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Fachinformation zu Stivarga®:Bayer (Schweiz) AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE21
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Regorafenib ist ein Inhibitor multipler Proteinkinasen wie VEGFR1, -2, -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, PDGFR, FGFR und CSF1R. Regorafenib hemmt insbesondere mutierte KIT Rezeptor-Tyrosinkinasen als wesentliche onkogene Treiber bei gastrointestinalen Stromatumoren und auf diese Weise auch die Tumorzellproliferation. In präklinischen Studien wurde für Regorafenib bei einem breiten Spektrum an Tumormodellen, einschliesslich Modellen kolorektaler Tumore, gastrointestinaler Stromatumore und Leberzelltumore, Antitumor-Aktivität und antimetastatische Wirkung nachgewiesen, welche wahrscheinlich durch antiangiogene und antiproliferative Effekte vermittelt werden. Ausserdem senkte Regorafenib die Zahl tumorassoziierter Makrophagen und zeigte in vivo eine antimetastatische Wirkung. Die Hauptmetaboliten M-2 und M-5 zeigten im Vergleich zu Regorafenib in-vitro und in-vivo ähnliche Wirkung.
Sicherheitspharmakodynamik: QT-Verlängerung
In einer QT-Studie an männlichen und weiblichen Tumorpatienten wurden nach Gabe von 160 mg Regorafenib im Steady State keine QTc-verlängernden Effekte beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Metastasiertes kolorektales Karzinom (CRC)
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CORRECT) an insgesamt n=760 Patienten mit progredientem metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) untersucht, welche mit allen verfügbaren Therapiealternativen vorbehandelt waren.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS), objektive Tumoransprechrate und Krankheitskontrollrate.
Die Patienten erhielten in 4 wöchigen Zyklen (3 Wochen Behandlung plus 1 Woche Pause) entweder 160 mg Regorafenib (N=505) plus Best Supportive Care (BSC) oder Placebo (N=255) plus BSC. Die mittlere Tagesdosis von Regorafenib betrug 147 mg.
Die Therapie wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression bzw. bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Für Stivarga wurde eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt, mit einem p-Wert von 0.005178 (stratifizierter log rank Test), einer Hazard Ratio von 0.77 (95%-KI 0.64, 0.94) und einem medianen OS von 6.4 Monaten versus 5.0 Monate. Das PFS war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger (HR: 0.494 (0.419; 0.582); p<0.0001). OS- und PFS-Vorteil waren unabhängig von Alter, KRAS-Mutationsstatus und Anzahl der vorangegangenen Therapien.
Eine zweite internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Phase-III-Studie (CONCUR) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga bei 204 zuvor behandelten asiatischen Patienten (>90% aus Ostasien) mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen nach erfolgloser Fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie die Krankheit fortschritt. Die Verabreichung von Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einem signifikant verlängerten Überleben im Vergleich mit Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.550 (p = 0.000159) und einem medianen OS von 8.8 Monaten vs. 6.3 Monaten. Das PFS war ebenfalls signifikant verlängert (Hazard Ratio: 0.311). Das Sicherheitsprofil von Stivarga plus BSC in der CONCUR-Studie stimmte mit dem in der CORRECT-Studie beobachteten Sicherheitsprofil überein.
Gastrointestinale Stromatumore (GIST)
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase III bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) untersucht, die zumindest progressiv oder intolerant auf Imatinib und progressiv auf Sunitinib waren.
Die Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts, progressionsfreies Überleben (PFS), wurde nach 144 PFS-Ereignissen durchgeführt (zentral verblindete Beurteilung). Sekundäre Endpunkte wie beispielsweise die Dauer bis zur Progression (TTP) und das Gesamtüberleben (OS) (Zwischenauswertung) wurden ebenfalls beurteilt.
Insgesamt wurden 199 Patienten mit GIST im Verhältnis 2:1 randomisiert der Behandlung mit 160 mg Regorafenib oral einmal täglich plus bestmögliche unterstützende Therapie (BSC; n=133) bzw. einem gleich aussehenden Placebo plus BSC (n=66) über 3 Wochen zugeteilt, gefolgt von einer Woche Therapiepause. Die mittlere eingenommene Dosis Regorafenib betrug 140 mg.
Das mittlere Alter der 199 randomisierten Patienten betrug 58 Jahre. 64% waren männlich, 68% waren Kaukasier, und alle Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Der mittlere Zeitraum vom jüngsten Progressions- oder Rezidivereignis bis zur Randomisierung betrug 6 Wochen.
Regorafenib plus BSC bewirkten ein signifikant längeres PFS als Placebo plus BSC. Die Hazard-Ratio betrug 0.268 [95%-KI 0.185, 0.388], das mediane PFS 4.8 Monate bzw. 0,9 Monate (p <0.000001). Die Verlängerung des PFS war unabhängig von Alter, Geschlecht, geographischer Region, Vorbehandlungen und ECOG-Leistungsstatus konsistent.
Die HR der OS-Analyse tendierte trotz des Crossover nach Progression von 85% der Patienten, die ursprünglich dem Placebo-Arm zugeteilt waren, zu einer positiven Behandlungswirkung (HR = 0.772 [95%-KI, 0.423, 1.408]; p=0.199; medianes OS wurde in keinem Arm erreicht).
Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt nachdem 162 OS-Ereignisse aufgetreten waren. Die Hazard Ratio für das OS betrug 0.909 (95%-KI 0.653,1.265, p= 0.286, medianes OS 17.4 Monate in beiden Armen). Dabei erhielten 85% der Patienten, die zunächst der Placebo-Gruppe zugeteilt waren, nach der Progression eine Behandlung mit Regorafenib.
Leberzellkarzinom (HCC)
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (RESORCE) an Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC), untersucht, die zuvor eine Therapie mit Sorafenib erhalten hatten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS), Dauer bis zur Progression (TTP), objektive Tumoransprechrate (ORR) und Krankheitskontrollrate (DCR).
Insgesamt wurden 573 Patienten mit HCC im Verhältnis 2:1 randomisiert der Behandlung mit 160 mg Regorafenib oral einmal täglich plus bestmögliche unterstützende Therapie (BSC, n=379) bzw. einem passenden Placebo plus BSC (n=194) zugeteilt (3 Wochen Therapie gefolgt von einer Woche Therapiepause). Die mittlere Tagesdosis von Regorafenib betrug 144 mg. Patienten waren für die Teilnahme an der Studie geeignet, wenn die Patienten Sorafenib vertragen hatten und die Krankheit während der Therapie mit Sorafenib radiologisch fortschritt. Die Patienten mussten einen Leberfunktionsstatus Child-Pugh A aufweisen, entsprechend einer höchstens leichten Einschränkung der Leberfunktion. Patienten, die ihre Sorafenib-Therapie aufgrund von Sorafenib-bedingter Toxizität dauerhaft abgebrochen haben oder die vor dem Ausscheiden nicht mehr als 400 mg Sorafenib einmal täglich vertragen haben, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Behandlung mit Sorafenib. Die Patienten setzten die Stivarga-Therapie fort, bis die Krankheit klinisch oder radiologisch fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Allerdings konnten die Patienten die Stivarga-Therapie nach dem Ermessen des Prüfarztes über die Progression hinaus fortsetzen. Eine solche Nachbehandlung über 7 Tage oder mehr nach einem Progressionereignis erhielten 132 (34.8%) Patienten der Regorafenibgruppe und 80 (41.2%) Patienten der Placebogruppe.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 3.6 Monate mit Stivarga und 1.9 Monate mit Placebo.
Die Verabreichung von Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo plus BSC mit einer Hazard Ratio von 0.624 [95%-KI 0.498, 0.782], p=0.000017 (stratifizierter Logrank-Test) und einem medianen OS von 10.6 Monaten versus 7.8 Monate.
Das mediane OS ab Beginn der Sorafenib-Therapie im Stivarga-Arm lag bei 26.0 Monaten [95%-KI 22.6, 28.1] und bei 19.2 Monaten [95%-KI 16.0, 22.8] im Placebo-Arm.
Das PFS war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger als bei Patienten unter Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.453 [95%-KI 0.369, 0.555], p<0.000001 (stratifizierter Logrank-Test) und einem medianen PFS von 3.1 Monaten versus 1.5 Monate.
Die TTP war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger als bei Patienten unter Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.439 [95%-KI 0.355, 0.542], p<0.000001 (stratifizierter Logrank-Test) und einer medianen TTP von 3.2 Monaten versus 1.5 Monate.
Die Vorteile für OS, PFS und TTP waren in allen analysierten Untergruppen konsistent.
Die Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug bei Patienten unter Stivarga 11% und bei Patienten unter Placebo 4% (p=0.003650).

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