Willfact^®

Opopharma Vertriebs AG

Composition

Principes actifs

Facteur de von Willebrand humain.

Excipients

Albumine humaine, chlorhydrate d’arginine, glycine, citrate de sodium (correspondant à 0,69 mg/ml de sodium) et chlorure de calcium dihydraté. Chaque flacon contient 6,9 mg de sodium.

Solvant: eau pour préparations injectables.

1 boîte contient: un flacon ponctionnable de poudre (verre de type I) + un flacon ponctionnable de 10 ml de solvant (verre de type I) avec dispositif de transfert Mix2Vial™.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Willfact se présente sous forme de poudre blanche ou légèrement jaunâtre et solvant pour la préparation d’une solution injectable et contient 1000 U.I. de facteur de von Willebrand humain par flacon.

Après reconstitution avec 10 ml d’eau pour préparations injectables, Willfact contient 100 U.I. de facteur de von Willebrand humain pour 1 ml de solution reconstituée destinée à une administration par voie intraveineuse.

Avant l’ajout d’albumine, l’activité spécifique de Willfact 1000 U.I. s’élève à au moins 60 U.I. vWF:RCo/mg de protéines.

L’activité du facteur de von Willebrand (U.I.) correspond à la mesure de l’activité du cofacteur de la ristocétine (vWF:RCo) par rapport à l’étalon international de concentré de facteur de von Willebrand.

La quantité de facteur VIII humain contenue dans Willfact s’élève à ≤10 U.I./100 U.I. vWF:RCo. Pour déterminer l’activité (U.I.), on a recours au test chromogène du facteur VIII de coagulation conformément à la Pharmacopée européenne.

La liste complète des autres ingrédients se trouve sous «Composition». Un flacon (1000 U.I.) de Willfact contient 0,3 mmol (6,9 mg) de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Willfact est indiqué pour la prévention et le traitement des hémorragies et des saignements chirurgicaux en cas de maladie de von Willebrand lorsqu’une monothérapie à base de desmopressine (DDAVP) est inefficace ou contre-indiquée.

Willfact ne doit pas être utilisé pour le traitement de l’hémophilie A.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement de la maladie de von Willebrand nécessite un suivi médical, qui doit être effectué par un médecin ayant de l’expérience dans le traitement des coagulopathies.

Posologie

En règle générale, l’administration de 1 U.I./kg de facteur de von Willebrand augmente le taux circulant de vWF:RCo de 0,02 U.I./ml environ (2%).

Il convient d’atteindre un taux de vWF:RCo de l’ordre de >0,6 U.I./ml (60%) et un taux de FVIII:C de l’ordre de >0,4 U.I./ml (40%).

La coagulation sanguine ne peut être assurée avant que l’activité coagulante de FVIII (FVIII:C) n’ait atteint 0,4 U.I./ml (40%). Une seule injection de facteur de von Willebrand entraîne seulement une augmentation maximale de FVIII:C au bout de 6 à 12 heures au moins. La seule administration de facteur de von Willebrand ne peut pas corriger d’emblée le taux de FVIII:C. Chez les patients dont le taux plasmatique de FVIII:C est inférieur à cette valeur critique, lorsqu’une correction rapide de la coagulation sanguine est nécessaire, comme dans le traitement d’un saignement, un traumatisme sévère ou encore une opération d’urgence, il faut donc systématiquement injecter simultanément le facteur VIII dès la première injection de facteur de von Willebrand afin de permettre au taux plasmatique de FVIII:C d’atteindre l’hémostase.

Toutefois, si l’augmentation immédiate du FVIII:C n’est pas indispensable, par exemple dans le cas d’une intervention programmée, ou si le taux de FVIII:C au début du traitement est suffisant pour assurer l’hémostase, le médecin peut décider de renoncer à une administration simultanée de FVIII lors de la première injection.

Début du traitement

Pour traiter les saignements ou les lésions, la première dose de Willfact se situe entre 40 et 80 U.I./kg en association avec la quantité nécessaire de préparation de facteur VIII. Elle est administrée juste avant l’opération ou le plus tôt possible après le début d’un saignement ou d’un traumatisme sévère. La quantité nécessaire de préparation de facteur VIII est calculée à partir de la valeur initiale du taux plasmatique de FVIII:C du patient de façon à atteindre un taux plasmatique de FVIII:C approprié. En cas d’opération, Willfact doit être administré une heure avant l’intervention.

Une dose initiale de 80 U.I./kg de Willfact peut être nécessaire, notamment chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand de type III, susceptibles d’avoir besoin de doses plus élevées que les patients présentant un autre type de la maladie de von Willebrand pour atteindre des taux suffisants.

Dans le cas d’opérations programmées, le traitement par Willfact doit commencer 12 à 24 heures avant l’intervention et être réitéré une heure avant celle-ci. L’administration simultanée d’une préparation de facteur VIII n’est pas nécessaire dans ce cas, le FVIII:C endogène atteignant normalement le taux critique de 0,4 U.I./ml (40%) avant l’opération. Cet élément doit cependant faire l’objet d’un contrôle au cas par cas pour chaque patient.

Injections suivantes

Si nécessaire, il convient de prolonger le traitement avec une dose appropriée de Willfact, de 40 à 80 U.I./kg par jour sous forme d’une ou deux injections pendant un ou plusieurs jours. La dose et la durée du traitement dépendent de l’état clinique du patient, de la nature et du degré de gravité du saignement ainsi que des taux de vWF:RCo et de FVIII:C.

Prophylaxie prolongée

Willfact peut être administré en prophylaxie prolongée, à une dose à définir au cas par cas pour chaque patient. L’administration de doses de Willfact situées entre 40 et 60 U.I./kg deux à trois fois par semaine réduit la fréquence des épisodes hémorragiques.

Autotraitement à domicile

Avec l’autorisation du médecin traitant, un traitement à domicile peut être instauré, en particulier en cas d’hémorragies légères à modérément sévères ou pendant une prophylaxie au long cours visant à empêcher les hémorragies. Le médecin doit assurer qu’une éducation thérapeutique adéquate a lieu et que le traitement est contrôlé à intervalles fixes.

Mode d’administration

Diluer la préparation de la manière décrite à la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Le médicament est administré par voie intraveineuse à une vitesse maximale de 4 ml/minute.

Enfants et adolescents

Nous ne disposons d’aucune donnée issue d’études cliniques pour caractériser la réponse au traitement par Willfact chez l’enfant de moins de 6 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Chez les patients atteints d’un saignement actif, il est recommandé d’administrer en traitement de première intention une préparation de facteur de von Willebrand présentant une faible teneur en FVIII en association avec une préparation de FVIII.

Comme pour toute administration par voie intraveineuse d’une protéine issue du plasma, des réactions d’hypersensibilité sous forme d’allergie sont possibles. Les patients doivent bénéficier d’un suivi très étroit pendant l’injection et il convient de surveiller soigneusement l’apparition de tout symptôme éventuel. Les patients doivent également être informés des signes précoces d’une hypersensibilité tels que l’apparition de papules ou d’urticaire généralisée, la sensation d’oppression thoracique, la sibilance, l’hypotension et l’anaphylaxie. En cas d’apparition de tels symptômes, le traitement doit être immédiatement suspendu. En cas de choc anaphylactique, il convient de respecter les directives en vigueur en matière de prise en charge de cet état.

Les mesures habituelles de prévention des infections résultant de l’administration de médicaments issus du sang ou du plasma humain résident entre autres dans la sélection des donneurs, le dépistage de marqueurs infectieux spécifiques sur les dons unitaires et les pools de plasma et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation/élimination des virus.

Il n’est cependant pas possible d’exclure complètement la possibilité d’une transmission d’agents infectieux lors de l’administration de médicaments obtenus à partir de sang ou de plasma humain. Cette remarque est également valable pour les virus inconnus et les nouveaux virus ainsi que pour tout autre agent pathogène.

Les mesures appliquées sont considérées comme efficaces pour lutter contre les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC. En revanche, leur effet sur les virus nus tels que le VHA et le parvovirus B19 peut s’avérer limité. Une infection par le parvovirus B19 peut avoir de graves conséquences pour les femmes enceintes (infection du fœtus) et les individus présentant une déficience immunitaire ou une érythropoïèse élevée (ex.: anémie hémolytique).

Pour les patients recevant régulièrement des préparations obtenues à partir de sang ou de plasma humain, il est recommandé de se faire vacciner en conséquence (contre les hépatites A et B).

L’obligation d’établir une documentation indique qu’il convient de consigner, pour toute administration de Willfact, le nom et le numéro de lot du médicament afin de pouvoir établir un lien entre le patient et le numéro de lot.

Il existe un risque d’événements thrombotiques, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque, qu’il s’agisse de risques cliniques connus ou ressortant des analyses réalisées en laboratoire. C’est pourquoi les patients à risque doivent bénéficier d’un suivi visant à détecter les signes avant-coureurs d’une thrombose. Un traitement préventif contre les thromboembolies veineuses doit être initié conformément aux recommandations en vigueur.

Lors de l’administration d’une préparation de vWF contenant FVIII, le médecin traitant doit tenir compte du fait qu’un traitement continu risque d’entraîner une augmentation excessive de FVIII:C. Les patients recevant des préparations de vWF contenant FVIII doivent bénéficier d’un suivi de leurs taux plasmatiques de FVIII:C afin d’éviter la persistance de taux excessifs susceptibles d’augmenter le risque d’événements thrombotiques.

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, notamment s’il s’agit d’une maladie de type III, peuvent se mettre à produire des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le vWF. Dans les cas où le taux d’activité plasmatique souhaité de vWF:RCo n’est pas atteint ou si une dose appropriée ne permet pas d’arrêter le saignement, un dosage biologique doit être effectué pour déterminer la présence d’un inhibiteur de vWF. Chez les patients présentant des taux d’inhibiteurs élevés, un traitement à base de vWF peut s’avérer inefficace. Il convient alors d’envisager d’autres possibilités de traitement.

Un flacon (1000 U.I.) de Willfact contient 0,3 mmol (6,9 mg) de sodium. En cas d’injection supérieure à 3300 U.I. (plus de 1 mmol de sodium), les patients suivant un régime hyposodé doivent en tenir compte.

Interactions

Il n’existe aucune interaction connue entre les préparations de vWF et d’autres médicaments.

Grossesse, Allaitement

Les études précliniques sont insuffisantes pour apprécier l’innocuité en matière de fertilité, reproduction, gestation, développement embryonnaire et fœtal ou encore développement péri- et postnatal.

L’innocuité de Willfact au cours de la grossesse et de l’allaitement n’a pas fait l’objet d’essais cliniques contrôlés.

C’est pourquoi Willfact ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou allaitante souffrant d’un déficit en facteur de von Willebrand en l’absence d’indications strictes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Willfact n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Pendant le traitement par Willfact, les effets indésirables suivants peuvent survenir:

réactions allergiques et réactions anaphylactiques (y compris choc dans de rares cas), événements thromboemboliques (surtout chez les patients présentant des facteurs de risque), développement d’inhibiteurs contre le FvW et réactions au site d’administration.

Le tableau suivant donne une vue d’ensemble des effets médicamenteux indésirables qui ont été observés dans 6 études cliniques et dans une étude non interventionnelle après commercialisation ainsi qu’émanant d’autres sources après commercialisation. Pendant les études, 226 patients ont été traités par Willfact sur un total de 16 640 jours.

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10),

«fréquents» (≥1/100 à <1/10),

«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),

«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),

«très rares» (<1/10 000),

«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Liste tabulaire des effets indésirables

*Rapportés pendant la phase de post-commercialisation, saisis par convention avec la «fréquence inconnue».

**MedDRA High Level Group Terms

Description d’effets indésirables spécifiques

Des réactions d’hypersensibilité ou des réactions allergiques (y compris angio-œdème, brûlure et picotements au site de perfusion, frissons, rougeur de la peau, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, lipothymie/malaise, léthargie, nausées, nervosité, tachycardie, sensation d’oppression dans la poitrine, fourmillements, vomissements, sibilance) ont été observées dans de rares cas et peuvent entraîner une anaphylaxie sévère dans certains cas (y compris choc).

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, en particulier les patients présentant le type III, peuvent dans de très rares cas se mettre à produire des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur de von Willebrand. Si de tels inhibiteurs surviennent, l’affection se traduit par une réaction clinique insuffisante. De tels anticorps sont déclanchants et surviennent en relation étroite avec des réactions anaphylactiques. Par conséquent, les patients chez lesquels une réaction anaphylactique survient, doivent être examinés à la recherche de la présence d’un inhibiteur. Dans tous ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Willfact est un facteur de von Willebrand à faible teneur en facteur VIII.

Néanmoins, il existe un risque de survenue d’événements thrombotiques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque connus sur le plan clinique ou des paramètres de laboratoire.

Pour toute information sur la sécurité en matière d’agents pathogènes transmissibles, voir la rubrique «Mises en garde et précautions». 

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage de Willfact n’a été rapporté à ce jour.

En cas de surdosage important, il existe un risque d’événements thromboemboliques.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD10

Mécanisme d’action

Willfact agit comme le facteur de von Willebrand inhérent au corps.

L’administration de facteur de von Willebrand permet la correction des coagulopathies chez les patients atteints d’un déficit de ce facteur. La préparation possède deux mécanismes d’action:

vWF restaure l’adhésion plaquettaire au sous-endothélium du vaisseau au site de la lésion vasculaire (dans la mesure où il se lie aussi bien au sous-endothélium du vaisseau qu’à la membrane plaquettaire), conduisant ainsi à l’hémostase primaire, ce qui se traduit par une diminution du temps de saignement. On sait que cet effet dépend considérablement du degré de multimérisation du principe actif.

Le facteur de von Willebrand induit une correction retardée du déficit également présent en facteur VIII. En cas d’administration par voie intraveineuse, le facteur de von Willebrand se lie au facteur VIII endogène (normalement produit par le patient lui-même) et le stabilise, empêchant ainsi sa dégradation trop rapide. C’est ainsi que l’administration de vWF pur (préparation de vWF avec faible taux de FVIII) a pour effet secondaire une augmentation du taux de FVIII:C à des valeurs normales après la première perfusion. En cas d’administration d’une préparation de vWF contenant FVIII:C, le taux de FVIII:C augmente immédiatement après la première perfusion pour atteindre des valeurs normales.

Pharmacodynamique

Pas de données

Efficacité clinique

Pas de données

Pharmacocinétique

Absorption

N.a., car administré par voie i.v.

Distribution

Une étude pharmacocinétique de Willfact a été menée chez 8 patients atteints de la maladie de von Willebrand de type III. Elle a fait ressortir que pour vWF:RCo:

·l’AUC_0-∞ moyenne s’élève à 3444 U.I.× h/dl après une seule administration de 100 U.I./kg de Willfact,

·le taux plasmatique maximal est atteint entre 30 minutes et une heure après l’injection,

·la récupération moyenne s’élève à 2,1 [U.I./dl]/[U.I./kg] de la préparation injectée,

·la demi-vie se situe entre 8 et 14 heures, avec une valeur moyenne de 12 heures,

·la clairance moyenne s’élève à 3,0 ml/h/kg.

L’augmentation du taux de FVIII à des valeurs normales se déroule de manière progressive et variable et intervient en règle générale après 6 à 12 heures. Cet effet perdure pendant 2 à 3 jours.

L’augmentation du taux de FVIII se fait de manière progressive et revient à des valeurs normales après 6 à 12 heures. Le taux de FVIII augmente en moyenne de 6% (U.I./dl) par heure. C’est ainsi que même chez les patients présentant un taux de FVIII:C inférieur à 5% (U.I./dl) au début, ce taux augmente 6 heures après l’injection pour atteindre approximativement 40% (U.I./dl) et il se maintient pendant 24 heures.

Métabolisme

Pas de données

Élimination

Pas de données

Cinétique pour certains groupes de patients

Pas de données

Données précliniques

Les données issues des différentes études précliniques n’apportent pas d’indications sur d’autres effets toxiques de Willfact à l’exception de ceux observés sur l’activité immunogène des protéines humaines chez les animaux de laboratoire. L’administration répétée dans le cadre de l’expérimentation animale n’est pas pertinente en raison de la formation d’anticorps destinés à lutter contre les protéines étrangères.

Les données précliniques relatives à la sécurité ne laissent pas penser que Willfact possède un potentiel mutagène.

Remarques particulières

Incompatibilités

Willfact ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception du facteur VIII de coagulation obtenu à partir du plasma et produit par LFB-BIOMEDICAMENTS, pour lequel une étude de compatibilité a été menée. Ce facteur VIII de coagulation n’est toutefois pas autorisé en Suisse.

Seuls les kits d’injection autorisés en polypropylène peuvent être utilisés, une adsorption de facteur de von Willebrand humain sur la surface intérieure de certains matériels d’injection pouvant conduire à l’échec du traitement.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Pas de données

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler.

La stabilité chimique et physique de la solution prête à l’emploi a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.

Remarques concernant la manipulation

Reconstitution

Les directives en vigueur en matière de procédures aseptiques doivent être respectées. Comme indiqué ci-dessous, le dispositif de transfert est uniquement utilisé pour la reconstitution du médicament. Il n’est pas destiné à l’administration du médicament au patient.

En général, la poudre se dissout rapidement. Sa dissolution complète doit prendre moins de 5 minutes.

La solution prête à l’emploi est limpide ou légèrement opalescente, incolore ou légèrement jaunâtre.

Administration:

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

62444 (Swissmedic).

Présentation

Willfact subst. sèche 1 000 U.I. Fl c solv (Fl 10 ml) 1 [B]

Titulaire de l’autorisation

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang.

Mise à jour de l’information

Juin 2023.