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Fachinformation zu Trajenta®:Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BH05
Pharmakotherapeutische Gruppe: DPP-4-Inhibitor,
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4, EC 3.4.14.5), das an der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glukagon-artiges Peptid-1, Glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden von dem Enzym DPP-4 rasch abgebaut. Beide Inkretinhormone sind an der physiologischen Steuerung des Glukosehaushalts beteiligt. Die Inkretine werden den ganzen Tag über in geringer basaler Menge sezerniert. Unmittelbar nach einer Mahlzeit steigen ihre Spiegel an. Bei normalem und erhöhtem Blutzuckerspiegel steigern GLP-1 und GIP die Biosynthese von Insulin und dessen Sekretion aus den Betazellen des Pankreas. Ausserdem reduziert GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen des Pankreas; dies führt zu einer Verminderung des Glukose-Outputs der Leber. Linagliptin (Trajenta) bindet reversibel an DPP-4 und führt so zu einem anhaltenden Anstieg der Inkretinspiegel und zu einer Verlängerung der Aktivität dieser Hormone. Je nach Blutzuckerspiegel steigert Trajenta die Insulinsekretion und verringert die Glukagonsekretion. Auf diese Weise verbessert es die Blutzuckereinstellung. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist für dieses in vitro eine mehr als 10'000-mal stärkere Selektivität auf als für DPP-8 oder DPP-9.
Klinische Wirksamkeit
Linagliptin-Monotherapie
Wirksamkeit und Sicherheit der Linagliptin-Monotherapie wurden in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Die Behandlung mit Linagliptin in einer Dosierung von 5 mg einmal täglich führte bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 8% zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Konzentration (Veränderung um -0,69% vs. Placebo). Verglichen mit Placebo verbesserte Linagliptin auch den Nüchternblutzucker (NBZ) (Veränderung -1.3 mmol/l vs. Placebo) und den Blutzuckerspiegel 2 Stunden postprandial (PPG).
Die Verbesserung des HbA1c-Spiegels war unabhängig von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft, Ausgangs-BMI. Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, entsprach dem Placeboniveau. Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
Linagliptin-Monotherapie für Patienten, für die sich Metformin nicht eignet
In einer 18-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie, gefolgt von einer 34-wöchigen Erweiterungsphase zur Überprüfung der Arzneimittelsicherheit (mit Placebo behandelte Patienten, die auf Glimepirid umgestellt wurden) wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Linagliptin-Monotherapie auch bei Patienten geprüft, für die sich eine Metformin-Therapie nicht eignet, sei es wegen einer Unverträglichkeit, sei es wegen bestehender Kontraindikationen. Linagliptin führte bei Patienten mit einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,09% zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Wert (Veränderung -0,60% vs. Placebo). Die mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber den Ausgangswerten blieb unter Linagliptin von Woche 18 bis Woche 52 konstant. Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.1 mmol/l vs. Placebo).
Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien war bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, ähnlich wie unter Placebo und niedriger als unter Glimepirid während der Erweiterungsphase. Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin
Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin wurden in einer 24-wöchigen, placebo kontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8% konnte durch Linagliptin eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Werte erzielt werden (Veränderung -0,64% versus Placebo).
Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.2 mmol/l vs. Placebo) sowie der Glukosewerte 2 Stunden postprandial (PPG) (Veränderung -3.7 mmol/l vs. Placebo). Bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, wurde eine ähnliche Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet wie bei den Patienten unter Placebo.
Linagliptin als Zusatz zur Basalinsulin
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Linagliptin 5 mg zu Basalinsulin alleine oder zu Basalinsulin in Kombination mit Metformin oder Pioglitazon wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über einen Zeitraum von 24 Wochen beurteilt. Die placebokorrigierte HbA1c-Senkung für Linagliptin in Kombination mit Basalinsulin nach 24 Wochen (LOCF) betrug -0,65% (95% KI -0,74; -0,55; p<0,0001) bei einem HbA1c-Ausgangswert von durchnittlich 8,3%. Die Insulindosis durfte in dieser Studie nicht verändert werden. Die durchschnittliche Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zur Baseline war im Allgemeinen bei den Patienten grösser, die höhere Ausgangs-HbA1c-Werte aufwiesen. Unter Linagliptin zeigten sich auch signifikante Verbesserungen der Nüchtern-Plasma-Glukose um -0,62 mmol/l (95%-KI -0,9; -0,35; p <0,0001) im Vergleich zu Placebo und ein grösserer Teil der Patienten erreichte einen HbA1c-Zielwert von <7,0% im Vergleich zu Placebo. Nach 24 Behandlungswochen lag die durchschnittliche tägliche Insulindosis bei 42 Einheiten bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, und bei 40 Einheiten bei Patienten, die Placebo erhielten. Beim Körpergewicht gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Wirkungen auf die Plasmalipide waren neutral. Die Inzidenz von Hypoglykämie war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (22,2% Linagliptin; 21,2% Placebo).
Linagliptin zusätzlich zu einer Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg bei Patienten, die sich mit Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend einstellen liessen, mit den entsprechenden Werten der Placebogruppe verglichen. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung -0,62% versus Placebo), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14%. Linagliptin verbesserte auch die Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) im Vergleich zu Placebo (Veränderung -0.7 mmol/l vs. Placebo). Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
Linagliptin als Kombinationstherapie mit Pioglitazon
In einer 24-wöchigen, placebo kontrollierten Studie mit Linagliptin 5 mg in Kombination mit Pioglitazon (30 mg) führte die genannte Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Pioglitazon plus Placebo (-0,51%), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6%. Die Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon bewirkte auch eine Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) (Veränderung -0.8 mmol/l vs. Placebo). Das Körpergewicht nahm unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon signifikant mehr zu als unter Pioglitazon plus Placebo (2,4 kg vs. 1,2kg).
24-Monats-Ergebnisse von Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin im Vergleich mit Glimepirid
In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurde, betrug die mittlere Abnahme von HbA1c -0,16% bei Linagliptin (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%) und -0,36% bei Glimeperid (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%) mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20% (97,5%-Konfidenzintervall 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5%) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1%). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante durchschnittliche Gewichtsabnahme (-1,39 kg) gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+1,29 kg).
Linagliptin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung; Ergebnisse einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Studie (mit stabiler Hintergrundtherapie) und eines anschliessenden 40-wöchigen, placebokontrollierten Follow-up (mit adjustierbarer Hintergrundtherapie)
Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin wurden in einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min nach MDRD-Formel) geprüft; während der Studiendauer durfte die antidiabetische Hintergrundtherapie nicht verändert werden. Letztere bestand aus verschiedenen Antidiabetika einschliesslich Insulin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden und Pioglitazon. Während der anschliessenden 40-wöchigen Follow-up-Phase konnten die Dosen der antidiabetischen Hintergrundtherapien angepasst werden.
Bei den Patienten, deren mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8,2% betrug, führte Linagliptin zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung um -0,59% versus Placebo). Unter Linagliptin war im Vergleich zu Placebo eine Zunahme des Anteils derjenigen Patienten zu verzeichnen, die den HbA1c-Zielbereich von <7,0% erreichten. Nach 52 Wochen betrug der Unterschied der HbA1c-Werte versus Placebo -0,72%.
Hinsichtlich des Körpergewichts bestand zwischen den Gruppen kein signifikanter Unterschied. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war bei den Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, höher als unter Placebo; (63,2% vs. 49,2%). Es bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich schwerer hypoglykämischer Ereignisse.
Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes wurde in einer 24-wochigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0,64% (95-%-KI -0,81, -0,48, p <0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,8%.
Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75,9%) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75,9%) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste Nebenwirkung über Placebo hinaus war Hypoglykämie (16,5% Placebo; 22,8% Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8,9% Placebo; 10,5% Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.
Kardiovaskuläres Risiko
In einer prospektiven, Meta-Analyse der Daten von 9459 Typ-2-Diabetespatienten aus 19 klinischen Studien der Phase III (mit einer Dauer zwischen 18 Wochen und 24 Monaten) war die Behandlung mit Linagliptin nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden. Der primäre Endpunkt, ein zusammengesetzter Endpunkt aus: Häufigkeit oder Zeit bis zum ersten Auftreten der Ereignisse kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder stationäre Behandlung wegen instabiler Angina pectoris – wurde unter Linagliptin nicht-signifikant seltener erreicht als in den kombinierten Vergleichsgruppen unter aktiver Behandlung oder Placebo [Hazard Ratio 0.78 (95%-Konfidenzintervall 0.55; 1.12)]. Insgesamt wurden unter Linagliptin 60 primäre Ereignisse und unter den Vergleichssubstanzen deren 62 beobachtet.
In placebo-kontrollierten Studien, traten insgesamt 43 (1.03%) primäre Ereignisse unter Linagliptin und 29 (1.35%) unter Placebo auf.

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