ch.oddb.org
 
Analysen | Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Letrozol Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
Vollst. FachinformationDDDÄnderungen anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BG04
Wirkungsmechanismus
Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.
Die Ausschaltung der stimulatorischen Östrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.
Pharmakodynamik
Bei gesunden Frauen nach der Menopause reduzierte Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron gegenüber dem Ausgangswert um 75-78%, jene von Estradiol um 78%. Der maximale Effekt wurde innerhalb von 48-78 h erreicht.
Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium reduzierten Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat aller behandelten Patientinnen gegenüber dem Ausgangswert um 75-95%. Bei einer Dosierung ≥0.5 mg lagen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogensuppression erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.
Sicherheitspharmakodynamik
Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0.1/0.25/0.5/1/2.5 und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.
Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Die Hemmung der Östrogenbiosynthese führt damit nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen.
Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.
Klinische Wirksamkeit
Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) an über 8'000 postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom wurden die folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol Sandoz während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol Sandoz während 3 Jahren (C) oder Letrozol Sandoz während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).
Die Studie war zur Beantwortung zweier primärer Fragestellungen angelegt:
1. Ob die Monotherapie mit Letrozol Sandoz für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war; 2. Ob der Wechsel des endokrinen Wirkstoffs nach ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für insgesamt 5 Jahre überlegen war.
Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol Sandoz war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol Sandoz signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol Sandoz gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol Sandoz und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol Sandoz, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70-1.06).
Am Studienende nach einem medianen Follow-up von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n = 4'922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol Sandoz im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).
Betreffend der zweiten primären Fragestellung fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einem Behandlungswechsel nach ungefähr zwei Jahren und einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für 5 Jahre.
Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten wurde unter Letrozol Sandoz im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkte beobachtet (1.0% vs. 0.5%; relatives Risiko [RR] 2.0; CI 95%: 1.00-3.99). Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse war hingegen unter Letrozol Sandoz signifikant niedriger als unter Tamoxifen (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57; CI 95%: 0.41-0.80). Bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Unter Letrozol Sandoz wurden im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; CI 95%: 1.18-1.71) sowie ein höheres Osteoporoserisiko (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; CI 95%: 1.41-2.51) beobachtet.
Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für Endometriumshyperplasien oder -karzinome unter Letrozol Sandoz im Vergleich zu Tamoxifen (0.2% vs. 2.3%; RR 0.11; CI 95%: 0.05-0.24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignome waren unter Letrozol Sandoz ebenfalls weniger häufig als unter Tamoxifen.
Eine separate Studie (D2407) zu Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarkern und Serumlipidspiegeln, in welcher 263 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol Sandoz oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen bezüglich der Veränderungen der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Nach zwei Jahren wurde unter Letrozol Sandoz eine mediane Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um -4.1% beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme um +0.3% unter Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die BMD an der Hüfte beobachtet.
Erweiterte adjuvante Therapie nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol Sandoz (n = 2'582) oder Placebo (n = 2'586) randomisiert.
In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol Sandoz das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol Sandoz 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45-0.76; p = 0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol Sandoz war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder vorgängiger adjuvanter Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol Sandoz 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56-1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol Sandoz signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38-0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68-2.71).
In der QoL-Analyse (SF-36) fand sich nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten kein klinisch relevanter Unterschied in den Scores für physische Gesundheit, Schmerzen und Vitalität unter Letrozol Sandoz im Vergleich zu Placebo.
Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol Sandoz wechseln. 1'551 Patientinnen wechselten im Median 31 Monate nach Studieneinschluss zu Letrozol Sandoz.
Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rezidiven statistisch signifikant zugunsten von Letrozol Sandoz (HR: 0.75; CI 95%: 0.63-0.89; p = 0.001). Unabhängig von einem eventuellen Wechsel fand sich jedoch für das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Follow-up 61 Monate) nach 24 Monaten fand sich unter Letrozol Sandoz eine signifikant stärkere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).
First-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
Im Rahmen einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol Sandoz und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Das Studiendesign erlaubte bei Progression einen Wechsel zur jeweils anderen Therapie. Letrozol Sandoz war dabei in den folgenden Endpunkten dem Tamoxifen überlegen: Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate; HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).
Auch in den Subgruppen mit Hormonrezeptor-positivem Tumorstatus und unbekanntem Hormonrezeptorstatus war Letrozol Sandoz bezüglich objektiver Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression dem Tamoxifen überlegen.
Letrozol Sandoz war bezüglich Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression sowohl bei Patientinnen, die zuvor eine adjuvante Therapie (mit Tamoxifen) erhalten hatten, als auch bei solchen ohne frühere adjuvante Therapie dem Tamoxifen überlegen.
Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die mediane Zeitdauer bis zur Progression mit 12.1 versus 5.8 Monaten unter Letrozol Sandoz signifikant länger als unter Tamoxifen. Die Gesamtansprechrate war unter Letrozol Sandoz signifikant höher als unter Tamoxifen (40.1% vs. 18.9%).
Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch das Studiendesign, das im Falle einer Progression einen Wechsel zwischen den Behandlungsarmen erlaubte, erschwert. Bei Zensierung des Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt des Wechsels lag das mediane Überleben unter Letrozol Sandoz bei 42 Monaten, unter Tamoxifen bei 30 Monaten.
Second-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0.5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen verglichen.
Letrozol Sandoz (Letrozol 2.5 mg) war Megestrolacetat bezüglich Ansprechrate (24% vs. 16%, p = 0.04) und Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.04) signifikant überlegen. Zeitdauer bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression, p = 0.07) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.2) unterschieden sich hingegen nicht signifikant.
In der zweiten Studie war Letrozol Sandoz (Letrozol 2.5 mg) Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p = 0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.003) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.

2018 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home