et adolescent: les données sur l'efficacité et l'innocuité de Trizivir chez l'enfant et l'adolescent, obtenues à partir d'études cliniques, sont insuffisantes.

Infarctus du myocarde: dans plusieurs études épidémiologiques d'observation, l'utilisation de l'abacavir a été associée à un risque accru d'infarctus du myocarde. Les méta-analyses d'études contrôlées randomisées n'ont révélé aucun risque accru d'infarctus du myocarde chez les patients sous abacavir. Jusqu'à présent, il n'a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d'expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.

Dans l'ensemble, les données disponibles provenant des études d'observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d'un lien de causalité entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde.

Par mesure de précaution, il convient de tenir compte du risque sous-jacent de cardiopathies coronaires lors de la prescription de traitements antirétroviraux, y compris de l'abacavir, et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contrôlables (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète et tabagisme).

Ajustement posologique: des préparations séparées d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine doivent être administrées lorsqu'un ajustement de la posologie est nécessaire. Dans de tels cas, le médecin doit consulter les informations professionnelles des différentes monosubstances.

Traitements concomitants: les patients doivent être avertis au sujet de l'utilisation concomitante de remèdes utilisés en automédication (voir «Interactions»).

L'administration concomitante d'abacavir et de riociguat peut provoquer une élévation des taux de riociguat et un risque accru d'hypotension (voir «Interactions»).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les interactions répertoriées ci-dessous ne doivent pas être considérées comme exhaustives, mais représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.

Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres principes actifs

In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.

In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, avec des valeurs de IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d'OCT1 et OCT2 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 300 mg) est néanmoins faible.

Influence d'autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamivudine

In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.

La lamivudine est un substrat du transporteur de captage hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.

La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L'administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait donc pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.

Interactions significatives pour la lamivudine

Des interactions éventuelles entre Trizivir et d'autres médicaments administrés en même temps, doivent par principe être envisagées, notamment avec les médicaments à élimination essentiellement rénale faisant appel à une sécrétion tubulaire active, plus particulièrement au système de transport cationique, tels que le triméthoprime. D'autres médicaments (la ranitidine, la cimétidine, par exemple), qui ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme, ne présentent aucune interaction avec la lamivudine.

Sorbitol: la coadministration d'une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d'une dose unique d'une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entrainé chez l'adulte une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la C_max de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.

L'administration concomitante de cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole dosés à 160 mg/800 mg) entraîne une augmentation de 40% du taux plasmatique de lamivudine (ASC) en raison de sa fraction de triméthoprime. L'autre composant du cotrimoxazole, le sulfaméthoxazole, ne provoque pas d'interactions.

La lamivudine n'a aucun impact sur la pharmacocinétique du triméthoprime, ni sur celle du sulfaméthoxazole. Si une administration concomitante de Trizivir et du cotrimoxazole s'avère nécessaire, le patient doit être maintenu sous surveillance clinique. Les effets des doses élevées de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'ont pas été étudiés. L'administration simultanée de Trizivir et de cotrimoxazole administré à de fortes doses, telles qu'elles sont utilisées dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci et de la toxoplasmose, devrait donc être évitée (voir aussi «Contre-indications»).

Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.

En l'absence de données complémentaires, l'administration concomitante de lamivudine et de ganciclovir ou foscarnet intraveineux n'est pas recommandée.

Les interactions avec les médicaments métabolisés par le biais du CYP3A (les inhibiteurs de la protéase ou les INNTI, par exemple) sont peu probables.

Interactions significatives pour la zidovudine

La rifampicine entraîne une diminution de 48% +/- 34% de l'ASC de la zidovudine. Les implications cliniques de ce résultat ne sont pas connues.

Le probénécide augmente la demi-vie d'élimination moyenne et l'ASC de la zidovudine. L'élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement de la zidovudine elle-même) se trouve réduite en présence de probénécide.

Les taux plasmatiques de phénytoïne peuvent être modifiés par la zidovudine. Dans certains cas, une baisse des concentrations sanguines et dans un seul cas leur accroissement ont été observés. En cas d'administration simultanée de Trizivir, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent donc être attentivement surveillées.

Atovaquone: la zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.

Clarithromycine: les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de Trizivir et celle de clarithromycine.

D'autres substances, telles qu'acide acétylsalicylique, codéine, morphine, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine, rifampicine, phénobarbital et chloramphénicol, sont susceptibles de modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme hépatique. Une prudence particulière est donc de rigueur lorsqu'il s'agit d'utiliser ces médicaments en association avec Trizivir, particulièrement en administration prolongée.

Stavudine: lors d'administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.

L'administration concomitante de produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques peut augmenter, particulièrement lors d'un traitement aigu, le risque d'apparition d'effets indésirables, associés à la zidovudine. Il s'agit, entre autres, de dapsone, de pentamidine (par voie parentérale), de pyriméthamine, de cotrimoxazole, d'amphotéricine, de flucytosine, de ganciclovir, d'interféron, de vincristine, de vinblastine et de doxorubicine. Au cas où l'association de l'une de ces substances à Trizivir serait requise, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques doit être assurée et la dose de l'un ou des deux médicaments réduite, si cela est nécessaire.

Des données limitées, obtenues à partir d'études cliniques, ne suggèrent aucune majoration d'effets indésirables liés à la zidovudine, administrée en association avec la pentamidine en aérosol, le cotrimoxazole, la pyriméthamine ou l'aciclovir.

Influence de l'abacavir sur la pharmacocinétique d'autres principes actifs

In vitro, l'abacavir n'a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L'abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.

In vitro, l'abacavir s'est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg) est néanmoins faible.

Influence d'autres principes actifs sur la pharmacocinétique de l'abacavir

In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.

Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un substrat de la BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d'abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).

Interactions significatives pour l'abacavir

Le cytochrome P450 ne joue pas de rôle essentiel dans le métabolisme de l'abacavir. Des études in vitro ont montré que l'abacavir peut inhiber le cytochrome P₄₅₀ 1A1 (CYP1A1). L'abacavir a un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4; il n'est pas un inducteur des enzymes du cytochrome P450 et ne présente, aux concentrations cliniquement significatives, aucune interaction in vitro avec les médicaments métabolisés par le biais du CYP2C9 ou du CYP2D6.

Les inducteurs enzymatiques puissants, tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne, peuvent, de par leur action sur les UDP-glucuronyltransférases, entraîner une baisse légère des concentrations plasmatiques d'abacavir.

Le métabolisme de l'abacavir se trouve modifié par l'éthanol, modification entraînant un accroissement de l'ASC de l'abacavir de 41% environ. Ces résultats sont cependant considérés comme non significatifs sur le plan clinique. L'abacavir n'a aucune influence sur le métabolisme de l'éthanol.

Les dérivés rétinoïques sont éliminés sous l'effet de l'alcool déshydrogénase. Les interactions avec l'abacavir sont possibles, mais n'ont pas été étudiées. Lors de l'utilisation simultanée, la prudence est donc de rigueur.

Dans une étude pharmacocinétique portant sur l'administration concomitante de 600 mg d'abacavir 2 fois par jour et de méthadone, une diminution de l'ASC (15%) et de la C_max (35%) de l'abacavir, de même qu'un allongement d'une heure du t_max ont été observés. Ces résultats s'expliquent par un ralentissement de l'évacuation gastrique induit par la méthadone et pourraient avoir une certaine portée clinique. Dans cette étude, l'abacavir a fait augmenter de 22% la clairance systémique de la méthadone. Cette modification, jugée sans intérêt clinique pour la majorité des patients, pourrait cependant nécessiter, chez un petit nombre d'entre eux, un réajustement de la dose de méthadone.

Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique C_max de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n'a été observé.

Tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique C_max de l'abacavir de 44%.

L'importance clinique de ces interactions n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante de Trizivir et de tipranavir/ritonavir.

Riociguat: in vitro, l'abacavir inhibe le CYP1A1. L'administration concomitante d'une dose unique de riociguat (0,5 mg) à des patients infectés par le VIH recevant l'association abacavir/dolutégravir/lamivudine (600 mg/50 mg/300 mg une fois par jour) a conduit à une ASC(0-∞) du riociguat environ trois fois plus élevée comparée à l'ASC(0-∞) historique du riociguat rapportée chez des sujets sains.

Une augmentation de l'exposition au riociguat liée à l'abacavir est associée à un risque d'hypotension. Lorsque le traitement par le riociguat est instauré chez des patients recevant des doses stables d'abacavir, une réduction de la dose de riociguat doit être envisagée. Se référer à l'information professionnelle du riociguat pour les recommandations posologiques. Les patients traités simultanément par l'abacavir et le riociguat doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une hypotension. L'instauration d'un traitement par l'abacavir n'est pas recommandée chez les patients recevant des doses stables de riociguat.

Grossesse, allaitement

Grossesse

L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine ont été étudiées dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez respectivement plus de 2000, 11 000 et 13 000 femmes pendant la grossesse et durant le post-partum. Les données disponibles pour l'être humain dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous abacavir, lamivudine ou zidovudine par rapport à l'incidence de base (voir «Études cliniques»).

La sécurité d'emploi de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine pendant la grossesse n'a pas été examinée dans le cadre d'études sur les anomalies congénitales, appropriées et suffisamment contrôlées. Le traitement par l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine pendant la grossesse ne devrait donc être envisagé que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

Des études de reproduction sur l'animal ont révélé une association entre l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine et des résultats positifs (voir aussi «Données précliniques»). Les femmes enceintes envisageant un traitement par l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine durant leur grossesse doivent en être informées.

Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d'autres maladies neurologiques. Cependant, il n'est pas démontré qu'il y ait un lien de causalité entre l'administration d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n'ont pas d'incidence sur les recommandations en vigueur à propos de l'emploi d'un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l'enfant.

Allaitement

Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.

Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine, la zidovudine et l'abacavir et leurs enfants ont montré que la lamivudine, la zidovudine et l'abacavir sont détectables dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine et la zidovudine ont même été mesurées à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.

Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la lamivudine, la zidovudine et l'abacavir.

Fertilité

Une étude de fertilité effectuée chez le rat a révélé que l'abacavir n'a aucune influence sur la fertilité mâle ou femelle. De la même façon, ni la lamivudine ni la zidovudine n'ont exercé une action sur la fertilité. Il a été montré que la zidovudine n'a aucune influence sur le nombre des spermatozoïdes, leur morphologie et leur motilité chez l'homme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

A l'heure actuelle, il n'existe aucune étude sur l'impact de Trizivir sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Lorsqu'il s'agit d'évaluer l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines, son état clinique et le profil d'éventuels effets indésirables de Trizivir doivent donc toujours être pris en considération.

Effets indésirables

Des effets indésirables ont été signalés sous traitement par l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, administrés en monothérapie ou en association (Combivir). L'expérience acquise avec Trizivir est limitée.

Etant donné que Trizivir contient de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, il faut s'attendre à des effets indésirables d'une nature et d'une gravité analogues à celles observées en monothérapie. Il n'existe aucune preuve de toxicité accrue relevant de l'administration concomitante de ces trois substances.

Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec chacun des principes actifs de Trizivir.

Les effets indésirables sont indiqués en fonction de la classe d'organe et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lamivudine

Occasionnel: neutropénie, anémie (parfois sévères, sont apparues lors de l'association avec la zidovudine), thrombocytopénie

Très rare: aplasie érythrocytaire

Zidovudine

Fréquent: anémie, neutropénie, et leucopénie¹

Occasionnel: thrombocytopénie, pancytopénie associée à une aplasie médullaire

Rare: aplasie érythrocytaire

Très rare: anémie aplastique

Affections du système immunitaire

Abacavir

Fréquent: hypersensibilité

Affections endocriniennes

Zidovudine

Rare: gynécomastie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Abacavir

Fréquent: anorexie

Acidose lactique²

Lamivudine

Acidose lactique²

Zidovudine

Rare: anorexie, acidose lactique² en l'absence d'hypoxémie

Lipoatrophie³

Affections psychiatriques

Zidovudine

Rare: anxiété, dépressions

Affections du système nerveux

Abacavir

Fréquent: céphalée

Très rare: faiblesse motrice généralisée⁴

Lamivudine

Fréquent: céphalée, insomnie

Très rare: neuropathies périphériques (ou paresthésies), faiblesse motrice généralisée⁴

Zidovudine

Très fréquent: céphalée (28%, dans la combinaison avec abacavir et lamivudine)

Fréquent: vertiges

Rare: insomnie, paresthésies, somnolence, difficulté de concentration, convulsions, faiblesse motrice généralisée⁴

Affections cardiaques

Zidovudine

Rare: cardiomyopathie

Affections respiratoires

Lamivudine

Fréquent: toux, symptomatologie nasale

Zidovudine

Occasionnel: dyspnée

Rare: toux

Affections gastro-intestinales

Abacavir

Fréquent: nausées, vomissements, diarrhées.

Rare: pancréatite (un rapport causal avec Ziagen est incertain)

Lamivudine

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhées

Rare: élévation de l'amylase sérique, pancréatite

Zidovudine

Très fréquent: nausée (60%, dans la combinaison avec abacavir et lamivudine)

Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées

Occasionnel: flatulence

Rare: pigmentation de la muqueuse buccale, troubles gustatifs et dyspepsie, pancréatite

Affections hépatobiliaires

Lamivudine

Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

Rare: hépatite

Zidovudine

Fréquent: élévation transitoire des enzymes hépatiques et de la bilirubine dans le sang.

Rare: affections hépatiques à type d'hépatomégalie sévère avec stéatose

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Abacavir

Fréquent: éruptions cutanées (sans symptômes systémiques).

Très rare: érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et épidermolyse toxique

Lamivudine

Fréquent: éruptions cutanées, alopécie

Zidovudine

Occasionnel: exanthèmes et prurit

Rare: pigmentation unguéale et cutanée, urticaire, sudation

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Lamivudine

Fréquent: arthralgies, affections musculaires.

Rare: rhabdomyolyse

Zidovudine

Fréquent: myalgies

Occasionnel: myopathies

Affections du rein et des voies urinaires

Zidovudine

Rares: miction fréquente

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Abacavir

Fréquent: fièvre, léthargie, fatigue

Lamivudine

Fréquent: fièvre, malaise, fatigue

Zidovudine

Fréquent: malaise

Occasionnel: fièvre, sensation de douleur générale et asthénie

Rare: frisson, douleurs thoraciques, syndrome pseudogrippal

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables de l'abacavir:

Parmi les effets secondaires répertoriés ci-dessus, un grand nombre (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) apparaissent fréquemment chez les patients présentant une hypersensibilité à l'abacavir. Les patients présentant un ou plusieurs de ces symptômes doivent donc être examinés avec soin pour dépister une éventuelle réaction d'hypersensibilité. Il existe des rapports faisant état de très rares cas d'érythème exsudatif multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou d'épidermolyse toxique dans lesquels une hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être écartée. Ces cas imposent l'arrêt définitif de tout médicament contenant de l'abacavir.

¹ Effets secondaires hématologiques associés à la zidovudine:

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie sont apparues plus fréquemment à des posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH (notamment chez les patients avec insuffisance médullaire avant le début du traitement) et en particulier lors d'un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³. Une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être requis (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement d'une anémie peut nécessiter des transfusions sanguines.

Les neutropénies sont plus fréquentes chez les patients présentant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine ou de vitamine B₁₂ au début du traitement par la zidovudine.

² Acidose lactique: Sous traitement par des analogues des nucléosides, on a signalé la survenue d'une acidose lactique, parfois mortelle et généralement associée à une hépatomégalie sévère avec stéatose hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

³ Lipoatrophie: le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée (voir «Mises en garde et précautions»).

On a constaté, chez les patients infectés par le VIH et traités par association d'antirétroviraux, des anomalies métaboliques, telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'insulinorésistance, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).

⁴ Une faiblesse motrice généralisée simulant cliniquement un syndrome de Guillain-Barré a très rarement été observée au cours du traitement par la zidovudine, la lamivudine ou l'abacavir. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions» et «Acidose lactique»).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir «Mises en garde et précautions»).

Pour des informations détaillées sur les effets secondaires de la lamivudine, la zidovudine et l'abacavir: voir les informations professionnelles de 3TC, Retrovir AZT et Ziagen.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience avec un surdosage de Trizivir est limitée.

Signes et symptômes

Outre les effets répertoriés sous le paragraphe «Effets indésirables», aucun autre signe ou symptôme spécifique n'a été constaté à la suite d'un surdosage aigu en abacavir, en lamivudine et en zidovudine.

Traitement

Lors de la prise d'une dose massive, le patient sera observé pour déceler tout signe d'intoxication (voir «Effets indésirables») et pour dispenser, si nécessaire, le traitement de soutien requis. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être effectuée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas fait l'objet d'études spécifiques. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n'avoir qu'un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais facilitent l'élimination du métabolite glucuronoconjugué. On ignore si l'abacavir peut être éliminé par hémodialyse ou par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AR04

Mécanisme d'action

En tant qu'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, principes actifs de Trizivir, agissent par inhibition sélective de la réplication des virus VIH-1 et VIH-2.

Ces trois principes actifs sont progressivement métabolisés et transformés, par des kinases intracellulaires, en 5'-triphosphates (TP). Le TP de carbovir (substance active de l'abacavir), le TP de lamivudine et le TP de zidovudine sont à la fois substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH, mais leur activité antivirale principale relève de leur incorporation, sous forme de monophosphates, dans la chaîne d'ADN viral, provoquant une rupture de la chaîne. Le TP de carbovir, le TP de lamivudine et le TP de zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l'ADN polymérase de la cellule hôte.

L'activité antivirale de l'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine). Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).

La triple association qu'est Trizivir n'a pas fait l'objet de recherches précliniques.

Une très forte résistance du VIH à l'abacavir ou à la zidovudine semble se développer lentement, plusieurs mutations étant nécessaires pour aboutir à une cumulation dans la TI du VIH. Une résistance à la lamivudine se développe assez rapidement, une seule mutation au niveau du codon 184 dans la région YMDD de la TI du VIH étant requise. Ce codon participe également, mais pas exclusivement, au développement d'une résistance à l'abacavir. La possibilité d'une résistance croisée entre les VIH résistants à la lamivudine et l'abacavir est donc réelle. Toutefois, la mutation M184V demeure sensible à la zidovudine, les VIH résistants à l'abacavir l'étant eux aussi.

Après le traitement par une triple association réunissant l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pratiqué chez les patients non prétraités par antirétroviraux, le développement de mutations génotypiques, liées à l'apparition d'une résistance, n'a été que lent et peu fréquent dans des conditions cliniques. Même après un traitement de 48 semaines, une résistance n'est en général apparue qu'à la lamivudine uniquement.

Pharmacodynamique

Non pertinent.

Efficacité clinique

Patients non préalablement traités par antirétroviraux

Chez les patients sans aucun traitement antirétroviral préalable, traités par l'abacavir associé à la lamivudine et à la zidovudine, la proportion de ceux ayant présenté une charge virale < 400 copies/ml a été de quelque 60% (analyse basée sur «l'intention de traiter», 48^e semaine), avec une augmentation du nombre de cellules CD4.

Dans une étude comparative (réalisée sur 48 semaines chez des patients non prétraités par antirétroviraux), l'association de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine a déployé une action antirétrovirale analogue à celle exercée par l'association de l'indinavir, de la lamivudine et de la zidovudine (47% vs 49%).

Chez les patients présentant une faible charge virale (< 10 000 copies/ml) et ne recevant qu'un traitement antirétroviral limité, une intensification de leur thérapie, intervenant sous forme de passage à l'association de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, a permis d'obtenir un bénéfice thérapeutique considérable. Chez 40 à 70% des patients, la charge virale a diminué jusqu'en dessous de la limite de décèlement (< 400 copies/ml).

Patients préalablement traités par antirétroviraux

Chez les patients prétraités de façon intensive par analogues nucléosidiques, l'avantage thérapeutique obtenu par Trizivir n'est pas connu, les expériences cliniques n'étant pas suffisantes.

Résultats des études cliniques avec dépistage de l'allèle B*5701

Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.

Des rapports sur plus de 2000 grossesses exposées à l'abacavir ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 900 expositions pendant le 1^er trimestre dont 29 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 1200 expositions pendant le 2^e et le 3^e trimestres dont 33 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 2,9% (2,0, 4,2%), et de 2,6% (1,8, 3,7%) au cours des 2^e et 3^e trimestres.

Des rapports sur plus de 11 000 grossesses exposées à la lamivudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 4500 expositions pendant le 1^er trimestre dont 143 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 7200 expositions pendant le 2^e et le 3^e trimestres dont 207 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,6, 3,7%), et de 2,9% (2,5, 3,3%) au cours des 2^e et 3^e trimestres.

Des rapports sur plus de 13 000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4100 expositions pendant le 1^er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9300 expositions pendant le 2^e et le 3^e trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%) et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2^e et 3^e trimestres.

Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes). Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous abacavir, lamivudine ou zidovudine par rapport à l'incidence de base.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont bien et rapidement absorbés au niveau de l'appareil gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue de l'abacavir administré par voie orale est de l'ordre de 83%, celles de la lamivudine et de la zidovudine de 80 à 85% et de 60 à 70% respectivement.

En ce qui concerne l'ASC∞ et la C_max, Trizivir s'est avéré bioéquivalent aux produits individuels. L'absorption d'un petit déjeuner riche en graisse a entraîné un accroissement minime du t_max et une diminution légère de la C_max, le taux d'absorption (ASC) de Trizivir étant resté inchangé par rapport à l'administration à jeun. Trizivir peut donc être administré sans restrictions (à jeun, avec ou après le repas) à l'égard de l'absorption alimentaire.

Distribution

Après injection intraveineuse, le volume apparent moyen de distribution de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est de 0,8 l/kg, de 1,3 l/kg et de 1,6 l/kg respectivement. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et une liaison restreinte à l'albumine (16 à 36% in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est comprise entre 34 et 38%. Les études in vitro portant sur la liaison aux protéines plasmatiques montrent qu'aux concentrations thérapeutiques, l'abacavir ne se fixe qu'à un degré minime ou modéré sur les protéines plasmatiques humaines (env. 49%).

L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine diffusent dans le liquide céphalorachidien. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen entre les concentrations de la lamivudine et de la zidovudine établies dans le liquide céphalorachidien (LCR) et celles retrouvées dans le sérum a été de l'ordre de 0,06 (0,04 à 0,08) et de 0,5 (0,15 à 1,35) respectivement. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le LCR et sa corrélation avec une efficacité clinique n'est pas connue.

Dans des études portant sur l'abacavir, le rapport entre les ASC du LCR et les ASC plasmatiques a été compris entre 30 et 44%.

Métabolisme

Dans l'élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%). La lamivudine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée.

Le principal métabolite de la zidovudine, retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, est le 5'-glucuronide. Il représente 50 à 80% de la dose administrée, excrétée dans les urines. Un autre métabolite de la zidovudine, à savoir le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration intraveineuse.

L'abacavir est, en majeure partie, métabolisé au niveau hépatique, seuls quelque 2% de la dose administrée étant éliminés sous forme inchangée par voie rénale. Chez l'homme, la métabolisation intervient principalement par le biais de l'alcool déshydrogénase et d'une glucuronoconjugaison. Il en résulte la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronide. Ceux-ci représentent environ 66% de la dose administrée et sont retrouvés dans les urines.

Élimination

La demi-vie d'élimination observée de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, l'élimination rénale réalisée par le système de transport de cations organiques étant largement prédominante (70%). Les études entreprises chez des insuffisants rénaux ont révélé que l'élimination de la lamivudine se trouve ralentie par insuffisance rénale. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min, une réduction posologique est indispensable (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Troubles de la fonction rénale»).

Après injection intraveineuse, la demi-vie d'élimination terminale de la zidovudine est de 1,1 heure en moyenne, la clairance systémique moyenne étant de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est estimée à 0,34 l/h/kg, valeur indiquant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. Chez l'insuffisant rénal à un stade avancé, les taux de zidovudine se trouvent augmentés.

La demi-vie d'élimination moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. L'administration orale de doses répétées de 300 mg d'abacavir 2 fois par jour n'entraîne aucune accumulation significative de ce principe actif. L'élimination de l'abacavir procède par métabolisation hépatique, suivie d'une excrétion des métabolites principalement dans les urines. Environ 83% d'une dose administrée sont éliminés sous forme de métabolites et d'abacavir inchangé par voie rénale, le reste étant excrété dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Il n'existe aucune donnée sur l'emploi de Trizivir chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une expérience limitée, acquise chez les patients porteurs d'une cirrhose hépatique, suggère une accumulation de la zidovudine relevant d'une glucuronoconjugaison réduite chez l'insuffisant hépatique.

L'expérience acquise chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère nous enseigne que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas modifiée de manière significative par l'insuffisance hépatique.

L'abacavir est métabolisé principalement au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique minime (degré de Child-Pugh 5-6). Les résultats ont montré une augmentation moyenne des ASC de l'abacavir de 1,89 fois (90% CI: 1,32-2,70) et un allongement de la demi-vie d'élimination de 1,58 fois (90% CI: 1,22-2,04). Les ASC des métabolites n'ont pas été modifiées par ce trouble de la fonction hépatique. Toutefois, les taux de formation et d'élimination des métabolites se sont trouvés réduits.

Afin d'obtenir une exposition au principe actif comprise dans les limites thérapeutiques, applicables aux patients exempts de troubles hépatiques, il faut administrer aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère une dose de 150 mg d'abacavir 2 fois par jour.

La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Trizivir est donc contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car une adaptation adéquate de la posologie ne peut pas être effectuée (voir «Contre-indications»).

Troubles de la fonction rénale

Les études effectuées chez des patients présentant une insuffisance rénale ont révélé que celle-ci a un impact sur l'élimination de la lamivudine. Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Trizivir peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale», voir «Mises en garde et précautions»).

Le taux de zidovudine est augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée.

Un ajustement posologique de la lamivudine et de la zidovudine étant, dans ce cas, nécessaire, l'emploi de Trizivir est déconseillé chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).

Patients âgés

Il n'existe aucune donnée portant sur la pharmacocinétique chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Données précliniques

On ne dispose d'aucune donnée préclinique portant sur l'administration de l'association de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine chez l'animal.

Les effets secondaires, provoqués par l'association des trois substances et pertinents sur le plan clinique, sont: anémie, neutropénie et leucopénie.

Dans des études toxicologiques portant sur l'abacavir, une augmentation du poids hépatique a été observée chez le rat et le singe. La portée clinique de ce résultat n'est pas connue. Des études cliniques n'ont pas révélé d'indices évoquant une toxicité hépatique induite par l'abacavir. Par ailleurs, aucune auto-induction du métabolisme de l'abacavir ni aucune induction du métabolisme d'autres substances médicamenteuses dégradées au niveau hépatique n'ont été observées chez l'homme.

Mutagénicité

Ni l'abacavir, ni la lamivudine ou la zidovudine n'ont été mutagènes dans des tests bactériologiques mais ils ont présenté, comme nombre d'autres analogues nucléosidiques, une activité in vitro dans des tests de transformation cellulaire, tels que l'essai sur les cellules de lymphome de la souris. Ces résultats correspondent à l'activité connue d'autres analogues nucléosidiques à cet égard.

Administrée aux posologies ayant permis d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles habituellement atteintes en clinique, la lamivudine n'a déployé in vivo aucune action génotoxique. Par contre, l'administration orale de doses répétées de zidovudine a provoqué des effets clastogènes dans le test du micronoyau chez la souris et le rat. Une étude réalisée sur des lymphocytes périphériques provenant de patients sidéens ayant reçu de la zidovudine a révélé un nombre accru de cassures chromosomiques. La portée clinique de ces résultats est incertaine. Lorsqu'il est présent à des concentrations élevées, l'abacavir possède, tant in vitro qu'in vivo, un potentiel – quoique faible – de provoquer des cassures chromosomiques; il faut donc bien peser le bénéfice escompté du traitement et un éventuel risque qu'il implique pour l'homme.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène de l'association abacavir/lamivudine/zidovudine n'a pas été étudié. Dans des études de longue durée, portant sur la carcinogenèse et réalisées chez le rat et la souris, la lamivudine n'a présenté aucun potentiel carcinogène.

Dans des études de carcinogénicité effectuées chez la souris et le rat, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées après administration orale de zidovudine. Une étude portant sur la carcinogénicité intravaginale, réalisée par la suite, a permis de confirmer l'hypothèse selon laquelle ces tumeurs seraient imputables à une action locale prolongée, exercée par la zidovudine non métabolisée, présente à haute concentration dans les urines, sur l'épithélium vaginal de ces rongeurs. Aucune autre tumeur spécifique du sexe ou de l'espèce pouvant être attribuée à la substance n'a été observée.

Deux études de carcinogénicité transplacentaire ont en outre été entreprises chez la souris. Dans la première d'entre elles, réalisée par le National Cancer Institute aux Etats-Unis, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées, entre le 12^e et le 18^e jour de gestation, à des souris gravides. Un an après la naissance, une incidence accrue de tumeurs a été constatée au niveau des poumons, du foie et des organes reproducteurs femelles chez la progéniture ayant été exposée à la dose maximale (420 mg/kg de poids corporel).

Dans la seconde étude menée chez la souris, la zidovudine a été administrée sur une période de 24 mois, à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg, l'administration prénatale ayant débuté au 10^e jour de gestation. Les effets constatés, imputables au traitement, étaient limités à des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive, survenant avec une fréquence et à des moments comparables à ceux relevés dans l'étude de carcinogénicité standard portant sur l'administration orale. La deuxième étude n'a donc permis de dégager aucun indice évoquant un effet cancérigène relevant du passage de la zidovudine à travers la barrière placentaire.

Des recherches effectuées sur la souris et le rat et portant sur la cancérogénicité de l'abacavir administré par voie orale ont révélé une incidence accrue de tumeurs, malignes et bénignes. Les tumeurs malignes sont apparues au niveau des glandes préputiales des mâles et des glandes clitoridiennes des femelles des deux espèces, de même qu'au niveau du foie, de la vessie, des nœuds lymphatiques et de l'hypoderme des rates.

La plupart de ces tumeurs sont apparues à la dose maximale d'abacavir, soit 330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat. Ces doses correspondent à une valeur égalant 24 jusqu'à 32 fois l'exposition systémique escomptée chez l'homme. La seule exception était une tumeur de la glande préputiale qui est survenue à une dose de 110 mg/kg. Cela correspond à une valeur égalant 6 fois l'exposition systémique escomptée chez l'homme. L'homme ne possède aucun organe anatomique comparable à cette glande du rongeur. Bien que le potentiel cancérogène chez l'être humain soit inconnu, ces données permettent de supposer que le bénéfice clinique potentiel l'emporte sur le risque de cancérogénicité chez l'être humain.

Toxicité en cas d'administration répétée

Chez la souris et le rat, une dégénérescence légère du myocarde a pu être constatée après administration de l'abacavir sur 2 ans. Les expositions systémiques correspondaient à une valeur égalant 7 jusqu'à 24 fois l'exposition systémique escomptée chez l'homme. La pertinence clinique de ces résultats n'a pas encore été élucidée.

Toxicité pour la reproduction

Des études sur la toxicité pour la reproduction menées sur des animaux ont montré que l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine passaient la barrière placentaire.

En expérimentation animale, la lamivudine ne s'est pas avérée tératogène, mais a entraîné une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez le lapin à une exposition systémique relativement faible, comparable à celle obtenue chez l'homme. Cet effet n'a cependant pas pu être observé chez le rat, même dans le cas d'une exposition systémique très élevée.

La zidovudine exerce une action analogue sur les deux espèces, mais uniquement lors d'une exposition systémique très élevée. Des doses maternotoxiques de zidovudine, administrées à des rats femelles, ont entraîné une incidence accrue de malformations fœtales pendant la période d'organogenèse. Par contre, aucun indice évoquant des malformations fœtales n'a été observé à des doses plus faibles.

Sous abacavir, un effet toxique sur l'embryon en développement et sur le fœtus n'est apparu chez le rat qu'à des doses maternotoxiques de 500 mg/kg/jour ou plus. Cette posologie correspond à une valeur égalant environ 32 à 35 fois la dose thérapeutique, utilisée chez l'homme et basée sur l'ASC. Ces observations impliquaient des œdèmes fœtaux, des altérations et des malformations, des résorptions, une diminution du poids corporel des fœtus et un accroissement des mort-nés. La dose dénouée de tout effet sur le développement pré- et postnatal s'élevait à 160 mg/kg/jour. Cette dose correspond au décuple de l'exposition escomptée chez l'homme. Aucune observation semblable n'a été faite chez le lapin.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence exercée par Trizivir sur les méthodes diagnostiques n'est connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C et conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55537 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés à 300 mg/150 mg/300 mg: 60, A

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Juillet 2023