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Fachinformation zu Aldurazyme®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen in klinischen Studien wurden überwiegend als infusionsbedingte Reaktionen eingeordnet, die bei 53% der Patienten in der Phase-3-Studie (Behandlungsdauer bis zu 4 Jahren) und bei 35% der Patienten in der Studie mit Teilnehmern unter 5 Jahren (Behandlungsdauer bis zu 1 Jahr) beobachtet wurden. Im Laufe der Behandlungsdauer nahm die Häufigkeit der Reaktionen ab. Zumeist verliefen die infusionsbedingten Reaktionen leicht bis mässig schwer. Am häufigsten traten auf: Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Erröten, Pyrexie, Reaktionen an der Infusionsstelle, Hypertonie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie und Schüttelfrost. Die folgenden infusionsbedingten Reaktionen wurden nach dem Inverkehrbringen gemeldet: Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Fieber, Erbrechen, Schüttelfrost und Erythem; in einigen Fällen von hohem Schweregrad.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit Aldurazyme, die während der Phase-3-Studie und ihrer Verlängerung bei insgesamt 45 Patienten im Alter von 5 Jahren oder älter mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbestimmt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht einschätzbar). Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen sind aufgeführt als Prozentsatz der Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftraten, die absolute Patientenzahl steht in Klammern. Aufgrund der geringen Patientenanzahl wird eine bei einem einzelnen Patienten beobachtete unerwünschte Arzneimittelreaktion als häufig eingestuft.

Klasse

Sehr häufig

Häufig

Häufigkeit unbestimmt

Erkrankungen des Immunsystems

 

Anaphylaktische Reaktion

 

Psychiatrische Erkrankungen

 

Agitation

 

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen
(18% – 8 Patienten)

Parästhesie, Schwindelgefühle

 

Herzerkrankungen

 

Tachykardie

 

Gefässerkrankungen

Hitzewallungen (Flush)
(16% – 7 Patienten)

Hypotonie
Blässe, kalte Extremitäten

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

 

Atemnot, Dyspnoe, Husten

Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Bronchospasmus, Atemstillstand

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit
(11% – 5 Patienten)

Erbrechen, Magenschmerzen, Diarrhö

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag
(24% – 11 Patienten)

Angioneurotisches Ödem, Schwellung im Gesicht, Urtikaria, Pruritus, kalter Schweiss, Alopezie, Hyperhidrose

Erythem, Gesichtsödem, Kehlkopfödem, peripheres Ödem

Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen

Arthralgie
(16% – 7 Patienten), Rückenschmerzen
(13% – 6 Patienten), Schmerzen der Extremitäten

Arthropathie, muskuloskelettale Schmerzen

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber
(11% – 5 Patienten)

Reaktionen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Kältegefühl, grippeähnliches Syndrom

 

Untersuchungen

 

Erhöhte Körpertemperatur, verminderte Sauerstoffsättigung

 

Die Mehrzahl der unerwünschten Arzneimittelreaktionen war leicht bis mässig schwer. Ein Patient mit einer vorbestehenden Schädigung der Atemwege entwickelte eine schwere Reaktion drei Stunden nach Beginn der Infusion (in der 62. Behandlungswoche), bestehend aus Urtikaria und Obstruktion der Atemwege, und benötigte eine Tracheostomie. Dieser Patient wurde positiv auf IgE getestet.
Bei der Anwendungsbeobachtung von infusionsbedingten Reaktionen fanden sich regelmässige Berichte über Pyrexie, Schüttelfrost und Erbrechen von meist leichter bis mässiger Intensität. Bei einigen Patienten mit schwerer MPS-I-bedingter Beteiligung der oberen Atemwege und Lungen in der Vorgeschichte traten darüber hinaus schwere Reaktionen auf, einschliesslich Bronchospasmus, Atemstillstand und Gesichtsödem (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Aldurazyme in einer Phase-2-Studie mit 20 Patienten unter 5 Jahren aufgetreten sind, bei denen meist der schwere Phänotyp vorlag und die über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten behandelt wurden. Alle unerwünschten Wirkungen wiesen einen leichten bis mittleren Schweregrad auf.

Klasse

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Herzerkrankungen

Tachykardie

Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Tachykardie

Sehr häufig

Fieber

Sehr häufig

Schüttelfrost

Sehr häufig

Untersuchungen

Erhöhter Blutdruck

Sehr häufig

Verminderte Sauerstoffsättigung

Sehr häufig

Im Rahmen einer Phase-4-Studie erhielten 33 Patienten mit MPS I eins der 4 folgenden Dosierschemata von Aldurazyme: 100 E/kg i. v. einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg i. v. einmal wöchentlich, 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen oder 300 E/kg i. v. alle 2 Wochen. In der Gruppe, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurde, traten die wenigsten unerwünschten Wirkungen und infusionsbedingten Reaktionen auf. Das Ausmass der beobachteten infusionsbedingten Reaktionen schien mit dem in anderen klinischen Studien vergleichbar zu sein.
Immunologie
In der klinischen Phase-3-Studie traten bei fast allen Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase auf, und daher ist zu erwarten, dass es bei der Mehrzahl der Patienten in den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn zur Serokonversion kommt. Im Fall der Patienten unter 5 Jahren mit schwererem Phänotyp sind Serokonversionen vorwiegend im ersten Monat eingetreten (nach durchschnittlich 26 Tagen, verglichen mit 45 Tagen bei Patienten ab 5 Jahren). Am Ende der Phase-3-Studie (bzw. beim vorzeitigen Abbruch der Studienteilnahme) waren bei 13/45 Patienten keinerlei Antikörper mehr im Radioimmunpräzipitations-Assay (RIPA) nachweisbar, Darunter befanden sich 3 Patienten, bei denen nie eine Serokonversion eingetreten war. Bei den Patienten mit niedrigen bis nicht nachweisbaren Antikörperkonzentrationen war eine deutliche Reduktion der GAG-Werte im Urin festzustellen, wohingegen bei den Patienten mit hohen Antikörpertitern das Ausmass der Reduktion dieses Werts variabel war. Die klinische Bedeutung dieses Resultats ist unbekannt, da kein durchgängiger Zusammenhang zwischen dem IgG-Antikörpertiter und den Beurteilungskriterien für die klinische Wirksamkeit festzustellen war.
Darüber hinaus wurden 60 Patienten in den Phase-2- und -3-Studien auf neutralisierende Effekte in vitro getestet. Vier Patienten (drei in der Phase-3-Studie und einer in der Phase-2-Studie) zeigten in vitro eine marginale bis geringe neutralisierende inhibitorische Wirkung auf die enzymatischen Laronidase-Aktivität, welche die klinische Wirksamkeit und/oder die Verringerung von GAG im Harn nicht zu beeinträchtigen schien.

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