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Fachinformation zu Hizentra®:CSL Behring AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BA01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Normale humane Immunglobuline zur extravaskulären Verabreichung.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich IgG mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.
Hizentra enthält Immunglobulin G Antikörper, die in der Durchschnittsbevölkerung vorhanden sind. Es wird aus Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht etwa der des unverarbeiteten humanen Plasmas.
Ausreichende Hizentra Dosen können niedrige IgG-Spiegel auf den Normalbereich anheben.
Der Wirkmechanismus von Hizentra bei Patienten mit CIDP ist nicht vollständig verstanden, kann aber immunmodulatorische Wirkungen einschliessen.
Klinische Wirksamkeit
Primäre Immunmangelkrankheiten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra bei der Behandlung von primären Immunmangelkrankheiten wurde in vier prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen klinischen Studien in Europa und in den USA untersucht.
In der Europäischen pivotalen Studie wurden insgesamt 51 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 3 und 60 Jahren bis zu 41 Wochen mit Hizentra behandelt. Die durchschnittliche wöchentlich verabreichte Dosis betrug 119 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7,99–8,25 g/l erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 1831 wöchentliche Hizentra Infusionen.
In die darauffolgende Extension Studie wurden insgesamt 40 der in der Hauptstudie behandelten Patienten (Alter: 4-52 Jahre) eingeschlossen und bis zu 46 Monate bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 5405 wöchentliche Hizentra Infusionen.
Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7,5–8,5 g/l erzielt und damit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Die Rate der akuten, schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (aSBI) betrug 0,0478 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall (KI) von 0,1252.
In der US-Studie wurden insgesamt 49 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 5 und 72 Jahren bis zu 15 Monaten mit Hizentra behandelt. Die durchschnittlich wöchentlich verabreichte Dosis betrug 228 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit einer durchschnittlichen Konzentration von 12,53 g/l erzielt. Die Patienten erhielten insgesamt 2264 wöchentliche Hizentra Infusionen.
In die nachfolgende US-Extension Studie wurden insgesamt 21 der zuvor behandelten Patienten (Alter: 5-69 Jahre) eingeschlossen und bis zu 87 Wochen bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 1735 wöchentliche Hizentra Infusionen.
Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 11,71–12,76 g/l (Gesamtdurchschnitt 11,98 g/l) erzielt und somit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Bei keinem der behandelten Patienten wurden während der Behandlung IgG-Talspiegel unter 5 g/l aufgezeigt. Die aSBI Rate betrug 0,06 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall von 0,257.
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra bei Patienten mit CIDP wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Placebo kontrollierten, Parallelgruppenstudie der Phase III – PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra] – beurteilt. 172 zuvor mit IVIg behandelte Studienteilnehmer wurden in Gruppen mit wöchentlichen Dosierungen von 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra, 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra oder Placebo randomisiert und anschliessend 24 Wochen lang behandelt. Die durchschnittliche Expositionsdauer betrug in der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht 118,9 Tage und in der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht 129 Tage (maximale Exposition in jeder Gruppe bis zu 167 bzw. 166 Tagen). Die Studienteilnehmer verwendeten im Allgemeinen 4 Infusionsstellen gleichzeitig (bis zu 8 Stellen gleichzeitig).
Insgesamt erhielten 57 Studienteilnehmer 1514 Infusionen in der Placebogruppe, 57 Studienteilnehmer erhielten 2007 Infusionen in der Hizentra-Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht und 58 Studienteilnehmer erhielten 2218 Infusionen in der Hizentra-Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht (insgesamt 5739 Infusionen).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Prozentzahl der Studienteilnehmer, die ein CIDP-Rezidiv hatten (definiert als Anstieg von ≥1 Punkt auf der angepassten INCAT-Skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) gegenüber der Baseline) oder die aus einem anderen Grund aus der Hizentra-Behandlungsphase herausgenommen wurden.
Beide Hizentra-Dosen erwiesen sich für den primären Wirksamkeitsendpunkt dem Placebo überlegen.
Es gab eine statistisch signifikant kleinere Prozentzahl der mit Hizentra behandelten Patienten, die ein CIDP-Rezidiv hatten oder aus anderen Gründen aus der Studie genommen wurden: 32,8% für 0,4 g/kg Körpergewicht und 38,6% für 0,2 g/kg Körpergewicht, im Vergleich zu 63,2% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer [p <0,001 bzw. p = 0,007]. Werden die Rezidive isoliert betrachtet, betrugen die CIDP-Rezidivraten 19,0% für 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra und 33,3% für 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra im Vergleich zu 56,1% für Placebo (p <0,001 bzw. p = 0,012). Somit verhinderte Hizentra über einen Behandlungszeitraum von bis zu 24 Wochen Rezidive bei 81% bzw. 67% der Studienteilnehmer in den Gruppen mit 0,4 g/kg Körpergewicht bzw. 0,2 g/kg Körpergewicht. In der Placebo-Gruppe trat bei 44% der Studienteilnehmer kein Rezidiv auf.
Die Zeit bis zum CIDP-Rezidiv wurde beurteilt und die entsprechenden Wahrscheinlichkeiten für ein CIDP-Rezidiv auf Grundlage der Kaplan-Meier-Schätzungen waren: Placebo 58,8%; 0,2/kg Körpergewicht Hizentra 35,0% und 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra 22,4%.
Die Hazard Ratios (95%KI) für die niedrigere und die höhere Dosis im Vergleich zu Placebo betrugen jeweils 0,48 (0,27; 0,85) und 0,25 (0,12; 0,49).
Die beobachtete Differenz zwischen der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra und der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra erreichte keine statistische Signifikanz.
Studienteilnehmer blieben hinsichtlich der Wirksamkeitsergebnisse (INCAT-Skala, durchschnittliche Griffkraft und Summenskala des Medical Research Councils) in beiden Hizentra-Dosierungsgruppen stabil im Vergleich zu den Studienteilnehmern in der Placebo-Gruppe, deren Ergebnisse sich verschlechterten. Studienteilnehmer in der hochdosierten Hizentra-Gruppe blieben auf der von Rasch entwickelten perzentilen Overall Disability-Skala (R-ODS) stabil.
Bei den Studienteilnehmern in beiden Hizentra Dosisgruppen blieben die elektrophysiologischen Parameter stabil.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra wurde in den pädiatrischen Altersgruppen zwischen 2 und 16 Jahren untersucht.
Hizentra wurde in 10 pädiatrischen PID Patienten (3 Kinder und 7 Jugendliche) in der Studie in den USA und in 23 pädiatrischen Patienten mit PID (18 Kinder und 5 Jugendliche) in Europa evaluiert.
Es wurden keine Unterschiede bei pharmakokinetischen Parametern, der Sicherheit und der Wirksamkeit zwischen Erwachsenen und Pädiatrischen Patienten festgestellt.
Es gab keine Notwendigkeit für eine pädiatriespezifische Dosierung, um die gewünschten Serum IgG-Werte zu erreichen.
Die Behandlung von pädiatrischen CIDP-Patienten mit Hizentra wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht.
Ältere Patienten
Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten älter als 65 Jahre und Patienten von 18 bis 65 Jahren beobachtet. Von den 172 CIDP-Patienten, die in der PATH-Studie beurteilt wurden, waren 34 der mit Hizentra behandelten Patienten älter als 65 Jahre.

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