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Fachinformation zu Aldurazyme®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Laronidase (rekombinant in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat, Di-natriumhydrogenphosphat heptaydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Eine Durchstechflasche zu 5 ml enthält 500 E laronidase.
Die Aktivitätseinheit (E) ist definiert als die Hydrolyse von einem Mikromol Substrat (4-MUI) pro Minute.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aldurazyme ist zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit mittels Enzymbestimmung oder Mutationsanalyse gesicherter Diagnose einer Mukopolysaccharidose I (MPS I, α-L-Iduronidase-Mangel) indiziert, um die nicht-neurologischen Manifestationen der Erkrankung zu behandeln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen (Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik)»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Aldurazyme sollte durch einen Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit MPS I oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen besitzt. Die Anwendung von Aldurazyme sollte in einem angemessenen klinischen Umfeld erfolgen, wo Wiederbelebungsgeräte für medizinische Notfälle leicht zugänglich sind.
Das empfohlene Dosierungsschema für Aldurazyme ist 100 E/kg Körpergewicht, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion. Die anfängliche Infusionsrate von 2 E/kg/h kann, wenn der Patient dies verträgt, alle 15 Minuten in Einzelschritten auf eine Maximaldosis von 43 E/kg/h gesteigert werden. Die gesamte Dosierungsmenge sollte in ca. 3 bis 4 Stunden verabreicht werden. Andere Dosierungsschemata könnten wirksam sein, diese wurden aber nicht getestet. Anweisungen zur Vorbehandlung finden Sie in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Weitere Anweisungen siehe «Sonstige Hinweise (Hinweise für die Handhabung)».
Kinder und Jugendliche
Eine Dosisanpassung ist bei Kindern und Jugendlichen nicht erforderlich.
Ältere Personen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Erwachsenen über 65 Jahren wurde nicht ermittelt, und für diese Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt, und für diese Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen
Mit Aldurazyme behandelte Patienten können infusionsbedingte Reaktionen entwickeln, die definiert sind als jede in Zusammenhang stehende Nebenwirkung, die während der Infusion oder bis zum Ende des Infusionstages auftritt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Einige dieser infusionsbedingten Reaktionen können schwer sein (siehe unten).
Patienten, die mit Aldurazyme behandelt werden, müssen genau überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen sollten gemeldet werden. Der Antikörperstatus ist in regelmässigen Abständen zu überprüfen und zu melden.
Bei Patienten mit vorbestehender schwerer Grunderkrankung der oberen Atemwege wurden schwere infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Aus diesem Grund sollten speziell diese Patienten auch weiterhin engmaschig überwacht werden, und die Infusion von Aldurazyme sollte nur in einem angemessenen klinischen Umfeld erfolgen, in dem Wiederbelebungseinrichtungen für medizinische Notfälle sofort zur Verfügung stehen.
Patienten mit akuter zugrunde liegender Erkrankung zum Zeitpunkt der Aldurazyme-Infusion scheinen einem erhöhten Risiko für infusionsbedingte Reaktionen zu unterliegen. Vor Verabreichung von Aldurazyme ist besonders aufmerksam auf den klinischen Zustand des Patienten zu achten.
Aufgrund der klinischen Phase-3-Studie ist zu erwarten, dass nahezu alle Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase bilden, in der Regel innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn. Patienten, die Antikörper oder Symptome einer infusionsbedingten Reaktion entwickeln, müssen bei Anwendung von Aldurazyme mit Vorsicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
In klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen in der Regel behandelbar durch Verlangsamung der Infusionsrate und (Vor)behandlung des Patienten mit Antihistaminika und/oder Antipyretika (Paracetamol oder Ibuprofen), wodurch der Patient weiterbehandelt werden konnte.
Da wenig Erfahrung bezüglich der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer längeren Unterbrechung vorliegt, muss aufgrund des theoretisch erhöhten Risikos einer Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Unterbrechung der Behandlung vorsichtig vorgegangen werden.
Bei der initialen Anwendung von Aldurazyme oder bei der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, den Patienten ca. 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika als Prämedikation zu verabreichen, um das potentielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Wenn die klinische Situation es erforderlich macht, sollte die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika als Prämedikation auch bei nachfolgenden Infusionen von Aldurazyme erwogen werden.
Im Falle einer leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktion sollte die Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen erwogen werden und/oder eine Reduzierung der Infusionsrate auf die Hälfte der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist.
Im Falle einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion muss die Infusion gestoppt werden, bis die Symptome zum Rückgang gebracht sind, eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen ist zu erwägen. Die Infusion kann mit einer Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 bis 1/4 der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, wieder aufgenommen werden.
Im Falle wiederholter mittelschwerer infusionsbedingter Reaktionen oder einer erneuten Exposition nach einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion sollte eine Prämedikation (mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen und/oder Corticosteroide) ebenso erwogen werden wie eine Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 bis 1/4 der Infusionsrate, bei der die vorausgegangene Reaktion aufgetreten ist.
Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind schwere allergieartige Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.
Wenn solche Reaktionen auftreten, wird empfohlen, Aldurazyme sofort abzusetzen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Die aktuellen medizinischen Standards bei der Notfallbehandlung sind zu beachten.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält Natrium und wird als Infusionslösung mit Natriumchlorid 0,9% intravenös verabreicht. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die eine natriumarme Ernährung einhalten müssen.
Studien bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit dem Arzneimittel durchgeführt. Aufgrund der Metabolisierung sind für Laronidase Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
Aldurazyme sollte nicht gleichzeitig mit Chloroquin oder Procain angewendet werden, weil ein potentielles Risiko einer Interferenz mit der intrazellulären Aufnahme von Laronidase besteht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aldurazyme bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung schliessen. Aldurazyme sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Laronidase geht möglicherweise in die Muttermilch über. Da keine Daten an Neugeborenen, die Laronidase über die Muttermilch exponiert waren, vorliegen, wird empfohlen, während der Behandlung mit Aldurazyme nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen in klinischen Studien wurden überwiegend als infusionsbedingte Reaktionen eingeordnet, die bei 53% der Patienten in der Phase-3-Studie (Behandlungsdauer bis zu 4 Jahren) und bei 35% der Patienten in der Studie mit Teilnehmern unter 5 Jahren (Behandlungsdauer bis zu 1 Jahr) beobachtet wurden. Im Laufe der Behandlungsdauer nahm die Häufigkeit der Reaktionen ab. Zumeist verliefen die infusionsbedingten Reaktionen leicht bis mässig schwer. Am häufigsten traten auf: Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Erröten, Pyrexie, Reaktionen an der Infusionsstelle, Hypertonie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie und Schüttelfrost. Die folgenden infusionsbedingten Reaktionen wurden nach dem Inverkehrbringen gemeldet: Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Fieber, Erbrechen, Schüttelfrost und Erythem; in einigen Fällen von hohem Schweregrad.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit Aldurazyme, die während der Phase-3-Studie und ihrer Verlängerung bei insgesamt 45 Patienten im Alter von 5 Jahren oder älter mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbestimmt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht einschätzbar). Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen sind aufgeführt als Prozentsatz der Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftraten, die absolute Patientenzahl steht in Klammern. Aufgrund der geringen Patientenanzahl wird eine bei einem einzelnen Patienten beobachtete unerwünschte Arzneimittelreaktion als häufig eingestuft.

Klasse

Sehr häufig

Häufig

Häufigkeit unbestimmt

Erkrankungen des Immunsystems

 

Anaphylaktische Reaktion

 

Psychiatrische Erkrankungen

 

Agitation

 

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen
(18% – 8 Patienten)

Parästhesie, Schwindelgefühle

 

Herzerkrankungen

 

Tachykardie

 

Gefässerkrankungen

Hitzewallungen (Flush)
(16% – 7 Patienten)

Hypotonie
Blässe, kalte Extremitäten

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

 

Atemnot, Dyspnoe, Husten

Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Bronchospasmus, Atemstillstand

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit
(11% – 5 Patienten)

Erbrechen, Magenschmerzen, Diarrhö

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag
(24% – 11 Patienten)

Angioneurotisches Ödem, Schwellung im Gesicht, Urtikaria, Pruritus, kalter Schweiss, Alopezie, Hyperhidrose

Erythem, Gesichtsödem, Kehlkopfödem, peripheres Ödem

Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen

Arthralgie
(16% – 7 Patienten), Rückenschmerzen
(13% – 6 Patienten), Schmerzen der Extremitäten

Arthropathie, muskuloskelettale Schmerzen

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber
(11% – 5 Patienten)

Reaktionen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Kältegefühl, grippeähnliches Syndrom

 

Untersuchungen

 

Erhöhte Körpertemperatur, verminderte Sauerstoffsättigung

 

Die Mehrzahl der unerwünschten Arzneimittelreaktionen war leicht bis mässig schwer. Ein Patient mit einer vorbestehenden Schädigung der Atemwege entwickelte eine schwere Reaktion drei Stunden nach Beginn der Infusion (in der 62. Behandlungswoche), bestehend aus Urtikaria und Obstruktion der Atemwege, und benötigte eine Tracheostomie. Dieser Patient wurde positiv auf IgE getestet.
Bei der Anwendungsbeobachtung von infusionsbedingten Reaktionen fanden sich regelmässige Berichte über Pyrexie, Schüttelfrost und Erbrechen von meist leichter bis mässiger Intensität. Bei einigen Patienten mit schwerer MPS-I-bedingter Beteiligung der oberen Atemwege und Lungen in der Vorgeschichte traten darüber hinaus schwere Reaktionen auf, einschliesslich Bronchospasmus, Atemstillstand und Gesichtsödem (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Aldurazyme in einer Phase-2-Studie mit 20 Patienten unter 5 Jahren aufgetreten sind, bei denen meist der schwere Phänotyp vorlag und die über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten behandelt wurden. Alle unerwünschten Wirkungen wiesen einen leichten bis mittleren Schweregrad auf.

Klasse

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Herzerkrankungen

Tachykardie

Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Tachykardie

Sehr häufig

Fieber

Sehr häufig

Schüttelfrost

Sehr häufig

Untersuchungen

Erhöhter Blutdruck

Sehr häufig

Verminderte Sauerstoffsättigung

Sehr häufig

Im Rahmen einer Phase-4-Studie erhielten 33 Patienten mit MPS I eins der 4 folgenden Dosierschemata von Aldurazyme: 100 E/kg i. v. einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg i. v. einmal wöchentlich, 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen oder 300 E/kg i. v. alle 2 Wochen. In der Gruppe, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurde, traten die wenigsten unerwünschten Wirkungen und infusionsbedingten Reaktionen auf. Das Ausmass der beobachteten infusionsbedingten Reaktionen schien mit dem in anderen klinischen Studien vergleichbar zu sein.
Immunologie
In der klinischen Phase-3-Studie traten bei fast allen Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase auf, und daher ist zu erwarten, dass es bei der Mehrzahl der Patienten in den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn zur Serokonversion kommt. Im Fall der Patienten unter 5 Jahren mit schwererem Phänotyp sind Serokonversionen vorwiegend im ersten Monat eingetreten (nach durchschnittlich 26 Tagen, verglichen mit 45 Tagen bei Patienten ab 5 Jahren). Am Ende der Phase-3-Studie (bzw. beim vorzeitigen Abbruch der Studienteilnahme) waren bei 13/45 Patienten keinerlei Antikörper mehr im Radioimmunpräzipitations-Assay (RIPA) nachweisbar, Darunter befanden sich 3 Patienten, bei denen nie eine Serokonversion eingetreten war. Bei den Patienten mit niedrigen bis nicht nachweisbaren Antikörperkonzentrationen war eine deutliche Reduktion der GAG-Werte im Urin festzustellen, wohingegen bei den Patienten mit hohen Antikörpertitern das Ausmass der Reduktion dieses Werts variabel war. Die klinische Bedeutung dieses Resultats ist unbekannt, da kein durchgängiger Zusammenhang zwischen dem IgG-Antikörpertiter und den Beurteilungskriterien für die klinische Wirksamkeit festzustellen war.
Darüber hinaus wurden 60 Patienten in den Phase-2- und -3-Studien auf neutralisierende Effekte in vitro getestet. Vier Patienten (drei in der Phase-3-Studie und einer in der Phase-2-Studie) zeigten in vitro eine marginale bis geringe neutralisierende inhibitorische Wirkung auf die enzymatischen Laronidase-Aktivität, welche die klinische Wirksamkeit und/oder die Verringerung von GAG im Harn nicht zu beeinträchtigen schien.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB05
Laronidase ist eine rekombinante Form der humanen α-L-Iduronidase und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellkulturen (Chinese Hamster Ovary) produziert.
Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik
Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch den Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen ausgelöst, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAG) benötigt werden. MPS I ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an α-L-Iduronidase gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die Hydrolyse terminaler α-L-iduronischer Rückstände von Dermatansulfat und Heparansulfat katalysiert. Eine verringerte oder völlig fehlende α-L-Iduronidase-Aktivität führt zur Akkumulation von GAG, Dermatansulfat und Heparansulfat in vielen Zelltypen und Geweben.
Die Begründung für die Enzymersatztherapie liegt in einer für die Hydrolyse des akkumulierten Substrats und die Verhinderung einer weiteren Akkumulation ausreichenden Wiederherstellung der Enzymaktivität. Nach intravenöser Infusion wird Laronidase rasch aus dem Kreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen.
Gereinigte Laronidase ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ca. 83 kD. Nach Abtrennung des N-Terminus besteht Laronidase aus 628 Aminosäuren. Das Molekül enthält 6 N-verknüpfte Oligosaccharidmodifikationsstellen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Drei klinische Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Aldurazyme zu untersuchen. Eine klinische Studie konzentrierte sich hauptsächlich auf die Bewertung der Wirkung von Aldurazyme auf die systemischen Manifestationen von MPS I, z.B. reduzierte Ausdauer, restriktive Lungenerkrankung, Obstruktion der oberen Atemwege, verminderter Gelenkbeweglichkeit, Hepatomegalie und Beeinträchtigung des Sehvermögens. Eine Studie untersuchte hauptsächlich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei Patienten unter 5 Jahren, beinhaltete jedoch auch Messungen zur Wirksamkeit. Ziel der dritten Studie war die Beurteilung der Pharmakodynamik und Sicherheit von Aldurazyme in verschiedenen Dosierschemata. Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die einen Nutzen für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung belegen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 45 Patienten im Alter von 6 bis 43 Jahren untersucht. Obgleich Patienten aller Schweregrade für die Studie rekrutiert wurden, die das gesamte Krankheitsspektrum aufwiesen, war die Mehrheit der Patienten vom mittleren Phänotyp und nur ein Patient wies den schweren Phänotyp auf. Patienten wurden rekrutiert, wenn sie eine Einsekundenkapazität (forciertes exspiratorisches Volumen, FEV) von weniger als 80% des zu erwartenden Wertes hatten und mussten in der Lage sein, 6 Minuten zu stehen und 5 Meter zu gehen.
Die Patienten erhielten 100 E/kg Aldurazyme bzw. Placebo pro Woche über einen Zeitraum von insgesamt 26 Wochen. Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit waren die prozentuale Änderung des zu erwartenden FEV und die absolute Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWT). Alle Patienten wurden anschliessend für eine Open-Label-Verlängerungsstudie rekrutiert, wo sie jede Woche 100 E/kg Aldurazyme für weitere 3,5 Jahre (182 Wochen) erhielten.
Nach 26 Wochen Therapie wiesen die mit Aldurazyme behandelten Patienten gegenüber der Placebogruppe eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gehfähigkeit mit Zunahme um 38.1 m im 6MWT, nach.

 

Phase 3, nach 26 Wochen Behandlung im Vergleich zu Placebo

Zunahme

 

 

p-Wert

Vertrauensintervall
(95%)

Einsekundenkapazität
(Prozentp
unkt)

Durchschnitt

5.6

-

 

Median

3,0

0.009

0.9–8.6

6-Minuten-Gehtest
(Meter)

Durchschnitt

38,1

-

 

Median

38,5

0,066

-2,0–79,0

Bei der offenen Verlängerungsstudie zeigte sich eine Verbesserung und/oder Aufrechterhaltung dieser Effekte von bis zu 208 Wochen in der Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe und von 182 Wochen in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

Nach 208 Wochen

Nach 182 Wochen

Mittlere Änderung im Vergleich zum Ausgangswert vor Behandlung

Änderung des zu erwartenden FEV (%)1

-1,2

-3,3

6-Minuten-Gehtest (Meter)

+39,2

+19,4

Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI)

-4,0

-4,8

Bewegungsbereich des Schultergelenks (Grad)

+13,1

+18,3

CHAQ/HAQ Disability Index2

-0,43

-0,26

1 Die Abnahme des zu erwartenden prozentualen FEV ist über diesen Zeitraum klinisch nicht signifikant und die absoluten Lungenvolumina erhöhten sich weiter proportional zur Körpergrösse wachsender Kinder.
2 Beide Gruppen überschritten die minimale klinisch bedeutsame Differenz (-0,24).
Von den 26 Patienten mit einer Hepatomegalie vor Behandlung erreichten 22 (85%) bis zum Ende der Studie eine normale Lebergrösse. Innerhalb der ersten 4 Wochen wurde eine rasche Abnahme der GAG-Spiegel im Harn (μg/mg Kreatinin) festgestellt, die bis zum Studienende konstant blieb. Die GAG-Spiegel im Harn nahmen um 77% bzw. 66% in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe bzw. Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe ab; am Ende der Studie hatte ein Drittel der Patienten (15 von 45) normale GAG-Spiegel im Harn erreicht.
Hinsichtlich der heterogenen Krankheitsmanifestation zwischen den Patienten, die durch Verwendung eines kombinierten Endpunkts berücksichtigt wurde, der klinisch signifikante Veränderungen übergreifend für fünf Wirksamkeitsvariable zusammenfasst (zu erwartendes prozentuales normales FEV, Strecke im 6-Minuten-Gehtest, Bewegungsbereich des Schultergelenks AHI und Sehschärfe), war allgemein eine Verbesserung bei 26 Patienten (58%), keine Veränderung bei 10 Patienten (22%) und eine Verschlechterung bei 9 Patienten (20%) zu beobachten.
Eine 1jährige, offene Phase-2-Studie wurde durchgeführt, die in erster Linie die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei 20 Patienten bewertete, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie unter 5 Jahre alt waren (bei 16 Patienten lag der schwere, und bei 4 Patienten der intermediäre Phänotyp vor). Die Patienten erhielten Aldurazyme in wöchentlichen 100 U/kg Infusionen für eine Dauer von 52 Wochen. Bei 4 Patienten wurde die Dosierung wegen erhöhter GAG-Spiegel im Urin in Woche 22 in den letzten 26 Wochen auf 200 U/kg erhöht.
Achtzehn Patienten haben die Studie abgeschlossen. Aldurazyme wurde in beiden Dosierungen gut vertragen. Der mittlere GAG-Spiegel im Harn verringerte sich um 50% in Woche 13 und um 61% am Ende der Studie. Bei Abschluss der Studie wiesen alle Patienten Verringerungen der Lebergrösse auf und 50% (9/18) hatten eine normale Lebergrösse. Der Anteil von Patienten mit einer leichten Linksherzhypertrophie reduzierte sich von 53% (10/19) auf 17% (3/18)., Bezogen auf die Körperoberfläche normalisierte sich die mittlere linksventrikuläre Herzmasse und nahm um 0,9 Z-Score (n=17) ab. Bei mehreren Patienten wurde ein Grössenwachstum (n=7) und eine Gewichtszunahme (n=3) festgestellt nach dem Z-Score für diese Altersgruppe Die jüngeren Patienten mit der schweren Verlaufsform (<2,5 Jahre) und alle 4 Patienten mit der mittleren Verlaufsform wiesen eine normale geistige Entwicklungsgeschwindigkeit auf, wohingegen bei den älteren Patienten mit schwerer Verlaufsform nur begrenzte oder gar keine Fortschritte in der kognitiven Entwicklung festzustellen waren.
In einer Phase-4-Studie wurden die pharmakodynamischen Auswirkungen verschiedener Dosierschemata von Aldurazyme auf die GAG-Konzentration im Urin, das Lebervolumen und den 6-Minuten-Gehtest (6MWT) evaluiert. In dieser unverblindeten 26-wöchigen Studie erhielten 33 Patienten mit MPS I eins der 4 folgenden Dosierschemata von Aldurazyme: 100 E/kg i. v. einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg i. v. einmal wöchentlich, 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen oder 300 E/kg i. v. alle 2 Wochen. Bei den Dosen oberhalb der empfohlenen Dosis wurde kein besonderer Nutzen festgestellt. Das Dosierschema mit 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen könnte eine akzeptablere Alternative für Patienten darstellen, bei denen die wöchentliche Durchführung einer Infusion problematisch ist; allerdings ist nicht nachgewiesen, dass die langfristige klinische Wirksamkeit der beiden Dosierschemata gleichwertig ist.

Pharmakokinetik

Nach der intravenösen Anwendung von Laronidase mit einer Infusionsdauer von 240 Minuten und einer Dosis von 100 E/kg Körpergewicht wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften in der 1., 12. und 26. Woche ermittelt.

Parameter

Infusion 1

Infusion 12

Infusion 26

 

Durchschnitt ± Standardabweichung

Durchschnitt ± Standardabweichung

Durchschnitt ± Standardabweichung

Cmax (E/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC∞
(h•E/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

Cl
(ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t½ (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Cmax stieg im Laufe der Zeit an. Das Verteilungsvolumen nahm im Laufe der Behandlung ab, was möglicherweise mit einer Antikörperbildung und/oder einem verminderten Lebervolumen zusammenhängt. Das pharmakokinetische Profil bei Patienten unter 5 Jahre war demjenigen von älteren und schwächer betroffenen Patienten ähnlich.
Laronidase ist ein Protein, und daher wird eine Verstoffwechselung durch Peptidhydrolyse erwartet. Folglich ist nicht damit zu rechnen, dass sich eine Leberfunktionsstörung in klinisch signifikanter Weise auf die Pharmakokinetik von Laronidase auswirkt. Man geht davon aus, dass die renale Elimination von Laronidase nur eine untergeordnete Rolle spielt.

Präklinische Daten

In verschiedenen toxikologischen Untersuchungen wurden immunogene Reaktionen (bis zu anaphylaktoiden Reaktionen) beobachtet. Da die Relevanz dieser Befunde beim Menschen nicht geklärt ist, sollten diese bei der Anwendung des Präparates berücksichtigt werden.
Mutagenese- und Karzinogenesestudien wurden nicht durchgeführt. In Anbetracht der physiologischen und biochemischen Eigenschaften des Präparates ist kein genotoxisches oder kanzerogenes Potential zu erwarten.
Fertilitätsstudien und Untersuchungen zur Trächtigkeit ergaben keine Hinweise auf Einflüsse der Reproduktion oder Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln ausser NaCl 0.9% gemischt werden.
Haltbarkeit:
Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche Aldurazyme ist nur zum Einmalgebrauch vorgesehen. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss unter Anwendung aseptischer Technik mit Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden. Es wird empfohlen, die verdünnte Aldurazyme-Lösung über ein Infusionsbesteck mit 0,2 µm Inline-Filter zu verabreichen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C aufzubewahren, sofern die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Vorbereitung der Aldurazyme-Infusion (mittels aseptischer Technik)
·Je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten zunächst die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen ermitteln. Die benötigten Durchstechflaschen ca. 20 Minuten vor Gebrauch aus dem Kühlschrank entnehmen, damit sie sich auf Raumtemperatur (unter 30 °C) erwärmen können.
·Vor dem Verdünnen jede Durchstechflasche auf Partikel und ungewöhnliche Färbung prüfen. Die klare bis leicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln sein. Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder ungewöhnlicher Färbung sind zu verwerfen.
·Das Gesamtinfusionsvolumen je nach Körpergewicht des betreffenden Patienten ermitteln, entweder 100 ml (bei einem Körpergewicht von 20 kg oder weniger) oder 250 ml (bei einem Körpergewicht von mehr als 20 kg) Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%).
·Ein dem Gesamtvolumen von Aldurazyme entsprechendes Volumen an Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen.
·Die jeweils benötigten Volumina aus den Aldurazyme-Durchstechflaschen entnehmen und zusammenführen.
·Die zusammengeführten Aldurazyme-Volumina zur Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) hinzugeben.
·Die Infusionslösung vorsichtig mischen.
·Die Lösung vor Gebrauch auf Partikel prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen

Zulassungsnummer

57428 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche à 5 ml. [A]

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Februar 2018.

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