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Fachinformation zu Duvium®:Zambon Svizzera SA
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Analgetikum, Antipyretikum, Antiphlogistikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Benorilat.
Beutel zu 1000 mg und 2000 mg Granulat.

Hilfsstoffe: Saccharose (jeder Beutel zu 1000 mg und 2000 mg enthält je 0,9 g und 1,8 g entsprechend 15 kJ bzw. 30 kJ sowie 0,09 BW bzw. 0,18 BW); Aromastoffe.

Eigenschaften/Wirkungen

Benorilat ist ein Ester aus Acetylsalicylsäure (ASS) und Paracetamol. Es handelt sich um ein «prodrug», das nach erfolgter Absorption im Blut und in der Leber in die beiden aktiven Bestandteile (Salicylsäure und Paracetamol) hydrolysiert wird. Entsprechend seiner Einzelkomponenten übt Benorilat eine analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirkung aus.

Wirkungen von Salicylsäure
Die periphere analgetische Wirkung kommt durch die Hemmung der Cyclooxygenase zustande. Dadurch wird die Bildung der Prostaglandine gehemmt, die an der Entstehung von Schmerzen beteiligt sind.
Die antipyretische Wirkung beruht auf einer zentralen Wirkung auf das hypothalamische temperaturregulierende Zentrum, wodurch eine periphere Dilatation der Hautgefässe mit Schwitzen und Wärmeverlust resultiert.
Die zentrale Wirkung beinhaltet wahrscheinlich auch eine Hemmung der Synthese der Prostaglandine, die den Effekt endogener Pyrogene im Hypothalamus übertragen.

Wirkungen von Paracetamol
Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.
Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher.
Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

Pharmakokinetik

Absorption
Oral verabreicht wird das Benorilat gut in unveränderter Form resorbiert (ca. 80% der verabreichten Dosis). Die Resorptionsgeschwindigkeit des neutralen, lipophilen und wasserunlöslichen Benorilat wird wahrscheinlich wesentlich durch die Darmpassagezeit bestimmt.
Für Duvium Granulat wurde nach einer oralen Einzeldosis von 1 g für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 1,8 µg/ml (cmax) in 4,4 Std. (tmax), für Salicylsäure von 15,3 µg/ml (cmax) in 3,1 Std. (tmax) erreicht.
Bei täglicher Einnahme von 3 mal je 1 g Duvium Granulat während 5 Tagen liessen sich nach der letzten Dosis im Serum für Paracetamol und Salicylsäure maximale Plasmakonzentrationsspiegel von 2,8 µg/ml resp. 30,1 µg/ml nachweisen.

Distribution
Während einer längerfristigen Medikation steigt die Konzentration an unverändertem Benorilat im Synovialgewebe allmählich auf Werte um 5 µg/g an.
Sowohl Salicylsäure als auch Paracetamol werden rasch und gleichmässig in die meisten Gewebe und Körperflüssigkeiten verteilt. Für Salicylsäure beträgt das Verteilungsvolumen 0,1-0,2 l/kg KG (dosis- und pH-abhängig), für Paracetamol 0,7-1,0 l/kg KG.
Die Plasmaproteinbindung liegt für SS zwischen 66-98%, für Paracetamol unter 20%, bei Ueberdosierung jedoch bis 50%.

Metabolismus
Nach Resorption wird Benorilat rasch im Plasma in zwei Schritten in die zwei aktiven Komponenten Salicylsäure (SS) und Paracetamol (APAP) hydrolisiert.
In der Leber aus SS gebildete Hauptmetaboliten sind das Glycinkonjugat (Salicylursäure), das Aether- und Esterglucuronid, die durch Oxidation der SS entstehende Gentisinsäure und dessen Glycinkonjugat.
Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber - enzymatisch durch Konjugation mit Glucuronsäure (ca. 55%) und Schwefelsäure (ca. 35%) metabolisiert. Durch Hydroxylierung werden kleine Mengen toxischer Metabolite wie p-Aminophenol und N-Acetyl-Bezochinonimin gebildet. Toxische Metabolite werden durch Glutathion und Cystein gebunden und eliminiert.

Elimination
Die Ausscheidung der Metaboliten des Benorilat erfolgt zu etwa 85% über die Nieren und zu etwa 15% mit dem Stuhl. 12 Stunden nach der Einnahme sind etwa 39%, 24 Stunden danach etwa 67% und 32 Stunden später etwa 92% aus dem Organismus eliminiert.
Im Urin findet man die Komponenten teils in unveränderter Form (ca. 10% SS und 5% APAP), grösstenteils aber in metabolisierter Form wieder (Salicylursäure, Salicylsäure-Acylglucuronid und -Phenolglucuronid für ASS, N-Acetyl-p-aminophenol-Schwefelsäureester und -Glucuronid für APAP).

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Leberinsuffizienz
Die Biotransformation von Acetylsalicylsäure und Salicylsäure erfolgt hauptsächlich in der Leber; deshalb ist mit einem verlangsamten Abbau sowohl von ASS als auch SS zu rechnen (Kumulationsgefahr).
Für Paracetamol ist die Plasmahalbwertszeit bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

Niereninsuffizienz
Bei Niereninsuffizienz wird die Abbaugeschwindigkeit für Acetylsalicylsäure und Salicylsäure im Blut nicht beeinträchtigt. Die Konzentration an inaktiven SS-Metaboliten, v.a. an konjugierter Salicylursäure, nimmt jedoch zu.
Betreffend Paracetamol liegen bei niereninsuffizienten Patienten nur wenige Daten vor, wobei keine Hinweise auf eine verlängerte Halbwertszeit bestehen. Trotzdem wird eine Dosisanpassung empfohlen.
Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.

Alte Leute und Kinder
Über die Kinetik bei Kindern oder bei alten Leuten liegt für Acetylsalicylsäure kein spezielles Erkenntnismaterial vor.
Die Halbwertszeit von Paracetamol kann bei alten Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen.
Bei Neugeborenen und Kindern wurde für Paracetamol keine signifikante Änderung der Halbwertszeit verglichen zu Erwachsenen beschrieben.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

1000 mg

Belegte Indikationen
Behandlung von leichten bis mässig starken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen, Schmerzen bei Erkältungskrankheiten).
Symptomatische Behandlung von Fieber.

2000 mg
Entzündliche und degenerative rheumatische Erkrankungen: primär chronische Polyarthritis (PCP), Spondylarthritis ankylopoetica, Arthrose, Spondylarthrose, Weichteilrheumatismus.

Dosierung/Anwendung

Übliche Tagesdosis
Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren und schwerer als 40 kg:
Leichte bis mässig starke Schmerzen: 1 g 1-3mal täglich.
Fieber: 1 g 2-3mal täglich.
Rheumatische Erkrankungen: 1-2 Beutel zu 2 g zweimal täglich.
Dieses Präparat ist für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet.

Korrekte Art der Einnahme
Das Medikament soll in einem halben Glas Wasser aufgelöst und getrunken werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, das Medikament in anderen Flüssigkeiten (z.B. Tee, Fruchtsaft) oder Halbflüssigkeiten (z.B. Joghurt) aufzulösen und einzunehmen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Benorilat, Paracetamol und verwandte Substanzen, Salicylate und/oder andere Entzündungshemmer (Antirheumatika).
Magen-Darm-Ulcera.
Hämorrhagische Diathese.
Schwere Leberfunktionensstörungen/akute Hepatitis.
Schwere Niereninsuffizienz.
Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).
Letztes Trimenon der Schwangerschaft.

Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist geboten bei:
Leichter Nieren- und/oder Leberinsuffizienz;
chronischen oder rezidivierenden Magen- oder Duodenalbeschwerden;
Asthma bronchiale oder allgemeiner Neigung zu Überempfindlichkeit;
Nasenschleimhautpolypen;
genetisch bedingtem Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel;
gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten;
gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzym-induzierenden Medikamenten.
Zuständen mit erhöhter Blutungsgefahr (z. B. Dysmenorrhoe, Verletzungen).
Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Benorilat steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Benorilatdosis zu Leberschädigung führen.
Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Längerdauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.
Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetika-Kopfweh).
Bei Kindern unter 12 Jahren, bei denen Verdacht auf Grippe oder Windpocken besteht, sollte die Anwendung von Acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten mit Vorsicht erfolgen (Reye-Syndrom). Ein Kausalzusammenhang dieses Syndroms mit der Einnahme von Salicylat-haltigen Arzneimitteln ist bisher allerdings nicht eindeutig erwiesen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C, letztes Trimenon der Schwangerschaft D
Die Sicherheit von Benorilat in der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Das Risiko wird durch die beiden Metaboliten (Paracetamol und Salicylsäure) bestimmt.
Für Paracetamol haben Reproduktionsstudien bei Tieren keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglich Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptationsstörungen in korrekter Dosierung gilt z. Zt. als gering.
Salicylate haben im Tierversuch unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt, es existieren jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Einnahme von Salicylaten zu Wehenhemmung und Blutungen, zu einer Verlängerung der Gestationsdauer und vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus führen.
Salicylate und Paracetamol gehen in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist gleich oder sogar höher als die mütterliche Plasmakonzentration. Es sind jedoch keine nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt.

Unerwünschte Wirkungen

Magen-Darm-Trakt

Gelegentlich: Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Durchfall, Aufstossen, Pyrosis, Magendruck, Anorexie, Obstipation.

Selten: Magen-Darm-Ulzerationen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich: Auftreten von Asthma.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von erythematösen/ekzematösen Hauterscheinungen, Urtikaria, Rhinitis, Quincke-Ödem, Atemnot, Bronchospasmus, angioneurotischem Ödem, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.

Selten: Hautreaktionen bis hin zum Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse.

Leber
Selten Leberfunktionsstörungen.

Niere
Selten Nierenfunktionsstörungen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Blut und blutbildende Organe
Verlängerte Blutungszeit.

Selten: Thrombozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, aplastische Anämie, Neutropenie, hämolytische Anämie.

ZNS-Reaktionen

Selten: Kopfschmerzen, Schwindel, Tinnitus, Sehstörungen, Schwerhörigkeit, Verwirrtheitszustände.

Sonstige

Selten: Hypoglykämie, Eisenmangelanämie, Störungen des Säure-Basen-Haushaltes.

Interaktionen

Salicylsäure
Verstärkung der Wirkung von Antikoagulantien, oralen Antidiabetika, Barbituraten, Lithium, Sulfonamiden und Trijodthyronin.
Erhöhung der Plasmakonzentration von Phenytoin und Valproat.
Verstärkung der Wirkung und Nebenwirkungen von allen nichtsteroidalen Antirheumatika.
Erhöhung der Methotrexat-Plasmakonzentration (Verstärkung der Nebenwirkungen von Methotrexat).
Abschwächung der Wirkung von Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolacton), Schleifendiuretika, Urikosurika (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon).
Verlängerung der Plasmahalbwertszeit von Penizillinen.
In Kombination mit Kortikosteroiden Verstärkung des ulzerogenen Effektes.

Paracetamol
Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotin-säurehydrazid (INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Benorilat.
Alkohol (siehe auch «Vorsichtsmassnahmen»).
Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z. B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.
Mittel, welche die Mangenentleerung beschleunigen (z. B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.
Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5fache verlängert.
Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Benorilat und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.
Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Überdosierung

Die Symptome entsprechen denjenigen der Spaltprodukte des Benorilats, Acetylsalicylsäure und Paracetamol, und sind auch dementsprechend zu behandeln. Angesichts der lebensbedrohenden Situation bei einer schweren Vergiftung müssen unverzüglich die notwendigen Massnahmen ergriffen werden.

Acetylsalicylsäure
Schwere Vergiftungserscheinungen können sich langsam, d. h. innert 12-24 Stunden nach Einnahme entwickeln. Nach oraler Einnahme einer Dosis bis 150 mg ASS/kg KG ist mit leichten, bei Dosen >300 mg/kg KG mit schweren Intoxikationen zu rechnen.

Symptome
Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ohrensausen, Hörstörungen, Tremor, Verwirrtheitszustände, Hyperthermie, Hyperventilation, Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts und der Elektrolyte, Exsikkose, Koma, Ateminsuffizienz.

Therapie
Angesichts der lebensbedrohenden Situation bei einer schweren Vergiftung müssen unverzüglich die notwendigen Massnahmen ergriffen werden: Verhinderung resp. Verminderung der Resorption: Magenspülung in Frühfällen (bis eine Stunde nach Einnahme), Aktivkohle repetitiv. Elektrolyte kontrollieren und korrigieren. Glukosezufuhr. Natriumbikarbonat zur Azidosekorrektur und zur Förderung der Ausscheidung (Urin-pH >8). Glyzin: initial 8 g oral, dann alle 2 Stunden 4 g während 16 Stunden. Eventuell Hämoperfusion oder Hämodialyse (Indikationen können im Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrum erfragt werden).

Paracetamol
Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 150-200 mg/kg beim Kind (bei prädisponierten Patienten wie z. B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.
Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängikeit zur Plasmakonzentration.

Symptome
1. Phase (= 1. Tag)
Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl.
2. Phase (= 2. Tag)
Subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasenwerte, erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.
3. Phase (= 3. Tag)
Transaminasenwerte stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Therapie
Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:
Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 (-2) h sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.
Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden.
Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Vor Feuchtigkeit und Wärme schützen.
Bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum zu verwenden.

IKS-Nummern

41990.

Stand der Information

Januar 1998.
RL88

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