▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Xbryk^TM

Composition

Principes actifs

Denosumab, produit à partir de cellules CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.

Excipients

Histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, sorbitol (E420, 74,8 mg par flacon perforable), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable. Destinée à l’administration sous-cutanée.

Solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre, pouvant contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches.

Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 ml de solution (70 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patients atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses, en association avec un traitement antinéoplasique standard (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Traitement de l’adulte et de l’adolescent à maturation du squelette achevée présentant des tumeurs à cellules géantes de l’os qui ne sont pas résécables ou dont la résection entraînerait probablement une morbidité élevée.

Posologie/Mode d’emploi

Xbryk doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de santé.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides est de 120 mg de Xbryk, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras.

La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des tumeurs à cellules géantes de l’os est de 120 mg de Xbryk, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras, avec une dose d’attaque supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.

Une supplémentation orale apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour est requise chez tous les patients (sauf en cas d’hypercalcémie, voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l’efficacité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Xbryk n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques (< 18 ans) présentant des métastases osseuses de tumeurs solides.

Pour le traitement des tumeurs à cellules géantes de l’os chez les adolescents à maturation du squelette achevée: même posologie que chez l’adulte.

Mode d’administration

Pour les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir chapitre «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Le principe actif de Xbryk, le denosumab, est également utilisé en cas d’ostéoporose. Les patients traités par Xbryk ne doivent pas recevoir simultanément d’autres médicaments contenant du denosumab.

Supplémentation en vitamines et hypocalcémie

La calcémie doit être déterminée et une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant l’instauration du traitement par Xbryk. Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie.

Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par Xbryk. La calcémie doit être contrôlée avant la dose initiale de Xbryk, dans les 2 semaines suivant la dose initiale et si des symptômes laissant suspecter une hypocalcémie surviennent. Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque d’hypocalcémie ou selon l’état clinique du patient. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Les symptômes d’hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires. Une supplémentation additionnelle en calcium de courte durée et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours du traitement par Xbryk.

Après l’autorisation de mise sur le marché, des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d’une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l’intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l’état mental (y compris coma).

En cas d’hypocalcémie récidivante ou cliniquement significative, le rapport entre le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque thérapeutique doit être évalué.

Insuffisance rénale

Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l’hormone parathyroïdienne augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire est survenue fréquemment chez des patients traités par denosumab.

Une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L’incidence de l’ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d’exposition. L’incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s’est élevée au total à 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, à 3,7 durant la deuxième année et à 4,6 par la suite. Le temps médian d’apparition d’une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.

Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, menée chez des patients chez qui le denosumab n’est pas indiqué en raison du stade de la maladie, et avec une durée d’exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu’à 7 ans, l’incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la deuxième année et de 7,1 par an par la suite.

Dans une étude clinique ouverte de phase II, menée chez des patients atteints d’une tumeur à cellules géantes de l’os, une ostéonécrose de la mâchoire a été confirmée chez 6,8% des patients (nombre médian de 34 doses; extrêmes: 4-116). À la fin de l’étude, le temps médian dans l’étude (incluant la phase de suivi de la sécurité d’emploi) s’élevait à 60,9 mois (extrêmes: 0-112,6). L’incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées par patient-année s’élevait au total à 1,5 pour 100 patients-années (0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, 1,5 pendant la deuxième année, 1,8 pendant la troisième année, 2,1 pendant la quatrième année, 1,4 pendant la cinquième année et 2,2 par la suite). Le temps médian d’apparition d’une ostéonécrose de la mâchoire était de 41 mois (extrêmes: 11-96).

Les facteurs de risque connus d’une ostéonécrose de la mâchoire incluent interventions dentaires invasives (p. ex. extraction dentaire, implants dentaires, chirurgie buccale), mauvaise hygiène buccale ou affections dentaires préexistantes, infections, âge avancé, tabagisme, traitement antérieur par bisphosphonates ou traitements concomitants (p. ex. chimiothérapie, corticostéroïdes, inhibiteurs de l’angiogenèse). Chez les patients présentant des facteurs de risque d’une ostéonécrose de la mâchoire, une évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice doit être effectuée avant l’instauration d’un traitement par Xbryk.

Avant l’instauration d’un traitement par Xbryk, un examen de la bouche par le médecin prescripteur ainsi qu’un examen médico-dentaire avec des soins préventifs appropriés sont recommandés. Xbryk ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d’une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, ou chez les patients ayant subi une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement au cours du traitement par Xbryk.

Les patients doivent, si possible, éviter toute intervention dentaire invasive au cours du traitement. Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors du traitement par Xbryk, une intervention de chirurgie dentaire peut entraîner une aggravation de leur état. La prise en charge de chaque patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l’ostéonécrose de la mâchoire. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu’à l’amélioration de l’état et la réduction des facteurs de risque.

Fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement

Après l’arrêt du traitement par Xbryk, des fractures vertébrales multiples, non imputables à des métastases osseuses, peuvent se produire, surtout chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’une ostéoporose ou des antécédents de fractures.

Les effets souhaitables de Xbryk sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l’arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique). Étant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l’instauration du traitement par Xbryk et avant son arrêt.

Il faut conseiller au patient de ne pas interrompre le traitement par Xbryk sans l’avis de son médecin.

Infections cutanées

Des infections cutanées (principalement cellulites bactériennes) ayant nécessité une hospitalisation ont été observées lors d’études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue d’une cellulite bactérienne.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients traités par denosumab. Les fractures atypiques du fémur sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme et pouvant être bilatérales. Ces événements sont caractérisés par des aspects radiographiques spécifiques. Des fractures atypiques du fémur ont également été signalées chez des patients présentant certaines comorbidités (p. ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l’utilisation de certains principes actifs pharmaceutiques (p. ex. bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Pendant le traitement par denosumab, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d’une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.

Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os et chez des patients dont la croissance du squelette n’est pas terminée

Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë a été rapportée chez des patients traités par denosumab atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os et chez des patients dont la croissance du squelette n’était pas encore terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’une hypercalcémie; en cas d’indication clinique, il convient d’envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir «Effets indésirables»).

Cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm)

L’efficacité et la sécurité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de CPSCm.

Mise en garde concernant les excipients

Ce médicament contient 74,8 mg de sorbitol par dose de 1,7 ml. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. Xbryk ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire grave).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 1,7 ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab n’ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitante lors des études cliniques ni par une exposition précédente à un bisphosphonate intraveineux.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (ASC) jusqu’à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir «Données précliniques»).

Le denosumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par denosumab et durant au moins 5 mois après le traitement.

Allaitement

On ignore si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l’absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation, avec de possibles répercussions sur la production de lait post-partum (voir «Données précliniques»). L’utilisation de denosumab pendant l’allaitement n’est pas recommandée.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets de Xbryk sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été effectuée.

Effets indésirables

La sécurité du denosumab a été étudiée chez:

·5931 patients présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse dans des études cliniques.

·304 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os dans des études cliniques à un bras évaluant l’efficacité et la sécurité du denosumab (deux études cliniques de phase II).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le tableau suivant répertorie les effets indésirables:

¹ Voir «Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»

Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Fractures atypiques du fémur

Dans le programme d’études cliniques, des fractures atypiques du fémur ont été rapportées occasionnellement chez des patients traités par denosumab. Le risque augmentait avec la durée du traitement. Les événements sont survenus au cours du traitement et jusqu’au 9^e mois après la fin du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Second cancer primitif

Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitif ont été rapportés chez 1,5% (54 sur 3691) des patients traités par denosumab (exposition médiane de 13,8 mois; extrêmes: 1,0-51,7) et 0,9% (33 sur 3688) des patients traités par l’acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois; extrêmes: 1,0-50,8). L’incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était respectivement de 1,1% pour le denosumab et de 0,6% pour l’acide zolédronique. Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancer relié au traitement n’a été mis en évidence.

Population pédiatrique

Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d’hypercalcémie cliniquement significative après la fin du traitement ont été rapportés chez des patients pédiatriques dont la croissance du squelette n’était pas terminée et qui avaient reçu du denosumab pour des tumeurs à cellules géantes de l’os ou des indications non autorisées (voir «Mises en garde et précautions»).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. Le denosumab a été administré lors d’études cliniques à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les 4 semaines et 120 mg par semaine pendant 3 semaines.

Propriétés/Effets

Code ATC

M05BX04

Xbryk est un médicament biosimilaire.

Mécanisme d’action

RANKL existe sous la forme d’une protéine soit transmembranaire soit soluble. RANKL est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules à être responsable de la résorption osseuse. Une augmentation de l’activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse lors des atteintes osseuses métastatiques. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui se lie à RANKL avec une forte affinité et spécificité, s’opposant ainsi à son interaction avec RANK. Il en résulte une réduction du nombre et de l’activité des ostéoclastes, ce qui diminue la résorption et la destruction osseuses induites par le cancer.

Dans les modèles précliniques, l’inhibition de RANKL a en outre diminué le nombre de lésions osseuses et a retardé la formation de métastases osseuses de novo. L’inhibition de RANKL réduit en outre la croissance des tumeurs osseuses en association avec des cytostatiques (effet additif). Dans d’autres modèles précliniques, l’inhibition de RANKL a réduit la prolifération hormono-induite de l’épithélium mammaire.

Pharmacodynamique

Chez des patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses, un traitement par 30 mg ou 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines (Q4W) ainsi qu’un traitement par 60 mg ou 180 mg de denosumab toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide des marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/créatinine, CTx sérique). L’inhibition du remodelage osseux était réversible. Dans la cohorte traitée par 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), les taux d’uNTx/créatinine ont présenté, 36 semaines après la dernière dose de denosumab, une différence médiane (Q1, Q3) de 23,5% (-71,5%, 153%) par rapport à la valeur initiale; 34% de ces patientes ont reçu des bisphosphonates par voie IV pendant la période sans traitement.

De même, chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et préalablement traités par des bisphosphonates, l’administration de 180 mg de denosumab toutes les 4 ou 12 semaines a entraîné une diminution de près de 80% de l’uNTx/créatinine après 3 mois et 6 mois de traitement.

Les tumeurs à cellules géantes de l’os sont caractérisées par des cellules stromales exprimant RANKL et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os, le denosumab se lie à RANKL, ce qui entraîne une réduction significative ou une élimination des cellules géantes de type ostéoclastique. Par la suite, l’ostéolyse est inhibée et le stroma tumoral prolifératif est remplacé par du nouveau tissu osseux dense, différencié non prolifératif.

Immunogénicité

Aucun anticorps neutralisant dirigé contre denosumab n’a été détecté au cours des études cliniques menées chez les patients présentant une pathologie tumorale avancée ou des tumeurs à cellules géantes de l’os. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu’à 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique n’a été constatée.

Efficacité clinique

Efficacité clinique chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides

L’efficacité et la sécurité du denosumab ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle contrôlés contre comparateur actif chez des patients n’ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de denosumab par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d’acide zolédronique (dose adaptée en cas d’altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d’évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d’un ou de plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.

Dans toutes les études, le denosumab a réduit le risque d’un ou plusieurs SRE (premier et suivants).

Dans l’étude 1 (2046 patientes atteintes d’un cancer du sein avec métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p = 0,0101 pour la supériorité). Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 26,4 mois pour l’acide zolédronique et n’a pas été atteint dans le groupe denosumab. Dans une analyse d’événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l’acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 pour la supériorité). L’incidence annuelle moyenne des événements par patiente (taux de morbidité osseuse) a été de 0,45 par an dans le groupe denosumab et de 0,58 par an dans le groupe acide zolédronique.

Dans l’étude 2 (1776 patients avec tumeurs solides (hormis cancer du sein et de la prostate) et métastases osseuses (89,9%) ou avec myélome multiple (10,1%)), le denosumab a réduit le risque de premier SRE de 16% comparativement à l’acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 pour la non-infériorité); on n’a pas montré de signification statistique quant à la supériorité. Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 16,3 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,6 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d’événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab a été de 0,90 comparativement à l’acide zolédronique (0,77; 1,04); p = 0,1447. Le denosumab a également réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256). L’incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,86 par an dans le groupe denosumab et de 1,04 par an dans le groupe acide zolédronique.

Dans l’étude 3 (1901 patients avec cancer de la prostate résistant à la castration et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 pour la non-infériorité et p = 0,0085 pour la supériorité). Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 17,1 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,7 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d’événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071). L’incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.

Dans les trois études, la progression de la maladie et la survie globale ont été similaires sous denosumab et sous acide zolédronique. Dans une analyse combinée prospective des trois études, le hazard ratio pour la survie globale a été de 0,99 (IC à 95%: 0,91; 1,07). Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79; IC à 95%: 0,65; 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l’acide zolédronique (hazard ratio 2,26; IC à 95%: 1,13; 4,50; n = 180).

Efficacité clinique en cas de tumeur à cellules géantes de l’os

Dans le cadre de deux études de phase II non contrôlées, ouvertes (études 4 et 5), menées chez 554 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os non résécable ou dont l’ablation chirurgicale aurait entraîné une morbidité élevée, 120 mg de denosumab ont été injectés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec une dose d’attaque de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients qui ont interrompu le traitement par denosumab sont entrés dans la phase de suivi de la sécurité d’emploi d’au moins 60 mois. Durant cette phase, les patients qui avaient initialement répondu au denosumab étaient autorisés à recevoir un nouveau traitement par denosumab (p. ex. en cas de récidive).

L’étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l’os non résécable ou récidivante, confirmée sur le plan histologique. Le principal critère d’efficacité de l’étude était le taux de réponse, défini par une élimination d’au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l’étude (ou par une élimination complète des cellules géantes lorsque celles-ci représentent moins de 5% des cellules tumorales) ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune donnée histopathologique n’était disponible. Sur les 35 patients inclus dans l’analyse de l’efficacité, 85,7% (IC à 95%: 69,7; 95,2) ont répondu au traitement par denosumab. Les 20 patients (100%) ayant fait l’objet d’une évaluation histologique ont tous rempli les critères de réponse. Parmi les 15 patients restants, 10 (67%) n’ont montré aucune progression de la lésion cible lors des examens radiologiques.

L’étude 5 a inclus 535 adultes ou adolescents à maturation du squelette achevée présentant une tumeur à cellules géantes de l’os. 28 de ces patients étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été affectés à l’une des trois cohortes: la cohorte 1 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement non curable (p. ex. lésions sacrées, spinales ou multiples, y compris métastases pulmonaires); la cohorte 2 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement curable dont l’opération planifiée était associée à une forte morbidité (p. ex. résection articulaire, amputation de membres ou hémipelvectomie); la cohorte 3 comprenait les patients qui avaient participé auparavant à l’étude 4 et avaient été admis dans cette étude. Les critères d’évaluation de l’étude étaient le temps jusqu’à la progression de la maladie (basée sur l’évaluation du médecin prescripteur) dans la cohorte 1, et la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu’au 6^e mois dans la cohorte 2. L’effet sur les douleurs ainsi que le bénéfice clinique ont également été évalués.

Une analyse intermédiaire rétrospective comportait une évaluation indépendante des données d’imagerie radiologiques des patients admis dans les études 4 et 5. Sur les 305 patients inclus dans les études 4 et 5 au moment de l’analyse intermédiaire, 190 présentaient au moins un point de réponse évaluable et ont été admis dans l’analyse (voir tableau 1).

Tableau 1. Réponse objective au traitement chez les patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os

^a Intervalle de confiance exact
^b NE = non évaluable

Afin de déterminer la réponse tumorale objective, l’évaluation des patients s’est fondée sur les critères de réponse suivants:

·Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) (critère modifié d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) pour évaluer la charge tumorale, sur la base de la tomodensitométrie (TDM) et/ou de l’imagerie par résonance magnétique (IRM);

·Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (critère modifié de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer) pour évaluer la réponse métabolique à l’aide de la tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (FDG- PET);

·Modified Choi Criteria (critères de Choi modifiés) pour évaluer la taille et la densité de la tumeur en utilisant des unités Hounsfield, sur la base de la TDM/IRM (densité/taille).

Dans cette analyse intermédiaire rétrospective, le denosumab a permis d’obtenir une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6; 77,9) des patients (voir tableau 1). Le temps médian de réponse était de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89; 3,65). La durée médiane de la réponse n’a pas pu être évaluée, car certains patients ont connu une progression de la maladie avec un suivi médian de 13,4 mois. Les résultats quant à l’efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée semblaient similaires à ceux observés chez les adultes.

Dans l’analyse finale, 500 patients sur les 501 patients évaluables (99,8%) (c.-à-d. ceux dont l’état de la maladie avait été évalué après l’inclusion) des cohortes 1 et 2 ont eu comme meilleure réponse selon le médecin investigateur une maladie stable ou améliorée (RC chez 195 patients [38,9%], RP chez 161 patients [32,1%] et maladie stable chez 144 patients [28,7%]).

Dans la cohorte 1, le temps médian de progression de la maladie n’a pas été atteint lors de l’analyse finale, car seuls 28 patients sur les 260 patients traités (10,8%) ont connu une progression de leur maladie. Dans la cohorte 2, le denosumab a prolongé le délai jusqu’à la chirurgie, a réduit la morbidité associée à l’intervention planifiée et a diminué la proportion de patients devant subir une intervention chirurgicale. 219 patients sur les 238 patients évaluables (92,0%; IC à 95%: 87,8%; 95,1%) traités par denosumab n’ont subi aucune intervention chirurgicale jusqu’au 6^e mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 ayant présenté initialement ou au cours de l’étude une lésion cible en dehors des poumons ou des tissus mous, une intervention chirurgicale a pu être évitée pendant l’étude chez 82 patients (34,3%) au total. Sur les 157 patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une tumeur à cellules géantes de l’os au cours de l’étude, une procédure entraînant une plus faible morbidité que celle prévue au début de l’étude a été utilisée chez 106 d’entre eux (67,5%) (voir tableau 2).

Tableau 2. Répartition des interventions chirurgicales prévues vs celles effectivement réalisées chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os (cohorte 2)

N = Nombre de patients de la cohorte 2 dans le groupe d’analyse de l’efficacité, à l’exclusion de ceux qui présentaient une lésion cible dans le poumon/les tissus mous au début de l’étude ou qui ont été opérés d’une lésion dans le poumon/les tissus mous au cours de l’étude