Zepatier^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composition

Principes actifs

Elbasvir, grazoprévir.

Excipients

Lactose (87,02 mg, sous forme monohydratée), laurilsulfate de sodium, croscarmellose sodique, chlorure de sodium, copovidone, mannitol, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, hypromellose 2910, succinate de vitamine E polyéthylène glycol, cellulose microcristalline, cire de carnauba, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir.

Chaque comprimé pelliculé contient 69,85 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'elbasvir et 100 mg de grazoprévir.

Indications/Possibilités d’emploi

Zepatier est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1 et 4 chez l'adulte (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Voir «Propriétés/Effets» pour l'efficacité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Zepatier doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints d'HCC.

Posologie usuelle

La dose recommandée est d'un comprimé 1× par jour, avec ou sans prise alimentaire (voir «Pharmacocinétique»).

Les recommandations posologiques et la durée de traitement conseillée figurent dans le Tableau 1 (voir «Propriétés/Effets»).

Les patients infectés par le VHC de GT1a devraient être examinés avant le début du traitement quant à la présence d'un polymorphisme de la NS5A associé à une résistance dans le génome du VHC (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau 1: Recommandations pour la posologie et la durée du traitement par Zepatier chez les patients atteints d'hépatite C chronique avec ou sans cirrhose

^Þ Pour des recommandations posologiques spécifiques, voir les informations professionnelles des médicaments utilisés en association avec Zepatier.

* Patients infectés par un VHS de génotype 1, naïfs de traitement ou prétraités avec échec d'un traitement par le peginterféron alfa + ribavirine ou avec échec d'un traitement par le peginterféron alfa + ribavirine + bocéprévir, siméprévir ou télaprévir.

** Polymorphismes M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N de la NS5A (voir «Propriétés/Effets»).

^† Inclut les patients infectés par des sous-types connus de génotype 1 autres que les sous-types 1a et 1b.

^‡ Patients sans fibrose cliniquement significative et sans cirrhose, évalués à l'aide d'une biopsie du foie (score METAVIR F0-F2) ou d'une exploration hépatique non invasive.

^√ Patients prétraités, infectés par un virus de génotype 4 et ayant subi un échec thérapeutique sous peginterféron alfa + ribavirine.

^§ Les patients avec un échec virologique du traitement sont ceux chez lesquels un traitement antérieur est resté sans réponse (réponse nulle) ou n'a atteint qu'une réponse partielle, ou qui ont subi un échec virologique ou une réaugmentation de la charge virale (rebond virologique) ou une intolérance.

^¶ Dans les études cliniques chez l’adulte, la dose de ribavirine était définie en fonction du poids du patient (<66 kg = 800 mg par jour, 66 à 80 kg = 1000 mg par jour, 81 à 105 kg = 1200 mg par jour, >105 kg = 1400 mg par jour) et administrée en deux doses partielles avec les repas.

^# Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale terminale (IRT) doivent recevoir Zepatier sans ribavirine.

Oublis de prise

Si le patient a oublié une dose de Zepatier et que l'heure de prise habituelle remonte à moins de 16 heures, il doit être avisé de rattraper la prise de cette dose dès que possible, puis de prendre la prochaine dose de Zepatier à l'heure habituelle. Si plus de 16 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise de Zepatier, le patient doit être avisé de NE PAS rattraper la dose omise et de poursuivre simplement son traitement selon le schéma posologique habituel en prenant la prochaine dose à l'heure prévue. Le patient doit être instruit de ne jamais prendre deux doses à la fois.

Instructions posologiques particulières

Co-infection par le VIH-1

Les recommandations posologiques figurant dans le Tableau 1 doivent être respectées. Voir «Interactions» pour les recommandations posologiques concernant les médicaments anti-VIH. La sécurité et l'efficacité de Zepatier chez les patients atteints d'une co-infection par le VIH-1 ont été établies (voir «Propriétés/Effets»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose de Zepatier n'est recommandé chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Sexe

Aucun ajustement de la dose de Zepatier n'est recommandé en fonction du sexe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Poids corporel/IMC

Aucun ajustement de la dose de Zepatier n'est recommandé en fonction du poids corporel ou de l'IMC (voir «Pharmacocinétique»).

Race/appartenance ethnique

Aucun ajustement de la dose de Zepatier n'est recommandé en fonction de la race ou de l'appartenance ethnique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale et une insuffisance rénale terminale

Aucun ajustement de la dose de Zepatier n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucun ajustement de la dose de Zepatier n'est recommandé chez les patients dialysés (y compris hémodialyse et dialyse péritonéale) (voir «Pharmacocinétique»).

Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4 et présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²) ou terminale (y compris patients dialysés), Zepatier doit être administré pour la durée de traitement indiquée dans le Tableau 1, sans ajout de ribavirine. Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a ou 4, qui ont subi un échec virologique sous peginterféron alfa + ribavirine ou sous interféron seul et qui présentent une insuffisance rénale sévère ou terminale, un traitement de 12 semaines par Zepatier peut être envisagé (voir «Propriétés/Effets»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose de Zepatier n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C), l'utilisation de Zepatier est contre-indiquée parce qu'on manque de recul sur l'efficacité et la sécurité cliniques chez ce groupe de patients et parce qu'on s'attend à une concentration plasmatique significativement accrue du grazoprévir (voir «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

La sécurité et l’efficacité de Zepatier n’ont pas été étudiées chez des patients greffés du foie ou prévus pour une transplantation du foie. La concentration plasmatique de grazoprévir est accrue lorsque Zepatier est administré en association avec la ciclosporine. La co-administration de Zepatier et de ciclosporine est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Co-infection par le VHC et le VHB (virus de l'hépatite B)

La sécurité et l'efficacité de Zepatier n'ont pas été étudiées chez des patients atteints d'une co-infection à VHC/VHB. Voir le chapitre «Interactions» pour des informations sur la posologie recommandée des médicaments contre l'hépatite B.

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité de Zepatier n’ont pas été démontrées chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Les données à ce sujet sont très limitées.

Recommandations posologiques concernant les médicaments co-administrés

Voir les chapitres «Contre-indications» et «Interactions» pour des recommandations posologiques concernant les médicaments co-administrés.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.

Patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Lorsque Zepatier est utilisé en association avec la ribavirine, l'information professionnelle de la ribavirine doit être consultée pour de plus amples informations.

La co-administration d'un inhibiteur d'OATP1B est contre-indiquée parce qu'elle risquerait d'entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique de grazoprévir et un risque accru de taux excessifs d'ALAT (voir «Interactions»). Ces substances englobent entre autres la rifampicine, l'atazanavir, le darunavir, le lopinavir, le saquinavir, le tipranavir, le gemfibrozil et la ciclosporine.

La co-administration d'un inducteur modéré à puissant du CYP3A ou de la P-gp est contre-indiquée parce qu'elle risquerait d'entraîner une réduction significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir (voir «Interactions»). Parmi les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A ou de la P-gp, on compte entre autres l'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la phénytoïne, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la rifabutine, la dexaméthasone systémique et le millepertuis (Hypericum perforatum).

L'administration concomitante de Zepatier et d'un inhibiteur puissant du CYP3A ou de la P-gp entraîne des concentrations accrues d'elbasvir et de grazoprévir. La co-administration de Zepatier et d'un inhibiteur puissant du CYP3A ou de la P-gp est contre-indiquée. Ces substances englobent entre autres les inhibiteurs de protéase du VIH (avec ou sans booster tel que le ritonavir ou le cobicistat), la clarithromycine, l'itraconazole, le posaconazole ou le voriconazole.

Mises en garde et précautions

Lorsque Zepatier est utilisé en association avec la ribavirine, l'information professionnelle de la ribavirine doit être consultée pour de plus amples informations.

Risque de réactivation du virus de l’hépatite B chez les patients présentant une co-infection par le VHB et le VHC.

Une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) a été rapportée chez des patients co-infectés par le VHC et le VHB traités avec des antiviraux à action directe contre le VHC ou qui avaient terminé ce traitement et n’avaient pas pris de traitement antiviral contre le VHB. Dans certains cas, cette réactivation a entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort. Les cas rapportés incluaient des patients positifs pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (HBsAg) ainsi que d’autres patients dont la sérologie indiquait une infection guérie par le VHB (c.-à-d. HBsAg négatif et positif pour l’anticorps contre l’antigène de la nucléocapside virale (anti-HBc)). Une réactivation du VHB a également été observée chez des patients ayant pris certains immunosuppresseurs ou agents de chimiothérapie. Le risque de réactivation du VHB en relation avec des antiviraux anti-VHC à action directe peut être accru chez ces patients.

Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation brutale de la réplication du virus, qui se manifeste par une élévation rapide du taux sérique d’ADN du VHB. Les patients guéris d’une infection par le VHB peuvent présenter une réapparition de l’antigène HBsAg. La réactivation de la réplication du VHB peut s’accompagner d’une hépatite, autrement dit d’une élévation du taux d’aminotransférases et, dans les cas graves, d’une élévation du taux de bilirubine, d’une insuffisance hépatique et du décès du patient.

Avant le début d’un traitement contre le VHC avec Zepatier, tous les patients doivent être faire l’objet d’une mesure du HBsAg et de l’anticorps anti-HBc afin de déceler une infection active ou passée par le VHB. Les patients dont la sérologie atteste d’une infection par le VHB doivent être surveillés pendant le traitement contre le VHC avec Zepatier et pendant la période d’observation qui suit la fin du traitement, afin de déceler les symptômes cliniques ou les signes biologiques d’une nouvelle flambée d’hépatite ou d’une réactivation du VHB. En cas d’infection par le VHB, une prise en charge appropriée du patient selon l’indication clinique doit être mise en place.

Efficacité en fonction du génotype

Voir «Posologie/Mode d'emploi» au sujet des régimes de traitement recommandés contre différents génotypes du VHC. Voir «Propriétés/Effets» au sujet de l'efficacité virologique et clinique en fonction du génotype.

L'efficacité de Zepatier contre les génotypes 2 et 5 du VHC n'a pas été étudiée et les données disponibles sur l'utilisation contre les génotypes 3 et 6 sont insuffisantes.

Grossesse et co-administration de ribavirine

Pour l'association de Zepatier et de la ribavirine, les contre-indications et mises en garde applicables à ce médicament pour la grossesse et la contraception doivent être respectées.

La ribavirine peut causer des défauts congénitaux et/ou la mort du fœtus exposé à la substance. Il faut par conséquent veiller avec le plus grand soin à empêcher la survenue d'une grossesse chez les patientes et chez les compagnes de patients de sexe masculin (voir «Grossesse/Allaitement»). Voir également l'information professionnelle de la ribavirine.

Si Zepatier est utilisé en association avec la ribavirine, les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins doivent utiliser deux méthodes de contraception fiables pendant toute la durée du traitement et encore au-delà pendant une période indiquée dans l'information professionnelle de la ribavirine (voir «Grossesse/Allaitement»). Consulter l'information professionnelle de la ribavirine avant le début d'un traitement.

Augmentation du taux d'ALAT

Dans le cadre des études cliniques sur Zepatier avec et sans ribavirine, une augmentation du taux d'ALAT – passant de la normale à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale – a été observée chez 1% des patients, généralement dans la 8^e semaine de traitement ou plus tard. Les augmentations du taux d'ALAT étaient généralement asymptomatiques et ont régressé par la suite dans la plupart des cas au cours du traitement par Zepatier ou après l'arrêt du traitement. Une fréquence accrue d'augmentations tardives du taux d'ALAT a été observée dans les sous-populations suivantes: sexe féminin (2% [11/652]), Asiatiques (2% [4/165]) et âge ≥65 ans (2% [3/187]) (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Dans une étude de phase II effectuée pour déterminer la dose optimale, la fréquence de taux accrus d'ASAT/d'ALAT était augmentée lors de l'administration de 400 mg et de 800 mg de grazoprévir en association avec du peginterféron alfa (peg-IFN) et de la ribavirine. Dans 5 cas, les augmentations des taux d'ASAT/d'ALAT étaient accompagnées d'augmentations du taux de bilirubine (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). Les médicaments susceptibles de faire augmenter les concentrations plasmatiques de grazoprévir sont contre-indiqués ou doivent être utilisés avec une prudence particulière (voir «Contre-indications», «Interactions»).

Une exploration fonctionnelle hépatique en laboratoire doit être faite avant le traitement, au cours de la 8^e semaine de traitement et lorsque cliniquement indiquée. Chez les patients devant recevoir le traitement pendant 16 semaines, une exploration fonctionnelle hépatique supplémentaire doit être faite au cours de la 12^e semaine de traitement.

·Les patients doivent être encouragés à contacter immédiatement leur médecin en cas de fatigue, de faiblesse, de manque d'appétit, de nausées et de vomissements, de jaunisse ou de selles décolorées.

·L'arrêt du traitement par Zepatier doit être envisagé si le taux d'ALAT reste longtemps plus de 5 fois supérieur à la limite supérieure de la normale.

·Le traitement par Zepatier doit être arrêté si l'augmentation du taux d'ALAT est accompagnée de symptômes d'hépatite, d'une décompensation hépatique, d'une augmentation du taux de bilirubine conjuguée ou de phosphatase alcaline ou d'une augmentation de l’International Normalized Ratio (INR).

Utilisation de Zepatier chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a

L'efficacité de Zepatier est très réduite chez les patients infectés par un virus de l'hépatite C de génotype 1a qui présente les polymorphismes suivants de la NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N (voir «Propriétés/Effets»). Ces patients devraient être examinés quant à la présence d'un tel polymorphisme avant de commencer le traitement par Zepatier. Chez les patients sans un tel polymorphisme de la NS5A dans le génome du VHC, un traitement de seulement 12 semaines par Zepatier sans ribavirine peut être envisagé. Les patients présentant un tel polymorphisme doivent être traités 16 semaines par Zepatier + ribavirine.

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de Zepatier et d'un inhibiteur d'OATP1B peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique de grazoprévir. Elle est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

L'administration concomitante de Zepatier et d'un inducteur modéré ou puissant du CYP3A peut entraîner une réduction significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir, et donc affaiblir les effets thérapeutiques de Zepatier. C'est pourquoi la co-administration de Zepatier et d'un inducteur modéré ou puissant du CYP3A est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

L'administration concomitante de Zepatier et d'un inhibiteur puissant du CYP3A ou de la P-gp entraîne des concentrations accrues d'elbasvir et de grazoprévir. La co-administration de Zepatier et d'un inhibiteur puissant du CYP3A ou de la P-gp est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). L'utilisation concomitante de Zepatier et d'un inhibiteur modéré du CYP3A ou de la P-gp doit être faite avec une prudence particulière et sous contrôle régulier des valeurs hépatiques (voir «Interactions»).

Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en compte avant et pendant le traitement par Zepatier. Les médicaments administrés à côté de Zepatier doivent être vérifiés pendant le traitement par Zepatier. Les effets indésirables associés aux médicaments utilisés à côté de Zepatier doivent être surveillés (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Voir le Tableau 2 pour les mesures de prévention et de gestion des interactions significatives connues ou possibles, avec recommandations posologiques (voir «Interactions»).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Zepatier n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'utilisation de Zepatier est contre-indiquée parce qu'on manque d'expérience concernant la sécurité et l'efficacité cliniques chez ce groupe de patients et qu'on doit s'attendre à une exposition quintuplée au grazoprévir. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'utilisation de Zepatier est contre-indiquée parce qu'on doit s'attendre à une exposition significativement accrue (multipliée par 12 environ) au grazoprévir (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Utilisation chez les patients diabétiques

Chez les patients atteints de diabète de type 2, le contrôle glycémique pourrait s'améliorer et les taux de glycémie pourraient baisser après le début de la thérapie avec des antiviraux à action directe (AAD). L'influence d’un traitement par des AAD sur la glycémie peut devenir symptomatique par une hypoglycémie. La glycémie devrait être surveillée de près, surtout au cours des trois premiers mois suivant le début de la thérapie, et le médicament hypoglycémiant doit être ajusté si nécessaire. Le diabétologue traitant devrait être informé lorsque la thérapie par des AAD est initiée chez un patient.

Population pédiatrique

L'administration de Zepatier aux enfants et adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée parce que la sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez cette population de patients.

Excipients

Lactose

Zepatier contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Sodium

Zepatier contient 69,85 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 3,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Étant donné que Zepatier contient de l'elbasvir et du grazoprévir, toute interaction observée en rapport avec un de ces principes actifs peut se produire avec Zepatier.

Influence potentielle d'autres médicaments sur Zepatier

Le grazoprévir est un substrat des transporteurs OATP1B. L'administration concomitante de Zepatier et d'un médicament inhibant les transporteurs OATP1B peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique de grazoprévir. La co-administration de Zepatier et d'un inhibiteur d'OATP1B est donc contre-indiquée.

L'elbasvir et le grazoprévir sont des substrats du CYP3A et de la P-gp. L'administration concomitante de Zepatier et d'un inducteur modéré ou puissant du CYP3A ou de la P-gp peut entraîner une réduction significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir, et affaiblir ainsi les effets thérapeutiques de Zepatier. C'est pourquoi la co-administration de Zepatier et d'un inducteur modéré ou puissant du CYP3A est contre-indiquée.

L'administration concomitante de Zepatier et d'un inhibiteur puissant du CYP3A ou de la P-gp entraîne des concentrations accrues d'elbasvir et de grazoprévir. La co-administration de Zepatier et d'un inhibiteur puissant du CYP3A ou de la P-gp est contre-indiquée. L'utilisation concomitante de Zepatier et d'un inhibiteur modéré du CYP3A ou de la P-gp doit être faite avec une prudence particulière et sous contrôle régulier des valeurs hépatiques (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Influence potentielle de Zepatier sur d'autres médicaments

L'elbasvir et le grazoprévir inhibent chez l'être humain la protéine de transport BCRP (breast cancer resistance protein) et éventuellement les transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3; les concentrations plasmatiques de substrats de ces transporteurs peuvent être augmentées lorsqu'ils sont administrés en association avec l'elbasvir et le grazoprévir.

L’elbasvir n’est pas un inhibiteur du CYP3A in vitro et le grazoprévir est un faible inhibiteur du CYP3A chez l’être humain. La co-administration de grazoprévir a causé une légère augmentation de l’exposition aux substrats du CYP3A. L’administration concomitante de Zepatier et d’un substrat du CYP3A n’exige probablement pas d’ajustement posologique, mais l’utilisation de substrats du CYP3A qui ont une marge thérapeutique étroite doit être conforme à leur information professionnelle et faire l’objet d’une surveillance lors d’une co-administration de Zepatier.

L'elbasvir est un faible inhibiteur de la P-gp. Le grazoprévir n'est pas un inhibiteur de la P-gp in vitro. Il n'est pas encore établi définitivement si une inhibition a lieu cliniquement. L'utilisation de substrats de la P-gp qui ont une marge thérapeutique étroite doit être conforme à leur information professionnelle et faire l'objet d'une surveillance lors d'une co-administration de Zepatier.

Sur la base des données in vitro, on ne s'attend pas à la survenue d'interactions cliniquement significatives avec Zepatier en tant qu'inhibiteur d'autres enzymes du CYP, d'estérases (CES1, CES2, CatA) et d'OCT2. D'après les données in vitro, il est improbable que l'administration de doses multiples d'elbasvir et de grazoprévir induise le métabolisme de médicaments dégradés par la voie des isoformes du CYP.

L'administration concomitante de ribavirine et de Zepatier n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'AUC plasmatique et la C_max de l'elbasvir et du grazoprévir en comparaison avec l'administration de Zepatier seul.

Le grazoprévir est un faible inhibiteur de l'UGT1A1 chez l'être humain.

L'élimination d’une infection par le VHC avec les AAD peut entraîner des modifications de la fonction hépatique, ce qui peut affecter l'utilisation sûre et efficace des médicaments concomitants. Par exemple, des rapports de cas après la mise sur le marché et des études épidémiologiques publiées chez des patients diabétiques ont rapporté un contrôle glycémique anormal conduisant à une hypoglycémie symptomatique sévère. Le traitement de l'hypoglycémie dans ces cas a nécessité soit l'arrêt soit une modification de la posologie des médicaments concomitants utilisés pour traiter le diabète.

Une surveillance fréquente des paramètres de laboratoire pertinents (p.ex. l’INR chez les patients prenant des antagonistes de la vitamine K, la glycémie chez les diabétiques) ou des concentrations médicamenteuses de médicaments concomitants tels que les substrats du CYP3A ayant un index thérapeutique étroit (p.ex. certains immunosuppresseurs) est recommandée pour garantir une utilisation sûre et efficace. Des ajustements de la dose de médicaments concomitants peuvent être nécessaires.

Interactions entre Zepatier et d'autres médicaments

Si la dose d'un médicament co-administré est ajustée à cause d'un traitement par Zepatier, cette dose doit être réajustée après la fin du traitement par Zepatier.

Le Tableau 2 présente les interactions médicamenteuses étudiées ou potentiellement attendues, évaluées avec un intervalle de confiance (IC) à 90% d'après le rapport des moyennes géométriques (geometric mean ratio, GMR) et des critères prédéfinis. Explication des symboles: «↔» = aucun changement cliniquement significatif, «↑» = augmentation cliniquement significative, «↓» = réduction cliniquement significative. La liste des interactions médicamenteuses décrites ici reflète d'une part les résultats d'études menées avec Zepatier ou avec l'elbasvir (EBR) et le grazoprévir (GZR) en tant que monosubstances, et inclut d'autre part des interactions médicamenteuses prédites qui pourraient éventuellement se produire sous elbasvir ou sous grazoprévir. Le tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments et recommandations posologiques

Population pédiatrique

Les études sur les interactions médicamenteuses n'ont été effectuées qu'auprès d'adultes.

Grossesse, allaitement

Lorsque Zepatier est utilisé en association avec la ribavirine, les informations concernant la ribavirine en rapport avec la contraception, les tests de grossesse, la grossesse, l'allaitement et la fertilité s'appliquent aussi à la thérapie combinée (pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle du médicament co-administré).

Femmes en âge de procréer/contraception chez l'homme et la femme

Lorsque Zepatier est utilisé en association avec la ribavirine, des précautions très rigoureuses doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et les compagnes de patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été mis en évidence chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins doivent utiliser deux méthodes de contraception fiables pendant toute la durée du traitement et encore au-delà pendant une période indiquée dans l'information professionnelle de la ribavirine (voir «Mises en garde et précautions»). L'information professionnelle de la ribavirine doit être consultée pour de plus amples informations.

Grossesse

Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées sur l'administration de Zepatier à des femmes enceintes. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet nocif dans le sens d'une toxicité de reproduction. Ainsi, aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé chez le rat ou le lapin après des expositions à l'elbasvir ou au grazoprévir qui étaient supérieures à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée (voir «Données précliniques»). Étant donné que les expérimentations animales sur la reproduction ne permettent pas toujours de prédire les réactions chez l'être humain, Zepatier ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel du traitement justifie le risque pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l’elbasvir, le grazoprévir et leurs métabolites passent dans le lait maternel humain. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal indiquent que l’elbasvir et le grazoprévir passent dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Les avantages de l’allaitement pour le développement et la santé de l’enfant doivent être mis en balance avec la nécessité clinique de traiter la mère par Zepatier ainsi qu’avec tous les effets indésirables potentiels de Zepatier ou de la maladie de base de la mère sur l’enfant allaité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée pour évaluer les effets de Zepatier sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines, il n'existe aucun indice suggérant que Zepatier puisse affecter l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les réactions individuelles à Zepatier pourraient cependant varier d'une personne à l'autre. Lorsque Zepatier est utilisé en association avec la ribavirine, l'information professionnelle de la ribavirine doit être prise en compte à ce sujet.

Effets indésirables

Lorsque Zepatier est utilisé en association avec la ribavirine, la liste des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de la ribavirine doit être prise en compte.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Zepatier a été évaluée dans 2 études contrôlées versus placebo et 8 études cliniques non contrôlées de phases II et III auprès d’environ 2000 patients présentant une hépatite C chronique et une atteinte hépatique compensée (avec ou sans cirrhose).

Traitement de 12 semaines par Zepatier

Les effets indésirables rapportés dans le cadre d'une analyse des données cumulées des études cliniques de phases II et III réalisées auprès de patients naïfs de traitement qui ont reçu Zepatier seul pendant 12 semaines sont présentés dans le Tableau 3. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (chez plus de 10% des patients) étaient de la fatigue et des maux de tête. La majorité des effets indésirables étaient de grade léger. Aucun des patients traités par Zepatier n'a subi un effet indésirable sérieux. La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière permanente pour cause d'effets indésirables était inférieure à 1%. La nature et le degré de sévérité des effets indésirables étaient similaires chez les patients avec et sans cirrhose.

L'étude C-EDGE TN était une étude de phase III avec contrôle versus placebo chez des patients naïfs de traitement (treatment-naïve, TN). Les effets indésirables observés versus placebo chez les patients traités par Zepatier seul pendant 12 semaines sont présentés dans le Tableau 3. La nature et le degré de sévérité des effets indésirables étaient similaires chez les patients traités par Zepatier et les patients ayant reçu un placebo pendant 12 semaines.

Traitement de 16 semaines par Zepatier associé à la ribavirine

L'étude C-EDGE TE était une étude de phase III réalisée en ouvert auprès de patients prétraités (treatment-experienced, TE). Les effets indésirables observés chez les patients traités par Zepatier + ribavirine pendant 16 semaines sont présentés dans le Tableau 3. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (chez plus de 10% des patients) étaient de la fatigue, des maux de tête, une anémie et des nausées. La majorité des effets indésirables étaient de grade léger. La proportion de patients ayant subi des effets indésirables sérieux sous Zepatier + ribavirine était inférieure à 1%. La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière permanente pour cause d'effets indésirables était de 2%. La nature et le degré de sévérité des effets indésirables observés étaient similaires chez les patients avec et sans cirrhose.

Aperçu des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été identifiés sous Zepatier (Tableau 3). Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100,<1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10’000).

Tableau 3: Effets indésirables observés chez les patients atteints d'HCC qui ont reçu Zepatier ou un placebo pendant 12 semaines dans l'étude C-EDGE TN, reçu Zepatier pendant 12 semaines dans les études cliniques réunies de phases II et III ou reçu Zepatier en association avec la ribavirine pendant 16 semaines dans l'étude C-EDGE TE

* Comprenant C-WORTHY, C-SCAPE, C-SALT, C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE et P058

Description de certains effets indésirables

Réactivation du virus de l’hépatite B.

Des cas d’augmentation de la réplication du virus de l’hépatite B (VHB) pendant ou après le traitement avec des virostatiques anti-VHC à action directe (AAD) ont été rapportés après la mise sur le marché. La réactivation du VHB peut entraîner des anomalies dans les analyses de la fonction hépatique, à savoir une élévation des taux d’aminotransférases et/ou de bilirubine, ainsi qu’une insuffisance hépatique voire la mort dans les cas graves (voir «Mises en garde et précautions»).

Anomalies de paramètres de laboratoire

Augmentation tardive du taux sérique d'ALAT

Dans le cadre des études cliniques sur Zepatier avec ou sans ribavirine, on a observé indépendamment de la durée du traitement une augmentation du taux d'ALAT – passant de valeurs dans la normale à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale – chez 1% (36/2405) des patients. Ce phénomène s'est généralement produit dans la 8^e semaine de traitement ou plus tard (en moyenne à 10 semaines, intervalle entre la 6^e et la 12^e semaine). Cette augmentation tardive du taux d'ALAT était en général asymptomatique. Dans la plupart des cas, l'augmentation tardive du taux d'ALAT a régressé par la suite au cours du traitement par Zepatier ou après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). L'augmentation tardive du taux d'ALAT était plus fréquente chez les patients qui avaient une concentration plasmatique plus élevée de grazoprévir (voir «Contre-indications»). Cinq de ces patients avaient à la fois une augmentation des taux d'ALAT/d'ASAT et de bilirubine; ils étaient traités par 400 mg et 800 mg de grazoprévir en association avec du peg-IFN et de la ribavirine (voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»). La durée de traitement n'a pas eu d'influence sur la fréquence des augmentations tardives du taux d'ALAT. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'augmentation tardive du taux d'ALAT.

Taux sérique accru de bilirubine

Dans le cadre des études cliniques sur Zepatier avec ou sans ribavirine, on a observé indépendamment de la durée de traitement une augmentation du taux de bilirubine à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale chez 6% des patients traités par Zepatier + ribavirine, par rapport à <1% des patients traités par Zepatier seul. Ces augmentations du taux de la bilirubine étaient surtout de nature indirecte et étaient généralement en rapport avec la co-administration de ribavirine. L'augmentation du taux de bilirubine n'était généralement pas accompagnée d'une augmentation du taux sérique d'ALAT.

Taux réduit d'hémoglobine

Dans le cadre des études cliniques sur Zepatier avec ou sans ribavirine, la variation moyenne du taux d'hémoglobine versus valeur initiale était d'environ -0,3 g/dl chez les patients traités pendant 12 semaines par Zepatier et d'environ -2,2 g/dl chez les patients traités pendant 16 semaines par Zepatier + ribavirine. Le taux d'hémoglobine a baissé au cours des 8 premières semaines du traitement, après quoi il est resté faible pendant le reste du traitement et s'est rétabli à son niveau initial au cours de la phase de suivi. Moins de 1% des patients traités par Zepatier + ribavirine ont vu leur taux d'hémoglobine baisser à une valeur inférieure à 8,5g/dl au cours du traitement. Aucun des patients traités par Zepatier seul n'a atteint un taux d'hémoglobine inférieur à 8,5 g/dl.

Autres groupes de patients particuliers

Patients présentant une co-infection par le VHC et le VIH-1

L'administration de Zepatier et l'administration de Zepatier + ribavirine ont été étudiées auprès de 298 patients présentant une co-infection par le VHC et le VIH-1. La nature et le degré de sévérité des effets indésirables chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 correspondaient à ceux observés chez les patients sans co-infection VHC/VIH-1. À la fin d'un traitement de 12 semaines par Zepatier seul, le nombre de lymphocytes T CD4⁺ avait augmenté en médiane de 32 cellules/mm³. À la fin d'un traitement de 16 semaines par Zepatier + ribavirine, le nombre de lymphocytes T CD4⁺ avait diminué en médiane de 135 cellules/mm³. Aucun patient n'a développé une infection opportuniste en rapport avec le SIDA.

Patients atteints d'une affection rénale chronique

La sécurité de l'elbasvir et du grazoprévir a été évaluée versus placebo chez 235 patients atteints d'une affection rénale chronique avancée (insuffisance rénale sévère ou terminale, y compris patients dialysés) et d'une hépatite C chronique de génotype 1 avec insuffisance hépatique compensée (avec ou sans cirrhose). Les effets indésirables observés chez les patients traités pendant 12 semaines par Zepatier seul versus placebo sont présentés dans le Tableau 4. La majorité des effets indésirables étaient de grade léger. La proportion de patients ayant subi des effets indésirables sérieux sous Zepatier et sous placebo était de 0% et de <1% respectivement, et le traitement a été arrêté de manière permanente pour cause d'effets indésirables par 0% et par 3% des patients respectivement.

Tableau 4: Effets indésirables sous Zepatier ou sous placebo chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avancée et d'hépatite C chronique dans l'étude C-SURFER

Population pédiatrique

La sécurité de Zepatier a été évaluée sur la base des données issues d’une population pédiatrique de 22 patients âgés de 12 ans et plus sans cirrhose, qui avaient suivi un traitement de 12 semaines par Zepatier dans le cadre d’une étude clinique de phase IIb en ouvert (MK-5172-079). Les effets indésirables observés correspondaient à ceux constatés dans les études cliniques menées avec Zepatier chez l’adulte. Les effets indésirables observés chez ≥5% des patients traités par Zepatier étaient des nausées (9%) et des céphalées (14%). Aucun patient n’a abandonné ou interrompu le traitement par Zepatier en raison d’un effet indésirable.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience concernant le surdosage de Zepatier chez l'homme est limitée. On ne dispose d'aucun antidote spécifique pour le cas d'un surdosage de Zepatier. Dans le cas d'un surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient quant aux symptômes d'effets indésirables et de commencer un traitement symptomatique approprié si nécessaire.

Lors d'une administration de doses de grazoprévir supérieures à 100 mg par jour en association avec du peg-IFN et de la ribavirine pendant plus de 4 semaines, les augmentations du taux d'ALAT étaient plus fréquentes qu'avec la dose recommandée de Zepatier (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

L'elbasvir et le grazoprévir ne peuvent pas être éliminés par hémodialyse parce qu'ils sont fortement liés aux protéines plasmatiques (voir «Pharmacocinétique»).

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AP54

Mécanisme d'action

Zepatier est une association de deux agents antiviraux à action directe qui ont des mécanismes d'action distincts et ne partagent pas leurs profils de résistances. Ainsi, le virus de l'hépatite C est attaqué dans différentes phases de son cycle de vie.

L'elbasvir est un inhibiteur de la protéine NS5A du VHC. Cette protéine est essentielle pour la réplication de l'ARN viral et l'assemblage des virions. Le mécanisme d'action de l'elbasvir a été caractérisé d'après l'activité antivirale dans des cultures cellulaires et sur la base d'études cartographiques sur la résistance à l'agent actif.

Le grazoprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC. Celle-ci est nécessaire pour le clivage protéolytique de la polyprotéine codée par le VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle pour la réplication du virus. Dans un test biochimique, le grazoprévir a inhibé l'activité protéolytique des protéases NS3/4A recombinantes des VHC de génotypes 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 et 6 avec des valeurs de CI₅₀ entre 4 et 690 pM.

Pharmacodynamique

Activité antivirale

Dans les tests sur réplicons de VHC, les valeurs de CE₅₀ de l'elbasvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a, 4 et 5 et contre les réplicons chimériques du génotype 6 étaient de 0,004 nM, 0,003 nM, 0,003 nM, 0,14 nM, 0,0003 nM, 0,001 nM et 0,009 nM respectivement.

Les valeurs médianes de CE₅₀ de l'elbasvir, comparées à celles de réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5A provenant d'isolats cliniques, étaient de 0,005 nM pour le génotype 1a (de 0,003 à 0,009 nM; n = 5), de 0,009 nM pour le génotype 1b (de 0,005 à 0,010 nM; n = 4), de 1,85 nM pour le génotype 2 (de 0,003 à 20 nM; n = 6), de 0,02 nM pour le génotype 3a (de 0,01 à 0,33 nM; n = 9), de 0,0007 nM pour le génotype 4 (de 0,0002 à 34 nM; n = 14), de 0,0007 nM pour le génotype 5 (de 0,0004 à 43 nM; n = 11) et de 0,016 nM pour le génotype 6 (de 0,002 à 2,7 nM; n = 11).

Dans les tests sur réplicons de VHC, les valeurs de CE₅₀ du grazoprévir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2, 3, 4 et 5 et contre les réplicons chimériques du génotype 6 étaient de 0,4 nM, 0,5 nM, 2,3 nM, 35 nM, 0,3 nM, 1,5 nM et 0,9 nM respectivement.

Les valeurs médianes de CE₅₀ du grazoprévir, comparées à celles de réplicons chimériques codant pour des séquences de NS3/4A provenant d'isolats cliniques, étaient de 0,8 nM pour le génotype 1a (de 0,4 à 5,1 nM; n = 10), de 0,3 nM pour le génotype 1b (de 0,2 à 5,9 nM; n = 9), de 2,9nM pour le génotype 2 (de 2,3 à 3,7 nM; n = 3), de 5,85 nM pour le génotype 3 (de 2,1 à 7,6 nM; n = 6), de 0,2 nM pour le génotype 4 (de 0,11 à 0,33 nM; n = 5), de 1,5 nM pour le génotype 5 (de 0,4 à 6,6 nM; n = 5) et de 0,2 nM pour le génotype 6 (de 0,1 à 0,9 nM; n = 9).

Des essais sur l'elbasvir associé au grazoprévir ou à la ribavirine n'ont fourni aucun indice d'un effet antagoniste concernant la réduction du taux d'ARN du VHC dans les cellules à réplicons. Des essais sur le grazoprévir associé à la ribavirine n'ont fourni aucun indice d'un effet antagoniste concernant la réduction du taux d'ARN du VHC dans les cellules à réplicons.

Résistance

Dans des cultures cellulaires

Des réplicons du VHC des génotypes 1a, 1b et 4 présentant une sensibilité réduite au grazoprévir et à l'elbasvir ont été sélectionnés dans des cultures cellulaires.

Pour l'elbasvir avec des réplicons du VHC de génotype 1a, les substitutions uniques Q30D/E/H/R, L31M/V et Y93C/H/N dans le NS5A ont causé une réduction du facteur 6 à 2000 de l'activité antivirale de l'elbasvir. Avec des réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques L31F et Y93H dans le NS5A ont réduit l'activité antivirale de l'elbasvir d'un facteur 17. Avec des réplicons de génotype 4, les substitutions uniques L30S, M31V et Y93H dans le NS5A ont réduit l'activité antivirale de l'elbasvir d'un facteur 3 à 23. D'une façon générale, avec les réplicons de VHC des génotypes 1a, 1b ou 4, les combinaisons de plusieurs substitutions associées à une résistance à l'elbasvir ont causé une réduction supplémentaire de l'activité antivirale de l'elbasvir.

Pour le grazoprévir avec des réplicons du VHC de génotype 1a, les substitutions uniques D168A/E/G/S/V dans le NS3 ont causé une réduction d'un facteur 2 à 81 de l'activité antivirale du grazoprévir. Avec des réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques F43S, A156S/T/V et D168A/G/V dans le NS3 ont réduit l'activité antivirale du grazoprévir d'un facteur 3 à 375. Avec des réplicons de génotype 4, la substitution unique D168A/V dans le NS3 a réduit l'activité antivirale du grazoprévir d'un facteur 110 à 320. D'une façon générale, avec les réplicons de VHC des génotypes 1a, 1b ou 4, les combinaisons de plusieurs substitutions associées à une résistance au grazoprévir ont causé une réduction supplémentaire de l'activité antivirale du grazoprévir.

Dans les études cliniques

Dans une analyse des données cumulées de patients infectés par les génotypes 1 ou 4 du VHC et traités dans le cadre des études cliniques de phase II et III par Zepatier ou par l’association d’elbasvir et de grazoprévir avec ou sans ribavirine, les résistances ont été analysées pour 50 patients qui avaient subi un échec virologique (6 cas d’échec virologique au cours du traitement et 44 cas de récidives après le traitement) et dont on disposait des données des séquences.

Les substitutions dues au traitement qui ont été observées dans les populations de virus de ces patients sont présentées dans le Tableau 5 par génotypes. Chez 23/37 (62%) des patients infectés par le génotype 1a, 1/8 (13%) des patients infectés par le génotype 1b et 2/5 (40%) des patients infectés par le génotype 4, des substitutions dues au traitement ont été constatées dans les deux molécules du VHC contre lesquelles le principe actif est dirigé.

Tableau 5: Substitutions d'acides aminés dues au traitement par Zepatier avec ou sans ribavirine d'après l'analyse des données cumulées des études cliniques de phases II et III

* Les séquences de référence de NS5A au niveau de l'acide aminé 28 sont M (génotype 1a) et L (génotype 1b, génotypes 4a et 4d).

^† Les séquences de référence de NS5A au niveau de l'acide aminé 31 sont L (génotype 1a et génotype 1b) et M (génotypes 4a et 4d).

^‡ Les séquences de référence de NS5A au niveau de l'acide aminé 58 sont H (génotype 1a) et P (génotype 1b et génotypes 4a et 4d).

Résistance croisée in vitro

In vitro, l'elbasvir est efficace contre les substitutions M28V et Q30L dans la NS5A du génotype 1a, les substitutions L28M/V, R30Q, L31V et Y93C dans la NS5A du génotype 1b et la substitution M31V dans la NS5A du génotype 4, qui confèrent une résistance à d'autres inhibiteurs de la NS5A. En général, les autres substitutions dans NS5A qui confèrent une résistance aux inhibiteurs de la NS5A peuvent également conférer potentiellement une résistance à l'elbasvir. Les substitutions dans NS5A qui confèrent une résistance à l'elbasvir peuvent réduire l'activité antivirale d'autres inhibiteurs de la NS5A. L'elbasvir est efficace sans restriction contre les substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la protéase NS3/4A.

In vitro, le grazoprévir est efficace contre les substitutions suivantes dans la NS3 du génotype 1a qui confère une résistance à d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. In vitro, le grazoprévir est efficace contre les substitutions suivantes dans la NS3 du génotype 1b qui confère une résistance à d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Certaines substitutions A156 et D168 dans la NS3 réduisent l'activité antivirale du grazoprévir et d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A. Le grazoprévir est efficace sans restriction contre les variantes associées à une résistance et sélectionnées par les inhibiteurs de la NS5A.

Les substitutions associées à une résistance aux inhibiteurs de la NS5B sont sensibles à l'elbasvir ou au grazoprévir.

Persistance des substitutions associées à une résistance

La persistance des substitutions d'acides aminés apparues dans NS3 et NS5A dues au traitement par l'elbasvir et le grazoprévir a été évaluée dans les études de phases II et III chez des patients qui étaient infectés par le génotype 1 du VHC et dont le virus présentait dans la cible de l'agent actif une substitution due au traitement et associée à une résistance, et pour lesquels les données portant au moins jusqu'à la semaine 24 après la fin du traitement étaient disponibles.

Chez les patients qui étaient infectés par le génotype 1 et chez lesquels des substitutions dues au traitement et associées à une résistance étaient présentes dans NS3, ces substitutions n'étaient plus détectables chez 67% (10/15) des patients à 24 semaines de suivi d'après le séquençage de la population.

Les substitutions dans NS5A dues au traitement et associées à une résistance étaient généralement plus persistantes que les substitutions dans NS3 associées à une résistance. Chez les patients qui étaient infectés par le génotype 1 et présentaient une ou plusieurs substitutions dues au traitement et associées à une résistance dans NS5A, ces substitutions n'étaient détectables plus que chez 5% (2/44) des patients à 12 semaines de suivi et chez 0% (0/12) des patients à 24 semaines de suivi.

En raison du nombre limité de patients infectés par les génotypes 3 et 4 avec des substitutions dans NS3 et NS5A qui étaient dues au traitement et associées à une résistance, il a été impossible d'identifier des tendances concernant la persistance des substitutions dues au traitement chez ces génotypes.

Effets du polymorphisme initial du VHC sur la réponse au traitement

Dans le cadre des études cliniques de phases II et III sur le traitement par Zepatier ou par l'association d'elbasvir et de grazoprévir avec ou sans ribavirine, des analyses ont été effectuées pour examiner le rapport entre la présence initiale de polymorphismes de NS5A et/ou de NS3 et la réponse au traitement chez les patients ayant atteint une réponse virologique soutenue (RVS) ou subi un échec virologique (voir «Efficacité clinique») et dont les séquences initiales étaient disponibles. La présence initiale de polymorphismes de NS3 aux positions 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 et 175 a été examinée. La présence initiale de polymorphismes de NS5A aux positions 28, 30, 31, 58 et 93 a été examinée. Comparativement au réplicon de référence du génotype 1a du VHC, les substitutions suivantes dans NS5A ont réduit l'activité antivirale de l'elbasvir d'un facteur supérieur à 5: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N.

Génotype 1a

Des analyses des données cumulées ont montré que les polymorphismes initiaux de NS3, y compris Q80K, n'avaient pas influencé la réponse au traitement chez les patients infectés par le génotype 1a.

Des analyses des données cumulées de patients infectés par le génotype 1a ont révélé que les polymorphismes M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N de la NS5A, décelés par séquençage de la population (un séquençage profond avec un seuil de sensibilité ≥10% peut être considéré comme similaire au séquençage de la population) et associés in vitro à une réduction de l'activité antivirale de l'elbasvir d'un facteur supérieur à 5, avaient été présents au début de l'étude chez 6% (29/491) des patients naïfs de traitement et 8% (26/334) des patients prétraités. Parmi les patients naïfs de traitement, une RVS a été atteinte par 98% (432/439) des patients qui n'avaient présenté aucun de ces polymorphismes spécifiques de la NS5A au début de l'étude et par 55% (16/29) des patients chez lesquels ces polymorphismes spécifiques de la NS5A avaient été présents au début de l'étude (M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N). Parmi les patients prétraités, une RVS a été atteinte par 99% (291/295) des patients qui n'avaient présenté aucun de ces polymorphismes spécifiques de la NS5A au début de l'étude et par 50% (13/26) des patients chez lesquels ces polymorphismes spécifiques de la NS5A avaient été présents au début de l'étude.

Génotype 1b

Des analyses de données cumulées ont montré que les polymorphismes initiaux de NS3 n'avaient pas influencé la réponse au traitement chez les patients infectés par le génotype 1b.

Des analyses de données cumulées ont montré que les polymorphismes initiaux de NS5A n'avaient pas influencé la réponse au traitement chez les patients naïfs de traitement infectés par le génotype 1b. Des polymorphismes de NS5A associés in vitro à une réduction d'un facteur supérieur à 5 de l'activité antivirale de l'elbasvir ont été détectés chez 14% (36/259) des patients prétraités. Une RVS a été atteinte par 100% (223/223) des patients sans polymorphismes initiaux de la NS5A et par 86% (31/36) des patients ayant présenté initialement des polymorphismes de la NS5A associés in vitro à une réduction d'un facteur supérieur à 5 de l'activité antivirale de l'elbasvir.

Génotype 4

Des analyses de données cumulées ont montré que les polymorphismes initiaux de NS3 n'avaient pas influencé la réponse au traitement chez les patients naïfs de traitement infectés par le génotype 4. La présence initiale de polymorphismes de la NS3 a été détectée par séquençage de la population chez 19% (7/36) des patients prétraités qui étaient infectés par le génotype 4. Dans ce groupe, 100% (7/7) des patients ayant présenté des polymorphismes initiaux de la NS3 ont atteint une RVS, par rapport à 86% (25/29) des patients sans polymorphismes initiaux de la NS3.

Des analyses de données cumulées ont montré que les polymorphismes initiaux de la NS5A n'avaient pas influencé la réponse au traitement chez les patients infectés par le génotype 4.

Efficacité clinique

La sécurité et l’efficacité de Zepatier ou de l’association elbasvir + grazoprévir ont été évaluées dans 8 études cliniques chez l’adulte et 1 étude clinique pédiatrique auprès d’environ 1800 patients atteints d’hépatite C chronique due aux génotypes 1, 3, 4 ou 6 du VHC, avec atteinte hépatique compensée (avec ou sans cirrhose). Le Tableau 6 donne un aperçu de ces études.

Tableau 6: Études sur Zepatier

GT = génotype

TN = naïfs de traitement (TN = treatment-naïve)

TE = prétraités (TE = treatment-experienced) (échec d'un traitement antérieur par l'interféron (IFN) ou par le peginterféron alfa (peg-IFN), avec ou sans ribavirine (RBV), ou intolérance à un traitement antérieur)

* EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprévir 100 mg; GZR+EBR = utilisation concomitante des deux monosubstances

^† La dose journalière totale de 800 à 1400 mg de RBV a été définie en fonction du poids corporel (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

^‡ Échec d'un traitement antérieur par le bocéprévir, le télaprévir ou le siméprévir en association avec le peg-IFN+RBV

·L'étude C-EDGE TN était une étude de phase III, randomisée, contrôlée versus placebo, auprès de patients naïfs de traitement qui étaient infectés par le génotype 1, 4 ou 6, avec ou sans cirrhose. Les patients ont été randomisés en proportions de 3:1 pour recevoir soit Zepatier pendant 12 semaines («traitement immédiat»), soit un placebo pendant 12 semaines avant de passer à un traitement en ouvert de 12 semaines par Zepatier («traitement retardé»).

·L'étude C-EDGE COINFECTION était une étude de phase III, réalisée en ouvert, auprès de patients naïfs de traitement qui étaient infectés par le génotype 1, 4 ou 6 du VHC et co-infectés par le VIH-1, avec ou sans cirrhose. Les patients ont reçu Zepatier pendant 12 semaines.

·L'étude C-SURFER était une étude de phases II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, auprès de patients infectés par le génotype 1 avec ou sans cirrhose, présentant une insuffisance rénale chronique (IRC) de stade 4 (DFGe de 15 à 29 ml/min/1,73 m²) ou de stade 5 (DFGe <15 ml/min/1,73 m²), y compris patients hémodialysés. Les patients étaient naïfs de traitement ou avaient subi auparavant un échec thérapeutique sous interféron (IFN) ou sous peg-IFN ± RBV. Les patients ont été randomisés en proportions de 1:1 pour recevoir soit l'association GZR+EBR pendant 12 semaines («traitement immédiat»), soit un placebo pendant 12 semaines avant de passer à un traitement en ouvert de 12 semaines par GZR+EBR («traitement retardé»). À part cela, 11 patients ont été traités en ouvert pendant 12 semaines par GZR+EBR («PC intensive»).

·L'étude C-WORTHY était une étude de phase II, randomisée, en ouvert, à plusieurs bras, en plusieurs phases, auprès de patients infectés par le génotype 1 ou 3 qui étaient naïfs de traitement ou avaient subi un échec thérapeutique auparavant sous peg-IFN ± RBV. Dans la phase d'étude examinant une plus courte durée de traitement chez les patients infectés par le génotype 1b et ne présentant pas de cirrhose, les patients ont été randomisés en proportions de 1:1 pour recevoir l'association GZR+EBR avec ou sans RBV pendant 8 semaines. Dans la phase d'étude examinant les patients naïfs de traitement infectés par le génotype 3 et ne présentant pas de cirrhose, les patients ont été randomisés pour recevoir pendant 12 ou 18 semaines l'association GZR+EBR avec ajout de RBV. Dans les autres phases de l'étude, les patients infectés par le génotype 1 qui étaient naïfs de traitement avec ou sans cirrhose (avec ou sans co-infection VHC/VIH-1) ou n'avaient pas atteint de réponse (répondeurs nuls) à un traitement précédent par le peg-IFN+RBV ont été randomisés pour recevoir du GZR+EBR avec ou sans RBV pendant 8, 12 ou 18 semaines.

·L'étude C-SCAPE était une étude de phase II, randomisée, en ouvert, auprès de patients naïfs de traitement qui étaient infectés par le génotype 4 ou 6 et ne présentaient pas de cirrhose. Les patients ont été randomisés en proportions de 1:1 pour recevoir l'association GZR+EBR pendant 12 semaines ou l'association GZR+EBR+RBV pendant 12 semaines.

·L'étude C-EDGE TE était une étude de phase III, randomisée, en ouvert, auprès de patients infectés par le génotype 1, 4 ou 6, avec ou sans cirrhose et avec ou sans co-infection VHC/VIH-1, et qui avaient subi un échec thérapeutique auparavant sous peg-IFN + RBV. Les patients ont été randomisés en proportions de 1:1:1:1 pour recevoir un des traitements suivants: Zepatier pendant 12 semaines, Zepatier+RBV pendant 12 semaines, Zepatier pendant 16 semaines ou Zepatier+RBV pendant 16 semaines.

·L'étude C-SALVAGE était une étude de phase II réalisée en ouvert auprès de patients atteints d'une infection par le génotype 1, avec ou sans cirrhose, qui avaient subi un échec thérapeutique sous un traitement antérieur par le bocéprévir, le siméprévir ou le télaprévir en association avec le peg-IFN+RBV. Les patients ont reçu l'association GZR+EBR+RBV pendant 12 semaines.

·MK-5172-079 était une étude non randomisée ouverte à un bras, portant sur 22 patients pédiatriques âgés de 12 à <18 ans naïfs de traitement ou ayant suivi un traitement préalable et présentant une hépatite C chronique (HCC) de génotype 1 ou 4 (n = 21, génotype 1; n = 1, génotype 4), sans cirrhose, qui ont reçu Zepatier pendant 12 semaines.

Dans toutes les études, le critère primaire était l'obtention d'une réponse virologique soutenue (RVS, ou sustained virologic response, SVR), définie comme une réduction du taux d'ARN du VHC sous la limite inférieure de quantification (LIQ, ou lower limit of quantification, LLOQ) 12 semaines après l'arrêt du traitement. Dans le cadre de ces études cliniques, les valeurs sériques d'ARN du VHC ont été évaluées à l'aide du test COBAS AmpliPrep ou du test COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une LIQ de 15 copies d'ARN du VHC UI/ml, sauf dans les études C-WORTHY et C-SCAPE, dans lesquelles le test avait une LIQ de 25 copies d'ARN du VHC UI/ml.

Études cliniques auprès de patients naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique due au génotype 1 ou 4

Les patients naïfs de traitement, infectés par le VHC de type 1, 4 ou 6 et traités pendant 12 semaines par Zepatier dans le cadre des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY et C-SCAPE avaient un âge médian de 53 ans (spectre de 20 à 82 ans); 67% des patients étaient de sexe masculin; 67% étaient des Caucasiens, 21% des Noirs ou des Afro-Américains, 8% des Hispaniques ou des Latino-Américains; leur indice de masse corporelle (IMC) était de 26 kg/m² en moyenne; 66% des patients présentaient initialement un taux d'ARN du VHC supérieur à 800'000 UI/ml; 18% étaient atteints de cirrhose; 68% étaient porteurs d'allèles non-C-/C-IL28B (CT ou TT); 33% étaient co-infectés par le VIH-1; l'hépatite C chronique était due au génotype 1 chez 91%, au génotype 4 chez 7% et au génotype 6 chez 2%.

Le Tableau 7 présente les résultats thérapeutiques du traitement par Zepatier dans les études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY et C-SCAPE chez les patients naïfs de traitement ainsi que les données cumulées de ces études. Pour C-EDGE TN et C-SURFER, les résultats thérapeutiques des patients traités par Zepatier sont indiqués séparément pour le groupe assigné au «traitement immédiat» et celui assigné à la «PC intensive». Aucune amélioration des résultats thérapeutiques par l'ajout de RBV n'a été constatée dans les études C-WORTHY et C-SCAPE. C'est pourquoi seuls les bras d'étude avec un traitement de 12 semaines sans RBV sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7: Résultats thérapeutiques après 12 semaines d'administration de Zepatier chez des patients naïfs de traitement avec ou sans cirrhose

* Inclut les patients ayant subi un échec virologique.

^† «Autres» inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'effets indésirables, ont été perdus de vue ou ont quitté l'étude prématurément.

^‡ Inclut les sous-types du génotype 1 autres que 1a ou 1b.

^§ Inclut un patient de C-SCAPE chez lequel on ignore s'il présentait une cirrhose (statut «inconnu»).

Aucun des patients infectés par le VIH-1 n'a modifié son régime de traitement antirétroviral en raison d'une suppression insuffisante de la charge virale en ARN du VIH-1 dans le plasma. Chez les patients naïfs de traitement, les résultats thérapeutiques étaient cohérents entre les patients avec ou sans cirrhose compensée et les patients avec ou sans co-infections VHC/VIH-1. Les résultats thérapeutiques étaient cohérents entre les patients avec ou sans insuffisance rénale chronique (y compris patients hémodialysés).

Étude clinique sur le traitement de 8 semaines par Zepatier chez les patients naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique de génotype 1b sans cirrhose

Dans l'étude C-WORTHY, des patients naïfs de traitement qui étaient atteints d'hépatite C chronique de génotype 1b sans cirrhose ont été traités 8 semaines par l'association GZR+EBR avec ou sans RBV. Les patients traités par GZR+EBR sans RBV avaient un âge médian de 56 ans (spectre de 28 à 71 ans); 42% des patients étaient de sexe masculin; 81% étaient des Caucasiens; 19% des Noirs ou Afro-Américains; 3% des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'IMC moyen était de 28 kg/m²; 87% avaient un taux initial d'ARN du VHC supérieur à 800'000 UI/ml; 90% étaient porteurs d'allèles Non-C-/C-IL28B (CT ou TT). Les biopsies du foie et les tests de laboratoire non invasifs n'ont suggéré la présence d'une cirrhose chez aucun patient; 94% (29/31) présentaient un score METAVIR de F0-F2; les 2 autres patients présentaient un score METAVIR de F3.

Une RVS a été atteinte au total chez 94% (29/31) des patients naïfs de traitement infectés par le génotype 1b du VHC, ne présentant pas de cirrhose et traités pendant 8 semaines par l'association GZR+EBR. 2 des 31 patients n'ont pas atteint une RVS parce qu'ils ont subi une récidive. 97% (28/29) des patients avec un score METAVIR de F0-F2 et 50% (1/2) des patients avec un score METAVIR de F3 ont atteint une RVS. L'ajout de RBV au traitement n'a pas amélioré les résultats thérapeutiques observés sous GZR+EBR.

Études cliniques auprès de patients prétraités atteints d'hépatite C chronique due au génotype 1 ou 4

Étude C-EDGE TE: patients prétraités ayant subi un échec thérapeutique sous un traitement antérieur par PEG-IFN + RBV

Dans l'étude C-EDGE TE, les patients prétraités atteints d'hépatite C chronique due aux génotypes 1, 4 ou 6 et ayant subi un échec thérapeutiques sous un traitement antérieur par PEG-IFN + RBV avaient un âge médian de 56 ans (spectre de 19 à 77 ans); 65% des patients étaient de sexe masculin; 68% étaient des Caucasiens, 17% des Noirs ou des Afro-Américains, 9% des Hispaniques ou des Latino-Américains; leur indice de masse corporelle (IMC) était de 27 kg/m² en moyenne; 75% des patients présentaient initialement un taux d'ARN du VHC supérieur à 800'000 UI/ml; 35% étaient atteints de cirrhose; 79% étaient porteurs d'allèles non-C-/C-IL28B (CT ou TT); 5% étaient co-infectés par le VIH-1; l'hépatite C chronique était due au génotype 1 chez 90%, au génotype 4 chez 9% et au génotype 6 chez 1%.

Les résultats thérapeutiques des patients traités 12 ou 16 semaines par Zepatier avec ou sans RBV sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8: Étude C-EDGE TE: Résultats thérapeutiques après un traitement de 12 ou de 16 semaines chez des patients prétraités, avec ou sans cirrhose, qui avaient subi un échec thérapeutique sous un traitement antérieur par peg-IFN + RBV