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Fachinformation zu DTIC-Dome:Medinova AG
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Zytostatikum zur intravenösen Injektion/Infusion 

Zusammensetzung

1 Stechampulle zu 200 mg enthält 475 mg Trockensubstanz.

Wirkstoff: 200 mg Dacarbazin.

Hilfsstoffe: 200 mg Zitronensäure, 75 mg Mannit.

Eigenschaften/Wirkungen

DTIC-Dome (Dacarbazin) 5-(3,3-Dimethyl-1-triazenyl)-1H-imidazol-4-carboxamid ist eine farblose bis höchstens schwach elfenbeinfarbene, lichtempfindliche Substanz.
Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus von DTIC-Dome unbekannt ist, bieten sich folgende drei Thesen an:
1. Hemmungen der DNS-Synthese als Purin-Analogon.
2. Wirkung als alkylierendes Mittel.
3. Wechselwirkung mit SH-Gruppen.
Die Wirksubstanz wird über das Volumen des Gesamtkörperwassers verteilt, und es wird vermutet, dass sie sich selektiv in gewissen Zellgeweben, wie z.B. der Leber, ansammelt.

Pharmakokinetik

DTIC-Dome ist nur geringfügig eiweissgebunden (5%). Die Halbwertzeit im Plasma nach i.v. Verabreichung beträgt ungefähr 35 Minuten.
In Tierversuchen wurden 6 Stunden nach Injektion im Urin etwa 46% einer radioaktiv markierten Dosis wiedergewonnen. Von diesen 46% waren beinahe die Hälfte unverändertes DTIC-Dome und die gleiche Menge war AIC (Aminoimidazolcarboxamid) - ein inaktives Stoffwechselprodukt. Darcarbazin unterliegt eher einer renalen tubulären Sekretion als einer glomerulären Filtration.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierendes, malignes Melanom, Sarkom, Morbus Hodgkin, in Kombination mit anderen erprobten Chemotherapeutika.

Dosierung/Anwendung

DTIC-Dome ist in Fläschchen zu 200 mg erhältlich und mit 19,7 ml sterilem Wasser zu rekonstituieren. Die entstehende Flüssigkeit enthält 10 mg/ml Dacarbazin und hat einen pH-Wert von 3,0 bis 4,0.
Sofern nicht im Rahmen einer Kombinationstherapie spezielle Dosierungsrichtlinien vorgegeben sind, also insbesondere bei einer Monotherapie, kann wie folgt dosiert werden:
250 mg/m²-Körperoberfläche/Tag i.v., Tag 1-5. Diese Behandlung kann alle 21 Tage wiederholt werden. Alternativ können 2,0-4,5 mg/kg/Tag für 1-10 Tage gegeben werden; Wiederholungen alle 28 Tage. Gegebenenfalls kann DTIC-Dome intraarteriell verabreicht werden.
Die errechnete Dosis der hergestellten Flüssigkeit wird in eine Spritze gezogen und nur intravenös verabreicht. Die Injektion von DTIC-Dome sollte etwa innerhalb einer Minute vollzogen sein.
Sollte es erforderlich sein, kann die aus DTIC-Dome hergestellte Lösung mit 150 bis 250 ml einer 5%igen isotonischen Glucose- oder 0,9%igen isotonischen Kochsalzlösung verdünnt und intravenös innerhalb 15 bis 30 Minuten verabreicht werden.
Alle hergestellten Lösungen müssen vor Licht geschützt werden; die Verabreichung sollte mittels einer lichtgeschützten Spritze erfolgen (Alufolie).
Das extravasale Austreten von DTIC-Dome während der intravenösen Verabreichung kann Gewebeschäden und starke Schmerzen auslösen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Dacarbazin, Niereninsuffizienz, Leukozytopenie, Thrombozytopenie.

Vorsichtsmassnahmen
DTIC-Dome sollte nur unter Aufsicht eines in der Anwendung chemischer Zytostatika erfahrenen und qualifizierten Arztes erfolgen.
Im Einzelfall kann entschieden werden, ob auch eine ambulante Behandlung möglich ist, wobei alle notwendigen Laboruntersuchungen sorgfältig und regelmässig während und nach der Behandlung durchzuführen sind.
Besondere Aufmerksamkeit ist in allen Fällen dem hämatopoetischen System zu widmen.
Studien haben gezeigt, dass dieses Mittel karzinogene und teratogene Auswirkungen in Tierversuchen hat.
In der Behandlung eines jeden Patienten muss der Arzt sorgfältig die therapeutischen Vorteile gegenüber den toxischen Risiken abwägen.
Die Beeinträchtigung der Hämatopoese ist die schwerste toxische Erscheinung mit DTIC-Dome und befällt hauptsächlich die Leukozyten und Thrombozyten, obwohl manchmal auch eine leichte Anämie eintreten kann. Leukopenie und Thrombopenie können gravierend genug sein, um tödlich zu wirken. Die mögliche Verringerung des Knochenmarks erfordert sorgfältiges Überwachen der Leukozyten, der Erythrozyten und des Thrombozytenspiegels.
Hämatopoetische Toxizität kann eine zeitliche Aussetzung oder Beendigung der DTIC-Dome-Therapie erforderlich machen.
Extrem seltene Nebenwirkungen, Leberveränderungen im Sinne eines Budd-Chiari-Syndroms oder veno-occlusive disease, sind beobachtet worden. Aus diesem Grunde wird empfohlen, sorgfältig auf Oberbauchbeschwerden zu achten.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C. Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (Teratogenität, Embryotoxizität), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Es ist nicht bekannt, ob Dacarbazin in die Muttermilch übergeht. Da aber viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, und weil DTIC-Dome im Tierversuch ein tumorerzeugendes Potential gezeigt hat, sollte das Medikament nicht in der Stillzeit eingesetzt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten toxischen Reaktionen sind Anorexia, Nausea und Erbrechen. In 90% der Fälle treten diese Symptome vor allem bei der initialen Dosis auf. Das Erbrechen, das 1-12 Stunden dauert, wird am besten mit Phenobarbital behandelt.
Diese Nebenwirkungen haben nur in seltensten Fällen ein Absetzen der Therapie erfordert. Selten wurde eine Diarrhoe beobachtet. Es empfiehlt sich, vor Therapiebeginn eine Nahrungskarenz von 4-6 Stunden einzuhalten. Das rasche Abklingen dieser Nebenwirkungen lässt vermuten, dass diesen ein zentralnervöser Mechanismus zugrunde liegt, der nur 1-2 Tage anhält.
Leichtere Intoxikationserscheinungen wurden in Form eines Fieberzustandes, mit Temperaturen bis 39 °C, Muskelschmerzen und schlechtem Befinden beobachtet. Diese Symptome erscheinen gewöhnlich nach einer hochdosierten Einzelapplikation, 7-21 Tage nach Therapiebeginn, können aber auch bei darauffolgenden Behandlungen auftreten.
Es wurden ausserdem gelegentlich Alopezie, Hautexantheme, Gesichtsrötungen und Gesichtsparästhesie festgestellt sowie einige wenige Fälle von signifikanten Leber- und Nierenfunktionsstörungen.

Interaktionen

Keine Angaben.

Überdosierung

Unterstützende Massnahmen;
Überwachung der Blutkörperchenzahl.

Sonstige Hinweise

Lagerungshinweis
DTIC-Dome ist vor Licht geschützt in der Originalpackung und nicht über 25 °C aufzubewahren.
Die rekonstituierte Lösung ist bei Raumtemperatur gelagert 1 Stunde haltbar; im Kühlschrank (2-8 °C) gelagerte Lösung ist 24 Stunden haltbar.

IKS-Nummern

39818.

Stand der Information

September 1993.
RL88

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