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Fachinformation zu Clopidogrel-Acino 75, Filmtabletten:Acino Pharma AG
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Interaktionen

Zusätzlich zu den unten beschriebenen Interaktionen erhielten die in die klinischen Studien mit Clopidogrel eingeschlossenen Patienten zahlreiche weitere Arzneimittel (Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-Dilatatoren, Antidiabetika (inkl. Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapeutika und GP IIb/IIIa-Antagonisten) ohne Hinweis auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen.
Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelten werden, mit Vorsicht anzuwenden.
CYP2C19-Inhibitoren
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte vom Gebrauch starker oder mässig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbamezepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker (ausser Cimetidin, einem CYP2C19-Inhibitor) oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.
Arzneimittel, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko.
Acetylsalicylsäure (ASS)
ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75 bis 325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
Injizierbare Antikoagulantien
In einer klinischen Studie mit Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, so dass diese Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.
Fibrinolytika
Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Orale Antikoagulantien
Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)
In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Da SSRI die Thrombozyten-Aktivierung beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.
Substrate des Cytochroms CYP2C8
Es wurde aufgezeigt, dass Clopidogrel bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Repaglinid erhöht. In-vitro-Studien haben aufgezeigt, dass eine Erhöhung der Exposition gegenüber Repaglinid auf die Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel zurückzuführen war. Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten.
Andere Arzneimittel
Die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden durch den Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel nicht gehemmt. Clopidogrel ist ein schwacher Hemmer von CYP2B6.
In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktiven Metaboliten unter Mitwirkung von CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der Cmax und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1,5-fache. In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopidogrel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.
Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

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