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Fachinformation zu Votrient®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE11
Wirkungsmechanismus:
Votrient ist ein oral zu verabreichender potenter Multitarget-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) von VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 und -3, PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α und -β und des Stammzellfaktor-Rezeptors (c-KIT) mit IC50-Werten von 10, 30, 47, 71, 84 bzw. 74 nM. In präklinischen Studien bewirkte Votrient in dosisabhängiger Weise die Hemmung der ligandeninduzierten Autophosphorylierung der Rezeptoren VEGFR-2, c-Kit und PDGFR-β in Zellen. In vivo führte Votrient zur Hemmung der VEGF-induzierten VEGFR-2-Phosphorylierung in Mäuselungen, der Angiogenese in verschiedenen Tiermodellen und des Wachstums mehrerer humaner Tumor-Xenotransplantate in Mäusen.
Pharmakogenomik
Die pharmakogenetische Metaanalyse der Daten aus 31 klinischen Studien zu Votrient, das als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht wurde, ergab bei 19% der Träger des HLA-B*57:01-Allels und bei 10% der Nicht-Träger eine Erhöhung des ALT-Wertes auf >5× ULN (Grad 3 gemäss NCI CTC). In diesem Datensatz waren 133 der 2235 Patienten (6%) Träger des HLA-B*57:01-Allels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Wirksamkeit:
Nierenzellkarzinom (RCC)
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Votrient bei Nierenzellkarzinom (RCC) untersucht. Für die Studie erhielten Patienten (n = 435) mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem RCC nach der Randomisierung einmal täglich entweder 800 mg Votrient oder Placebo. Der primär Endpunkt der Studie waren die Beurteilung und der Vergleich der beiden Behandlungsarme in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS). Wichtigster sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Weitere Endpunkte waren die Beurteilung der Gesamt-Ansprechrate und der Dauer des Ansprechens.
233 der insgesamt 435 Teilnehmer an dieser Studie waren nie zuvor behandelt worden (behandlungsnaiv) und 202 waren Second-Line-Patienten, die bereits eine frühere Therapie auf Basis von IL-2 oder INFα erhalten hatten. Der Leistungsstatus (ECOG) der mit Votrient bzw. Placebo behandelten Gruppen war vergleichbar (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Die histologische Untersuchung ergab bei allen Patienten klarzelliges Nierenzellkarzinom oder überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom.. Bei etwa der Hälfte der Patienten waren drei oder mehr Organe von der Krankheit betroffen; die meisten Metastasen wurden zu Beginn der Studie in der Lunge (74%) und/oder den Lymphknoten (54%) gefunden.
In den jeweiligen Behandlungsarmen war ein vergleichbar hoher Anteil der Patienten entweder behandlungsnaiv oder mit Zytokinen vorbehandelt (53% bzw. 47% im Votrient-Arm, 54% bzw. 46% im Placebo-Arm). In der mit Zytokinen vorbehandelten Untergruppe hatte die Mehrzahl der Patienten (75%) eine Therapie auf Interferonbasis erhalten.
Bei einem vergleichbar hohen prozentualen Anteil der Patienten in den jeweiligen Behandlungsarmen war zuvor eine Nephrektomie (89% im Votrient- bzw. 88% im Placebo-Arm) und/oder eine Strahlentherapie (22% im Votrient- bzw. 15% im Placebo-Arm) durchgeführt worden.
Die primäre Analyse des primären Endpunkts PFS basiert auf der Krankheitsbeurteilung anhand einer unabhängigen radiologischen Überprüfung der gesamten Studienpopulation (behandlungsnaiv und mit Zytokinen vorbehandelt).
Gesamtergebnisse zur Wirksamkeit nach unabhängiger Bewertung

Endpunkte/Studien- population

Votrient
n=290

Placebo
n=145

HR
(95%-KI)

P-Wert
(einseitig)

PFS

Gesamt* ITT:Median (Monate)

9,2

4,2

0,46
(0,34; 0,62)

<0,0000001

Ansprechrate:% (95%-KI)

30
(25,1; 35,6)

3
(0,5; 6,4)


<0,001

HR = Hazard Ratio; ITT = Intent-To-Treat; PFS = progressionsfreies Überleben. * - behandlungsnaive und mit Zytokinen vorbehandelte Patientengruppen.

Für Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, betrugen die mediane Zeit bis zum Ansprechen 11,9 Wochen und die mediane Dauer des Ansprechens 58,7 Wochen.
Das mediane Gesamt-Überleben (OS) zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse, wie im Prüfplan spezifiziert, betrug 22,9 Monate bzw. 20,5 Monate [Hazard-Ratio = 0,91 (95% KI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] für in den Votrient- bzw. Placebo-Arm randomisierte Patienten. Die Ergebnisse zum OS sind einer potenziellen Verzerrung unterworfen, da 54% der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Votrient erhielten. Sechsundsechzig Prozent der Patienten unter Placebo erhielten eine weitere Therapie nach Abschluss der Studie im Vergleich zu 30% der Patienten unter Votrient.
In Bezug auf die anhand des EORTC QLQ-C30 und des EuroQoL EQ-5D ermittelte allgemeine Lebensqualität (Global Quality of Life) wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen gefunden.
In einer Studie der Phase 2 mit 225 Patienten mit lokal rezidiviertem oder metastasiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom lag die objektive Ansprechrate bei 35%; die mediane Dauer des Ansprechens betrug 68 Wochen gemäss unabhängiger Prüfung. Das mediane PFS betrug 11,9 Monate.
Weichteilsarkom (STS)
Bei STS wurden im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie (N = 369) Patienten mit progredientem fortgeschrittenem STS aufgenommen, die bereits eine Anthrazyklin-Therapie erhalten hatten oder bei denen eine derartige Behandlung nicht in Frage kam. Die Patienten erhielten entweder Votrient 800 mg einmal täglich oder Placebo. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Endpunkte/Studienpopulation – ITT

Pazopanib

Placebo

HR
(95%-KI)

p-Wert einseitig

PFS

Gesamtpopulation

N = 246

N = 123

 

 

Medianwert (Wochen)

20,0

7,0

0,35
(0,26; 0,48)

<0,001

Leiomyosarkom

N = 109

N = 49

 

 

Median (Wochen)

20,1

8,1

0,37
(0,23; 0,60)

<0,001

Synovialsarkom

N = 25

N = 13

 

 

Median (Wochen)

17,9

4,1

0,43
(0,19; 0,98)

0,005

«Sonstige» STS

N = 112

N = 61

 

 

Median (Wochen)

20,1

4,3

0,39
(0,25; 0,60)

<0,001

OS

Gesamtpopulation

N = 246

N = 123

 

 

Median (Monate)

11,9

10,4

0,82
(0,61; 1,14)

0,156

Leiomyosarkom

N = 109

N = 49

 

 

Median (Monate)

16,1

12,8

0,63
(0,38; 1,03)

ns

Synovialsarkom

N = 25

N = 13

 

 

Median (Monate)

8,4

21,7

1,6
(0,70; 3,68)

ns

«Sonstige» STS

N = 112

N = 61

 

 

Median (Monate)

10,0

9,4

0,86
(0,58; 1,27)

ns

Ansprechrate (CR + PR)
% (95%-KI)

4
(2,3; 7,9)

0
(0,0; 3,0)

 

 

Dauer des Ansprechens
Median (Wochen) (95%-KI)

38,9
(16,7; 40,0)

 

 

 

HR = Hazard-Ratio; ITT = Intent-to-treat; PFS = Progressionsfreies Überleben; CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response).

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