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Fachinformation zu Topiramat Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
Reg.InhaberStand d. Info. 

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Topiramatum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Kapseln
Wirkstoff: Topiramatum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 15 mg, 25 mg und 50 mg Topiramat.
Filmtabletten zu 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg Topiramat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Topiramat Sandoz ist
indiziert als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie. Für schwer zu kontrollierende Epilepsien sind nicht genügend Daten vorhanden;
zur Umstellung von Epilepsiepatienten ab 7 Jahren auf Topiramat-Monotherapie, wenn eine Indikation wie schlechte Toleranz oder Therapieversagen mit anderen Antiepileptika besteht;
als Zusatztherapie für Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit partiellen Anfallsformen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen;
als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.

Migräne
Topiramat Sandoz ist angezeigt zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen über 16 Jahren. Der Nutzen von Topiramat bei der Behandlung akuter Migräneanfälle wurde bislang noch nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Für eine optimale Kontrolle der Anfälle wird für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
Topiramat Sandoz ist in Form von Filmtabletten und Kapseln, gefüllt mit kleinen Wirkstoffkügelchen, verfügbar. Die Filmtabletten sollen nicht auseinander gebrochen werden. Die Kapseln sind für jene Patienten gedacht, denen das Schlucken Probleme bereitet (z.B. Kleinkinder und ältere Patienten). Die Kapseln können entweder als Ganzes geschluckt werden oder deren Inhalt wird vorsichtig auf eine kleine (Inhalt eines Teelöffels) Nahrung von weicher Konsistenz gestreut und unzerkaut hinuntergeschluckt. Eine einmal bereitete Menge darf nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden. Die Plasmakonzentrationen von Topiramat müssen nicht überwacht werden, um die Behandlung mit Topiramat Sandoz zu optimieren. Topiramat Sandoz kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

1. Epilepsie – Zusatztherapie
Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 mg und 400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
Die Therapie sollte mit 25–50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25–50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen, auch für Alterspatienten, sofern sie nicht an einer Nierenkrankheit leiden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Kinder ab 2 Jahren
Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5–9 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1–3 mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1–2-wöchentlichen Intervallen jeweils um 1–3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.
Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.

2. Epilepsie – Monotherapie
Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit Topiramat Sandoz umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet werden. Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus Sicherheitsgründen angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2 Wochen zu empfehlen.
Wenn enzyminduzierende Präparate weggelassen werden, steigen die Topiramat-Blutspiegel an. Eine Dosisreduktion von Topiramat Sandoz kann, soweit klinisch indiziert, nötig sein.

Erwachsene
Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2 wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.
Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen, einschliesslich älteren Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenkrankheit leiden.

Kinder
Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1 oder 2 wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen Effekt richten.
Für eine Topiramat-Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren ist die angestrebte empfohlene Dosierung 3–6 mg/kg/Tag.
Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.
Der Behälter von Topiramat Sandoz Filmtabletten ist mit einem kindersicheren Verschluss versehen und muss wie folgt geöffnet werden: Drücken Sie den Plastikschraubverschluss nach unten während Sie ihn im Gegenuhrzeigersinn drehen.
Der Plastikbehälter mit Trocknungsmittel sollte stets dicht verschlossen werden.

3. Migräne
Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche. Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden. Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach dem klinischen Ergebnis.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Unverändertes Topiramat und seine Metaboliten werden in erster Linie über die Nieren ausgeschieden. Die renale Elimination hängt von der Nierenfunktion ab, ist aber unabhängig vom Alter. Bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Niereninsuffizienz kann es 10–15 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist, während er sich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion schon nach 4–8 Tagen einstellt.
Wie bei allen Patienten sollte sich der Titrationsplan auch bei diesen Patienten nach den klinischen Ergebnissen (d.h. Anfallsfrequenz, Vermeiden von unerwünschten Wirkungen) richten, wobei berücksichtigt werden muss, dass Patienten mit bekannter Niereninsuffizienz bei jeder Dosis länger brauchen, um den Steady-State zu erreichen.
Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Topiramat Sandoz, auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Hydrierung kann das Risiko für Nephrolithiasis reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Da Topiramat bei der Hämodialyse aus dem Blut eliminiert wird, sollte diesen Patienten am Tag der Hämodialyse eine zusätzliche Dosis Topiramat in der Grössenordnung von ungefähr einer halben Tagesdosis verabreicht werden, und zwar in zwei Gaben jeweils bei Beginn und nach Ende der Hämodialyse. Die Zusatzdosis kann je nach Eigenschaften der verwendeten Dialysegeräte variieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf einen Inhaltsstoff.
Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Sandoz, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50–100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25–50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2–8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Sandoz notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

Nephrolithiasis
Bei manchen Patienten, vor allem bei solchen mit einer Prädisposition zu Nephrolithiasis, besteht ein erhöhtes Risiko der Entstehung von Nierensteinen und des Auftretens damit verbundener Symptome wie Nierenkolik, Nieren- und Lendenschmerzen. Eine adäquate Hydrierung wird empfohlen, um diese Gefahr einzuschränken.
Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein.

Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Topiramat Sandoz mit Vorsicht anzuwenden, da in diesen Fällen die Plasmaclearance vermindert sein kann.

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung) und erhöhten intraokulären Druck zeigen. Mydriasis kann dabei vorkommen, muss aber nicht. Das Syndrom kann assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topiramat-Therapie. Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit Topiramat assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In den meisten Fällen ist ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen von Topiramat Sandoz, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist, und angemessene Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen lässt sich der intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.

Metabolische Azidose
Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bicarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bicarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Rückgang der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die bicarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken.
Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen und kann zu Osteomalazie oder Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.
Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann das Wachstum verringern. Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.
Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat Sandoz mit anderen Carboanhydrase-Hemmern wie Acetazolamid und Sultiam kann das Risiko einer Nierenstein-Bildung erhöhen und sollte daher vermieden werden.
Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bicarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).
Falls die Topiramatbehandlung trotz des Vorliegens einer persistierenden Azidose weitergeführt werden soll, ist eine alkalisiernde Therapie in Betracht zu ziehen.

Oligohydrosis (eingeschränkte Schweissbildung) und Hyperthermie
In seltenen Fällen (0,25% in klinischen Studien sowie einer Spontanreport-Rate von 35 pro 1 Million behandelter Patienten) wurde Oligohydrosis und Hyperthermie beobachtet. Die meisten Fälle betrafen Kinder, kombiniert mit erhöhter Umgebungstemperatur und körperlicher Aktivität. Eine gute Hydrierung vor und während Aktivitäten wie z.B. Sport oder Aufenthalt in hohen Temperaturen kann das Risiko hitze-bedingter Nebenwirkungen reduzieren.
Vorsicht ist geboten, wenn Topiramat mit Arzneimitteln kombiniert wird, welche die Regulation der Körpertemperatur über die Schweissbildung beeinflussen können, wie z.B. Carboanhydrase-Hemmer oder Anticholinergika.

Kalorische Ergänzung
Während der Therapie sollte bei Patienten mit Gewichtsverlust diätetische Massnahmen oder gesteigerte Nahrungsaufnahme in Betracht gezogen werden.

Stimmungsstörungen/Depression
In Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz an Stimmungsstörungen und Depressionen unter Topiramat mit 11% (793/7161) höher als unter Placebo mit 6% (170/2661). Daher ist Vorsicht besonders bei Anwendung von Topiramat Sandoz bei Patienten mit vorbestehender depressiver Verstimmung geboten.

Suizidversuch
In klinischen Doppelblindstudien mit Topiramat in zugelassenen und noch zu genehmigenden Indikationen betrug die Rate an Suizidversuchen unter Topiramat 0,003 (13 Vorfälle/3999 Patientenjahre) gegenüber 0 (0 Vorfälle/1430 Patientenjahre) unter Placebo. Ein vollzogener Suizid wurde aus einer Studie bei bipolaren Störungen bei einem Patienten unter Topiramat berichtet. Drei weitere vollzogene Suizide wurden in offenen Studien beobachtet.
Topiramat Sandoz Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Störungen Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptions-Syndrom dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden.

Interaktionen

Wird Topiramat zusätzlich zu den Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon verabreicht, hat dies keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen: Bei einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topiramat allerdings zu einer Erhöhung (um 25%) des Phenytoin-Plasmaspiegels führen, bei anderen blieben die Phenytoin-Plasmaspiegel jedoch unverändert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des polymorphen Cytochroms P 450 CYP2C meph zurückzuführen. Demzufolge ist der Phenytoin-Spiegel von Phenytoin-Patienten, bei denen klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität auftreten, zu überwachen.
Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin mit Epilepsiepatienten durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Duchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400 mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist nicht bekannt.

Wirkungen anderer Antiepileptika auf Topiramat Sandoz
Phenytoin und Carbamazepin senken die Plasmakonzentration von Topiramat. Werden Phenytoin oder Carbamazepin während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, muss unter Umständen die Topiramat-Dosis entsprechend angepasst werden. Dabei sollte sich die Titration nach den klinischen Wirkungen richten.
Wird Valproinsäure während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt, verabreicht oder abgesetzt, hat dies keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Topiramat zur Folge; eine Anpassung der Topiramat-Dosis erübrigt sich deshalb.
Das Ergebnis dieser Interaktionen ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Gleichzeitig          Konzentration    Konzentration
verabreichtes         des Anti-        von          
Antiepileptikum       epileptikums     Topiramat    
----------------------------------------------------
Phenytoin             <-> oder 25%     48% Abnahme  
                      Anstieg¹                      
----------------------------------------------------
Carbamazepin (CBZ)    <->              40% Abnahme  
----------------------------------------------------
Carbamazepin-Epoxid²  <->              NU           
----------------------------------------------------
Valproinsäure         11% Abnahme      14% Abnahme  
----------------------------------------------------
Phenobarbital         <->              NU           
----------------------------------------------------
Primidon              <->              NU           
----------------------------------------------------
Lamotrigin            <-> bei Topira-  15% Abnahme  
                      mat-Dosen bis                 
                      zu 400 mg/Tag
¹ = Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen).
² = Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird.
<-> = Änderung der Plasmakonzentration unter 10%.
NU = Nicht untersucht.

Andere Arzneimittelinteraktionen
Digoxin: In einer Studie mit Einzeldosen nahm die AUC für Serumdigoxin bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat um 13% ab. Die klinische Relevanz dieser Feststellung ist noch nicht geklärt. Wird bei einer Behandlung mit Digoxin Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, ist der Serum-Digoxinspiegel sorgfältig zu überwachen.
Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht signifikanten Expositionsveränderungen (AUC) bei beiden Komponenten. In einer weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der Ethinylestradiol (EE)-Exposition von respektive 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50–800 mg täglich) keine signifikante Beeinflussung der Norethindron-Exposition beobachtet. Bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich kam es zwar zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition, bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich konnten dagegen keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% für die AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% für die AUC). Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.
Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cvon Topiramat um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.
Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cund die durchschnittliche AUCvon Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
Topiramat beeinflusste die tvon Metformin nicht. Die klinische Signifikanz des Effekts von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance von Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es gleichzeitig mit Metformin verabreicht wird. Das Ausmass der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Signifikanz des Effekts von Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wird bei Patienten unter Metformin-Therapie Topiramat neu gegeben oder abgesetzt, muss die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.
Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.
Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon (Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die Spiegel von Topiramat.
Wird Topiramat während einer Behandlung mit Pioglitazon hinzugefügt oder wird Pioglitazon während einer Therapie mit Topiramat neu gegeben, muss, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten, die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Andere Formen von Interaktionen
Wird Topiramat Sandoz gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht, die eine Nephrolithiasis prädisponieren, kann es dieses Risiko erhöhen. Während einer Behandlung mit Topiramat Sandoz sollten also keine solchen Arzneimittel verordnet werden, da sie ein physiologisches Umfeld schaffen können, welches die Gefahr einer Bildung von Nierensteinen erhöht.
Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Alkohol oder anderen sedativ wirkenden Substanzen wurden in klinischen Studien nicht geprüft; es ist trotzdem ratsam, dass Patienten während der Behandlung mit Topiramat auf die Einnahme von Alkohol verzichten, da Antiepileptika im Allgemeinen die Alkohol-Wirkung verstärken.
Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder. Diese unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion. Ein Zusammenhang zwischen Hyperammonämie und einer Topiramat-Monotherapie oder der Co-Medikation mit anderen Antiepileptika wurde nicht gefunden.
Amitriptylin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Amitriptylin bei einzelner und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Amitriptylin führte zu einer Zunahme der Exposition des Metaboliten Nortriptylin um 20%. Die Steady-state Pharmakokinetik von Amitritiptylin wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht beeinflusst. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Dehydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin subkutan.
Haloperidol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Haloperidol bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die zusätzliche Gabe von Topiramat während einer Therapie mit Haloperidol hatte eine Zunahme der Exposition des reduzierten Metaboliten zur Folge (Anstieg der AUC um durchschnittlich 31%), während die Exposition von Haloperidol unbeeinflusst blieb. Die klinische Relevanz dieser Änderung ist nicht bekannt.
Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cum 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h nicht beeinflusst; während sie durch Propranolol 80 mg/12 h leicht zunahm (Zunahme der Cum 16% und der AUC um 17%). Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
Sumatriptan (subkutan und oral): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Sumatriptan (subkutan und oral) bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die Pharmakokinetik von Sumatripan als einzelne orale Tablette oder als einmalige subkutane Injektion wurde durch Topiramat klinisch nicht relevant beeinflusst.
Pizotifen: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Pizotifen und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Während der Behandlung mit Topiramat war die systemische Exposition (AUC) von Pizotifen leicht erhöht (um 15%). Während der Behandlung mit Pizotifen war die systemische Exposition (AUC) von Topiramat um 15% vermindert. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen.
Diltiazem: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Diltiazem und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die AUC von Diltiazem wurde durch die Behandlung mit Topiramat um 25% vermindert, diejenige von Desacetyldiltiazem um 18%. Die Cund AUC von N-Demethyldiltiazem blieben unbeeinflusst.
Venlafaxin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Venlafaxin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Cund AUC von Venlafaxin und Topiramat wurden nicht beeinflusst.
Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet. Die AUC von Flunarizin nahm auch bei allei­niger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Flunarizin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Wie andere Arzneimittel hat auch Topiramat bei den untersuchten Spezies (Maus, Ratte und Kaninchen) teratogene Wirkungen gezeigt. Bei der Ratte passiert Topiramat die Plazentaschranke.

Schwangerschaft
Es sind bisher keine Studien mit Topiramat bei schwangeren Frauen durchgeführt worden. Topiramat Sandoz sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden.
Seit der Markteinführung von Topiramat wurden Fälle von Hypospadie bei männlichen Säuglingen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Topiramat, gleichzeitig mit oder ohne Gabe anderer Antiepileptika, behandelt worden waren. Ein kausaler Zusammenhang zu Topiramat konnte jedoch nicht hergestellt werden.

Stillzeit
Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine klinischen Studien vor, die untersuchen, ob Topiramat in die menschliche Muttermilch übertritt. Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl weisen auf eine extensive Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin.
Unter Einbezug der Tatsache, dass viele Arzneimittel mit der Muttermilch ausgeschieden werden, gilt es zu entscheiden, ob die Mutter abstillen oder ob das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topiramat Sandoz auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit, Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen und/oder verschwommenes Sehen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen könnten möglicherweise gefährlich werden, wenn Patienten ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen müssen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Mehrheit der häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien auftraten, zeigten einen leichten bis moderaten Schweregrad und waren dosisabhängig. Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen üblicherweise in der Titrationsphase und blieben häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine schnelle Titration und höhere Initialdosen waren mit höheren Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen assoziiert, welche auch zum Absetzen führten.
Im Zusammenhang mit Topiramat wurden in klinischen Studien folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet:

Epilepsie – Zusatztherapie
Da Topiramat meist gleichzeitig mit anderen Antiepileptika angewendet wurde, besteht bezüglich der unerwünschten Wirkungen nicht notwendigerweise ein Kausalzusammenhang mit der Gabe von Topiramat.

Erwachsene
In placebokontrollierten Studien traten unter Kombinationstherapie folgende unerwünschte Wirkungen mit einer Inzidenz von mindestens 1% auf und vergleichsweise häufiger bei den mit Topiramat behandelten Patienten als unter Placebo. Es gelten folgende Häufigkeitsangaben: ≥10% (sehr häufig), ≥1%, <10% (häufig).

                                Topiramat-Dosis     
                                (mg/Tag)            
Systemorganklasse/   Placebo    200–400     600–1000
Unerwünschte         (N= 291)   (N= 183)    (N= 414)
 Wirkung             %          %           %       
--------------------------------------------------------
Infektionen                                         
Infektion            1          2           1       
Virale Infektion     1          2           <1      
Candidose            <1         1           0       
--------------------------------------------------------
Blut- und Lymphsystem                               
Leukopenie           1          2           1       
Nasenbluten          1          2           1       
--------------------------------------------------------
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen               
Gewichtsverlust      3          9           13      
--------------------------------------------------------
Psychische Störungen                                
Schläfrigkeit        12         29          28      
Nervosität           6          16          19      
Psychomotorische                                    
 Verlangsamung       2          13          21      
Gedächnisstörungen   3          12          14      
Anorexie             4          10          12      
Verwirrtheit         5          11          14      
Depression           5          5           13      
Konzentrations-/                                    
 Aufmerksamkeits-                                   
 störungen           2          6           14      
Stimmungs-                                          
 schwankungen        2          4           9       
Agitation            2          3           3       
Aggressives                                         
 Verhalten           2          3           3       
Emotionale                                          
 Labilität           1          3           3       
Kognitive Probleme   1          3           3       
Verminderte Libido   1          2           <1      
Apathie              1          1           3       
Depersonalisation    1          1           2       
--------------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Schwindel            15         25          32      
Ataxie               7          16          14      
Sprechstörungen      2          13          11      
Parästhesien         4          11          19      
Nystagmus            7          10          11      
Tremor               6          9           9       
Sprachstörungen      1          6           10      
Koordinations-                                      
 störungen           2          4           4       
Hypästhesie          1          2           1       
Gangstörung          1          3           2       
Unwillkürliche                                      
 Muskelkontrak-                                     
 tionen              1          2           2       
Stupor               0          2           1       
Vertigo              1          1           2       
Geschmacks-                                         
 veränderung         0          2           4       
--------------------------------------------------------
Augen                                               
Diplopie             5          10          10      
Sehstörungen         2          13          10      
--------------------------------------------------------
Ohr und Innenohr                                    
Vermindertes                                        
 Hörvermögen         1          2           1       
--------------------------------------------------------
Atmungsorgane                                       
Pharyngitis          2          6           3       
Rhinitis             6          7           6       
Sinusitis            4          5           6       
Dyspnoe              1          1           2       
--------------------------------------------------------
Gastrointestinale Störungen                         
Übelkeit             8          10          12      
Dyspepsie            6          7           6       
Bauchschmerzen       4          6           7       
Verstopfung          2          4           3       
Gastroenteritis      1          2           1       
Mundtrockenheit      1          2           4       
Gingivitis           <1         1           1       
Andere gastrointes-                                 
 tinale Störungen    <1         1           0       
--------------------------------------------------------
Haut                                                
Störungen der Haut   <1         2           1       
Erythematöser                                       
 Ausschlag           <1         1           <1      
--------------------------------------------------------
Muskelskelettsystem                                 
Myalgie              1          2           2       
Skelettschmerzen     0          1           0       
--------------------------------------------------------
Nieren und Harnwege                                 
Haematurie           1          2           <1      
Harnwegsinfektion    1          2           3       
Miktionshäufigkeit   1          1           2       
Harninkontinenz      <1         2           1       
Anormaler Urin       0          1           <1      
--------------------------------------------------------
Reproduktionssystem und Brust                       
Brustschmerzen       2          4           0       
Amenorrhö            1          2           2       
Menorrhagie          0          2           1       
Menstruations-                                      
 störungen           1          2           1       
Beschwerden der                                     
 Prostata            <1         2           0       
--------------------------------------------------------
Andere                                              
Abgeschlagenheit/                                   
 Fatigue             13         15          30      
Asthenie             1          6           3       
Rückenschmerzen      4          5           3       
Schmerzen im                                        
 Brustkorb           3          4           2       
Grippeähnliche                                      
 Symptome            2          3           4       
Schmerzen in den                                    
 Beinen              2          2           4       
Hitzegefühl                                         
 (Flushes)           1          2           1       
Allergien            1          2           3       
Ödeme                1          2           1       
Körpergeruch         0          1           0       
Rigor                0          1           <1      
Vermehrtes                                          
 Schwitzen           <1         1           <1

Kinder ab 2 Jahren
In placebokontrollierten Studien traten folgende unerwünschte Wirkungen mit einer Inzidenz von 5% oder höher auf und vergleichsweise häufiger bei den mit Topiramat behandelten Patienten als unter Placebo:

Systemorganklasse/             Placebo    Topiramat 
Unerwünschte Wirkung           (N= 101)   (N= 98)   
----------------------------------------------------
Infektionen                                         
Virale Infektion                3          7        
----------------------------------------------------
Blut- und Lymphsystem                               
Purpura                         4          8        
----------------------------------------------------
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen               
Gewichtsverlust                 1          9        
----------------------------------------------------
Psychische Störungen                                
Somnolenz                       16         26       
Anorexie                        15         24       
Nervosität                      7          14       
Persönlichkeitsstörung                              
 (Verhaltensstörungen)          9          11       
Konzentrationsstörungen         2          10       
Aggressives Verhalten           4          9        
Schlaflosigkeit                 7          8        
Gedächnisstörungen              0          5        
----------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Gangstörung                     5          8        
Ataxie                          2          6        
Hyperkinesie                    4          5        
----------------------------------------------------
Atmungsorgane                                       
Pneumonie                       1          5        
----------------------------------------------------
Gastrointestinale Störungen                         
Übelkeit                        5          6        
Verstärkter Speichelfluss       4          6        
Verstopfung                     4          5        
----------------------------------------------------
Andere                                              
Müdigkeit                       5          16       
Verletzung                      13         14
Mit einer Inzidenz von weniger als 5% wurden Halluzinationen beobachtet.

Epilsepsie – Monotherapie
Qualitativ waren die beobachteten Nebenwirkungen bei Monotherapie- und Zusatztherapiestudien vergleichbar. Mit Ausnahme von Parästhesien und Abgeschlagenheit/Fatigue traten diese Nebenwirkungen bei den Monotherapiestudien mit gleicher oder kleinerer Inzidenz auf.

Erwachsene
In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet:

Stoffwechselstörungen
Sehr häufig: Gewichtsabnahme.

Störungen des Zentralnervensystems
Sehr häufig: Anorexie (13%), Schläfrigkeit, Parästhesien (63%), Kopfschmerzen (25%), Abgeschlagenheit/Fatigue (33%), Schwindel (25%).

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (25%).

Kinder
In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen bei mit Topiramat behandelten Kindern mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet: Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie und Schläfrigkeit.

Migräne
In klinischen Doppelblind-Studien kam es unter anderem zu folgenden, klinisch relevanten unerwünschten Ereignissen, die in 5% oder mehr der Fälle und häufiger bei Patienten unter Topiramat als bei Placebo-Patienten auftraten: Abgeschlagenheit/Fatigue, Parästhesien (50%), Schwindel, Hypästhesie, Sprach- und Sprechstörungen, Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Gewichtsabnahme, Anorexie, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen, Konzentrations-/Aufmerksamkeitsstörungen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Gemütsschwankungen, Depression, Geschmacksveränderungen, Sehstörungen.
Patienten unter Topiramat erfuhren Gewichtsveränderungen, deren prozentuale Mittelwerte eine Dosisabhängigkeit zeigten. Bei den Patienten der Placebogruppe konnten keine derartigen Gewichtsveränderungen festgestellt werden. Durchschnittlich betrugen die Gewichtsveränderungen bei der Placebo-Gruppe 0,0% und bei den Gruppen mit 50, 100 bzw. 200 mg Topiramat –2,3%, –3,2% respektive –3,8%.

Laboruntersuchungen
In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Doppelblindstudien wurde Hypokaliämie, definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter 3,5 mmol/l, bei 0,4% der mit Topiramat behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Postmarketing und andere Erfahrungen
Neben den unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Prüfungen von Topiramat aufgetreten sind, sind folgende unerwünschte Wirkungen von Patienten, die Topiramat nach der Zulassung erhielten, weltweit gemeldet worden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen, die während der Postmarketing-Periode gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Es gelten folgende Häufigkeitsangaben: ≥10% (sehr häufig), ≥1%, <10% (häufig), ≥0,1%, <1% (gelegentlich), ≥0,01%, <0,1 (selten), <0,01% (sehr selten). Die Häufigkeitsangaben reflektieren die Häufigkeit spontaner Meldungen unerwünschter Wirkungen und unterscheiden sich somit von den präziseren Schätzungen, die durch klinische oder experimentelle Studien erhalten werden könnten.

Blut- und Lymphsystem
Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie, Thrombocytopenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Selten: Anorexie.
Sehr selten: Metabolische Azidose (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verminderter Appetit, Hyperammonämie (s. «Interaktionen»).

Psychiatrische Störungen
Selten: Depression (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Agitation, Schläfrigkeit.
Sehr selten: Schlaflosigkeit, Verwirrung, psychotische Störungen, Aggression, Halluzinationen, Suizidgedanken, -versuche, Suizide, (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), sprachliche Ausdrucksstörung.

Nervensystem
Selten: Parästhesien, Konvulsionen, Kopfschmerzen.
Sehr selten: Sprachstörungen, Störung des Geschmacksempfindens, Amnesie, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Konvulsionen nach Behandlungsabbruch (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augen
Selten: Sehstörungen, verschwommenes Sehen.
Sehr selten: Myopie, Engwinkelglaukom (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Augenschmerzen, vorübergehende Blindheit.

Gefässstörungen
Vereinzelte Fälle von thromboembolischen Ereignissen wurden ebenfalls gemeldet. Eine kausale Beziehung mit der Anwendung von Topiramat konnte nicht belegt werden.

Gastrointestinale Störungen
Selten: Übelkeit.
Sehr selten: Diarrhö, Abdominalschmerzen, Erbrechen, akute Pankreatitis.

Leber
Es wurde über erhöhte Werte in Leberfunktionstests bei Patienten, die Topiramat alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln einnahmen, berichtet.
Vereinzelt wurden Fälle von Hepatitis und Leberversagen gemeldet; dies bei Patienten, die neben Topiramat noch mehrere andere Arzneimittel einnahmen.

Haut
Selten: Alopezie.
Sehr selten: Exanthem.
Vereinzelte Fälle bullöser Reaktionen der Haut und Schleimhaut wurden gemeldet (einschliesslich Erythema multiforma, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse). Die Mehrheit dieser Meldungen stammen von Patienten, welche andere, ebenfalls mit bullösen Haut- und Schleimhaut-Reaktionen assoziierte Arzneimittel einnahmen.

Nieren und Harnwege
Selten: Nephrolithiasis (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: Renale tubuläre Azidose.

Allgemeine Störungen
Selten: Müdigkeit.
Sehr selten: Fieber, anormales Gefühl, Asthenie.

Untersuchungen
Selten: Gewichtsabnahme.
In seltenen Fällen trat unter Topiramat Oligohidrosis auf. Die meisten dieser Fälle traten bei Kindern auf.

Überdosierung

Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren Konvulsionen, Schläfrigkeit, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, Beeinträchtigung der geistigen Aktivität, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Patient, der gemäss Berechnungen zwischen 96 und 110 g Topiramat eingenommen hatte, wurde mit einem 20–24 h anhaltenden Koma ins Spital eingeliefert. Er erholte sich innerhalb von 3–4 Tagen vollständig.

Behandlung
Bei akuter Überdosierung mit Topiramat sollte der Magen sofort mittels Magenspülung oder durch induziertes Erbrechen geleert werden, falls die Einnahme vor kurzem erfolgte. Für Aktivkohle konnte in in-vitro Untersuchungen gezeigt werden, dass es Topiramat absorbiert. Die Hämodialyse ist eine geeignete Massnahme, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen. Der Patient muss gut hydriert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: NO3AX11
Topiramat ist als Sulphamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es sind drei pharmakologische Eigenschaften festgestellt worden, die möglicherweise zu seiner antikonvulsiven Wirkung beitragen:
Topiramat vermindert die Erzeugung von Aktionspotentialen quantitativ. Wenn Neurone einer anhaltenden Depolarisierung ausgesetzt werden, vermindert Topiramat die Anzahl Aktionspotentiale. Dies weist auf eine («state dependent») Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle hin.
Topiramat erhöht deutlich die Aktivität von GABA an gewissen GABA-Rezeptoren, beeinflusst aber offenbar nicht die Wirkung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptorsubtyp.
Topiramat antagonisiert schwach die aktivierende Wirkung von Glutamat an den Kainat/AMPA-Subtypen der Glutamatrezeptoren.
Topiramat hemmt zudem gewisse Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Hemmer, und gilt nicht als wesentliche Komponente der antiepileptischen Wirkung von Topiramat.

Klinische Wirksamkeit
Die Ergebnisse aus klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Topiramat Filmtabletten und Kapseln als Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern (Alter ≥6 Jahre) und als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern (Alter 2–16 Jahre) in der Behandlung von partiellen Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter.

1. Epilepsie – Zusatztherapie
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Erwachsene mit partiellen Anfällen wurde in fünf randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt. Zwei Studien verglichen unterschiedliche Topiramatdosierungen und Placebo, drei Studien verglichen eine Dosierung mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten mit vorangegangenen partiellen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen.
Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen Baseline-Phase auf die optimale Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte minimale Anzahl von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-Phase, 8 Anfälle bei 8 Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder einer festgelegten Dosis Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 1 dargestellt.

Pädiatrische Patienten von 2–16 Jahren mit partiellen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren mit partiellen Anfällen wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. In dieser Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen in der Vergangenheit partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung aufgetreten waren.
Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens sechs partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von Topiramat betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.

Kontrollierte Studien bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen wurde in zwei rando­misierten, kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt, in denen eine Topiramat-Dosierung mit Placebo verglichen wurde.
Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens drei primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.

Kontrollierte Studien bei Patienten mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie bei Anfällen in Verbindung mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. Bei Patienten im Alter ≥2 Jahren wurde eine Topiramat-Dosierung gegen Placebo verglichen.
Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche; diese Dosis wurde in der darauf folgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.
In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 1 aufgeführt. In der Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde auch eine globale Verbesserung hinsichtlich der Anfallsschwere bewertet.

Tabelle 1

                                Zieldosis (mg/Tag)  
Proto- Resultate       Placebo  200    400    600   
koll   Wirksamkeit                                  
---------------------------------------------------
Partielle Anfälle                                   
Studien bei Erwachsenen                             
YD     N               45       45     45     46    
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     11,6     27,2¹  47,5²  44,7³ 
       % Responder     18       24     44¹¹   46¹¹  
---------------------------------------------------
YE     N               47       –      –      48    
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     1,7      –      –      40,8³ 
       % Responder     9        –      –      40³   
---------------------------------------------------
Y1     N               24       –      23     –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     1,1      –      40,7¹² –     
       % Responder     8        –      35¹¹   –     
---------------------------------------------------
Y2     N               30       –      –      30    
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     –12,2    –      –      46,4¹³
       % Responder     10       –      –      47³   
---------------------------------------------------
Y3     N               28       –      –      –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     –20,6    –      –      –     
       % Responder     0        –      –      –     
---------------------------------------------------
Studien bei Kindern                                 
YP     N               45       –      –      –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     10,5     –      –      –     
       % Responder     20       –      –      –     
---------------------------------------------------
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
Primär generalisierter                              
tonisch-klonische Anfälle¹*                         
YTC    N               40       –      –      –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     9,0      –      –      –     
       % Responder     20       –      –      –     
----------------------------------------------------
YTCE   N               40       –      –      –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     33,2     –      –      –     
       % Responder     35       –      –      –     
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
----------------------------------------------------
Lennox-Gastaut Syndrom²*                            
YL     N               49       –      –      –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     –5,1     –      –      –     
       % Responder     14       –      –      –     
       Verbesserung                                 
       der Anfalls-                                 
       schwere³*       28       –      –      –
                                Zieldosis (mg/Tag)  
Proto- Resultate       Placebo  800    1000   ≅ 6  
koll   Wirksamkeit                            mg/kg/
                                              Tag*  
----------------------------------------------------
Partielle Anfälle                                   
Studien bei Erwachsenen                             
YD     N               45       –      –      –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     11,6     –      –      –     
       % Responder     18       –      –      –     
----------------------------------------------------
YE     N               47       48     47     –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     1,7      41,0³  36,0³  –     
       % Responder     9        41³    36¹¹   –     
----------------------------------------------------
Y1     N               24       –      –      –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     1,1      –      -      –     
       % Responder     8        –      –      –     
----------------------------------------------------
Y2     N               30       –      –      –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     –12,2    –      –      –     
       % Responder     10       –      –      –     
----------------------------------------------------
Y3     N               28       28     –      –     
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     –20,6    24,3³  –      –     
       % Responder     0        43³    –      –     
----------------------------------------------------
Studien bei Kindern                                 
YP     N               45       –      –      41    
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     10,5     –      –      33,1¹¹
       % Responder     20       –      –      39    
                                                    
----------------------------------------------------
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
Primär generalisierter                              
tonisch-klonische Anfälle¹*                         
YTC    N               40       –      –      39    
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     9,0      –      –      56,7¹¹
       % Responder     20       –      –      56³   
-----------------------------------------------------
YTCE   N               40       –      –      39    
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     33,2     –      –      57,1¹¹
       % Responder     35       –      –      54³   
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
-----------------------------------------------------
Lennox-Gastaut Syndrom²*                            
YL     N               49       –      –      46    
       % mittlere                                   
       Reduktion der                                
       Anfallsrate     –5,1     –      –      14,8¹¹
       % Responder     14       –      –      28²¹  
       Verbesserung                                 
       der Anfalls-                                 
       schwere³*       28       –      –      52¹¹

Vergleiche mit Placebo
¹ p= 0,080;
² p ≤0,010;
³ p ≤0,001;
¹¹ p ≤0,050;
¹² p= 0,065;
¹³ p ≤0,005;
²¹ p= 0,071;
¹* % Mittlere Reduktion und % Responder sind für PGTC-Anfälle angegeben;
²* % Mittlere Reduktion und % Responder für Sturzanfälle, d.h. tonische oder atonische Anfälle;
³* Prozent der Probanden, die minimale, grosse oder sehr grosse Verbesserungen ab Basislinie aufwiesen.
* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3 mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und 400 mg/Tag.
Subgruppenanalysen dieser Studien zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat Tabletten ergaben keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, Rasse, Alter, Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie oder zusätzliche Antiepileptika.

2. Epilepsie – Monotherapie
Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Topiramat als Monotherapie zu evaluieren, wurden drei randomisierte, klinische Parallelgruppen-Doppelblindstudien durchgeführt. Die Studien YI und EPMN-104 untersuchten das Ansprechen auf unterschiedliche Dosierungen, wobei ein Dosierungsschema mit niedrigen Dosierungen mit einem mit hohen Dosierungen verglichen wurde. In der Studie EPMN-105 wurde die Topiramat Monotherapie mit Carbamazepin oder Valproat bei Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie verglichen.
In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤0,002).
In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie (n= 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p= 0,022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p= 0,008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p= 0,015).
In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n= 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.

3. Migräne
Die Ergebnisse von 2 randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinischen Multicenter-Parallelgruppen-Versuchen (MIGR-001 und MIGR-002) zeigten die Wirksamkeit von Topiramat in der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerz. Primärer Endpunk der Wirksamkeit war die Reduktion der Häufigkeit der Migränekopfschmerzen. Als Messgrösse diente die Änderung der Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindbehandlungs-Phase in jeder Topiramat Behandlungsgruppe verglichen mit Placebo der ITT (Intent-to-treat) Population.
In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47,8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war –1,3, –2,1 und –2,2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit –0,8 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).
In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46,5 mg/Tag, 85,6 mg/Tag und 150,2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag.
Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war –1,4, –2,1 und –2,4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit –1,1 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p= 0,008 bzw. <0,001).
In beiden Studien waren keine offensichtlichen Unterschiede im Behandlungseffekt innerhalb alters- oder geschlechtsspezifischer Untergruppen festzustellen.
In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (–0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (–1,6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (–1,1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (–1,6, –1,1, –1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propanolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.

Pharmakokinetik

Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mgC-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.
Topiramat Tabletten und Kapseln sind bioäquivalent.

Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55–0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13–17%.
Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100–400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4–8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10–15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.

Metabolismus
Topiramat wird bei gesunden Probanden nur zu 20% metabolisiert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika behandelt werden, wird Topiramat bis zu 50% metabolisiert. Aus Plasma, Urin und Fäzes wurden sechs Metaboliten isoliert.
Zwei Metaboliten, welche die Struktur von Topiramat weitgehend beibehielten, entfalteten in Tests nur eine geringe oder gar keine antikonvulsive Wirkung.

Elimination
Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20–30 ml/min.
Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CL≤60 ml/min) ist die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Bei Patienten mit end-stage Niereninsuffizienz ist lediglich die Plasmaclearance erniedrigt.
Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei Alterspatienten unverändert, sofern keine Nierenkrankheiten vorliegen.
Die Plasmaclearance von Topiramat nimmt bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ab.

Kinetik bei Kindern von 2–12 Jahren
Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern verläuft wie bei Erwachsenen unter «Add-On»-Therapie linear, wobei die Plasmaclearance dosisunabhängig ist und die Steady-State-Plasmakonzentrationen sich proportional zur verabreichten Dosis erhöhen. Bei Kindern wird eine höhere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet als bei Erwachsenen, weshalb die Plasmakonzentrationen für dieselbe mg/kg-Dosis bei Kindern tiefer liegen können als bei Erwachsenen. Wie auch bei Erwachsenen werden durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika die Steady-State-Plasmakonzentrationen bei Kindern verringert.

Präklinische Daten

Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von Epithelzellen des Magens. In der Karzinogenesestudie der Maus traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf. Topiramat passiert in der Ratte die Plazentaschranke. In reproduktionstoxikologischen Studien wurden in allen 3 Spezies Maus, Ratte und Kaninchen teratogene Effekte beobachtet, die mit denen von Carboanhydrasehemmern vergleichbar sind. Jungtiere wiesen auch in der Laktationsphase geringere Körpergewichte auf.
Topiramat war in allen Studien der genetischen Toxizität frei von mutagenen Effekten.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel in der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Der Plastikbehälter mit Trocknungsmittel sollte stets dicht verschlossen werden.
Arzneimittel/Nahrungsmittel-Mischungen dürfen für einen späteren Gebrauch nicht gelagert werden.
Topiramat Sandoz Kapseln können als Ganzes geschluckt oder zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln sollten vorsichtig geöffnet und der Inhalt über eine kleine Menge weicher Nahrung, wie z.B. Buttermilch, Yoghurt oder Apfelsauce, gestreut werden. Die Mischung aus Nahrung und Granulat sollte sofort und unzerkaut hinuntergeschluckt werden (s. «Dosierung/Anwendung, Allgemeine Bemerkungen»).

Zulassungsnummer

57924, 59231 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.

Domizil
6330 Cham.

Stand der Information

September 2009.

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