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Fachinformation zu Stivarga®:Bayer (Schweiz) AG
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Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Stivarga basiert auf Daten von über 4'800 in klinischen Studien behandelten Patienten, darunter 636 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC), 132 Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und 374 Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC), die im Rahmen von placebokontrollierten Phase-III-Studien behandelt wurden.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥30%) bei Patienten unter Stivarga waren Schmerzen (55.95%), Hand-Fuss-Haut-Reaktion (53.33%), Asthenie/Erschöpfung (50.61%), Diarrhoe (41.68%), Appetitverlust und verminderte Nahrungsaufnahme (36.25%), Hypertonie (33.63%) und Infektionen (31.61%).
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten unter Stivarga waren schwere Leberschäden, Blutungen, gastrointestinale Perforationen und Infektionen.
Die im Rahmen klinischer Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektionen (31.61%) (darunter Harnwegsinfekte, Nasopharyngitis, mukokutane und systemische Pilzinfektionen, Pneumonie, Bronchitis. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet.).
Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)
Selten: Keratoakanthom/Plattenepithelkarzinom der Haut.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (14.01%), Thrombozytopenie (12.43%).
Häufig: Leukopenie, Veränderungen des INR-Wertes (International Normalisierte Ratio).
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen.
Endokrine Störungen
Häufig: Hypothyreose.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitverlust und verminderte Nahrungsaufnahme (36.25%), Gewichtsverlust (21.63%).
Häufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Dehydrierung, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Tremor.
Selten: Reversibles posteriores Leukenzephalopathiesyndrom (RPLS).
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Myokardinfarkt, Myokardischämie.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Hypertonie (33.63%), Blutungen (18.21%) (darunter Epistaxis, Hämaturie, rektale Blutungen, anale Blutungen. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet.).
Gelegentlich: Hypertensive Krise.
Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
Sehr häufig: Dysphonie (27.06%).
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Diarrhoe (41.68%), Übelkeit (19.88%), Erbrechen (14.89%), Stomatitis (13.49%).
Häufig: Dysgeusie, Mundtrockenheit, Anstieg von Amylase und/oder Lipase, gastro-ösophagealer Reflux, Gastroenteritis.
Gelegentlich: gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang), gastrointestinale Fistelbildung, Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (24.96%), erhöhte Transaminasenwerte (18.04%).
Gelegentlich: Schwere Leberschäden (gemäss DILI (Drug-Induced Liver Injury)-Kriterien der internationalen DILI-Expertengruppe. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet).
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hand-Fuss-Haut-Reaktion (palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom) (53.33%), Hautausschlag (20.14%).
Häufig: Alopezie, trockene Haut, exfoliativer Hautausschlag.
Gelegentlich: Erythema multiforme, Nagelveränderungen.
Selten: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
Häufig: Muskelspasmen.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig: Proteinurie.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Schmerzen (55.95%), Asthenie/Erschöpfung (50.61%), Fieber (23.38%), Mukositis (10.51%).
Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen
Dermatologische Toxizität
In den placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde die Hand-Fuss-Haut-Reaktion häufiger bei Patienten unter Stivarga als bei Patienten unter Placebo beobachtet (alle Grade: 51.4 gegenüber 6.5% bei CRC, 66.7% gegenüber 15.2% bei GIST und 51.6% gegenüber 7.3% bei HCC). Die Hand-Fuss-Haut-Reaktion trat bei den meisten Patienten unter Stivarga im ersten Behandlungszyklus auf und war leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 34.3% bei CRC, 44.7% bei GIST und 39.3% bei HCC). Die Inzidenz von Hand-Fuss-Haut-Reaktion Grad 3 war 17.1 (CRC), 22% (GIST) und 12.3% (HCC). Im Vergleich zu anderen ethnischen Gruppen war die Gesamtinzidenz einer Hand-Fuss-Haut-Reaktion bei mit Stivarga behandelten asiatischen Patienten höher (alle Grade: 74.8% bei CRC, 88.2% bei GIST und 67.1% bei HCC). Die Inzidenz einer Grad 3 Hand-Fuss-Haut-Reaktion bei Asiaten lag bei 20.5 (CRC), 23.5% (GIST) und 13.5% (HCC) (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Arterielle Hypertonie
In den placebokontrollierten Phase-III-Studien war die Gesamtinzidenz der Hypertonie bei mit Stivarga behandelten Patienten höher als bei Patienten die Placebo erhielten (29.6% gegenüber 7.5% bei CRC, 60.6% gegenüber 25.8% bei GIST und 31.0% gegenüber 6.2% bei HCC). Die meisten Fälle von Hypertonie traten bei mit Stivarga behandelten Patienten im ersten Behandlungszyklus auf und waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (Grad 1 und 2: 20.9% bei CRC, 31.8% bei GIST und 15.8 bei HCC). Die lnzidenz einer Hypertonie 3. Grades betrug 8.7% (CRC), 28.0% (GIST), bzw. 15.2% (HCC). In der GIST-Studie wurde ein Fall einer Hypertonie 4. Grades angegeben.
Blutungen
In placebokontrollierten Phase-III-Studien kam es bei Patienten unter Stivarga in 18.2% zu Blutungsereignissen und bei 9.5% der Patienten unter Placebo. In den meisten Fällen waren die Blutungen bei mit Stivarga behandelten Patienten leichter bis mittelschwerer Natur (Grad 1 und 2: 15.2%), vor allem Epistaxis (6.1%). 0.7% der Blutungsereignisse bei mit Stivarga behandelten Patienten endeten letal, wobei Hirn, Atemwege, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt betroffen waren.
Infektionen
In placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden Infektionen häufiger bei Patienten unter Stivarga als bei Patienten unter Placebo beobachtet (alle Schweregrade: 31.6% gegenüber 17.2%). Die Infektionen bei Patienten unter Stivarga waren zumeist leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 23.0%), und umfassten vor allem Harnwegsinfektionen (5.7%), Nasopharyngitis (4.0%), mukokutane und systemische Pilzinfektionen (3.3%) sowie Pneumonien (2.6%). Fälle mit letalem Ausgang in Zusammenhang mit Infektionen wurden bei Patienten unter Stivarga (1.0%) häufiger beobachtet als bei Patienten die Placebo (0.3%) erhielten und es handelte sich hauptsächlich um respiratorische Ereignisse.
Veränderung von biochemischen und metabolischen Laborwerten
Die in den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien beobachteten, therapie-bedingten Veränderungen von Laborwerten sind in den untenstehenden Tabellen aufgeführt:
Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Laborwerten, die in Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien bei Patienten mit metastasiertem CRC (CORRECT), GIST (GRID) und HCC (RESORCE) berichtet wurden

 

mCRC (CORRECT)

GIST (GRID)

HCC (RESORCE)

Labor-Parameter

Stivarga plus BSC (n = 500)

Placebo plus BSC (n = 253)

Stivarga plus BSC (n = 500)

Placebo plus BSC (n = 253)

Stivarga plus BSC (n = 132)

Placebo plus BSC (n = 66)

Stivarga plus BSC (n = 132)

Placebo plus BSC (n = 66)

Stivarga plus BSC (n = 374)

Placebo plus BSC (n = 193)

Stivarga plus BSC (n = 374)

Placebo plus BSC (n = 193)

Gradea

Gradeb

Gradeb

Alle Grade %

Grad 3/4 %

Alle Grade %

Grad 3/4 %

Alle Grade %

Grad 3/4 %

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämoglobin erniedrigt

78,5

66,3

5,3

2,8

75,0

72,7

3,0

1,5

72,5

71,3

6,0

4,8

Thrombozytenzahl erniedrigt

40,5

16,8

2,8

0,4

12,9

1,5

0,8

1,5

63,1

50,0

5,4

0

Neutrophilenzahl erniedrigt

2,8

0

0,6

0

15,9

12,1

3,1

3,0

13,6

14,9

3,0

1,0

Lymphozytenzahl erniedrigt

54,1

34,8

9,3

4,0

29,9

24,2

7,6

3,0

67,8

58,5

17,4

11,7

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Kalzium erniedrigt

59,3

18,3

1,2

1,2

16,7

4,5

1,5

0

23,4

10,1

0,3

0

Kalium erniedrigt

25,7

8,3

4,3

0,4

20,5

3,0

3,0

0

30,7

9,0

4,3

2,1

Phosphat erniedrigt

57,4

11,1

31,1

3,6

54,5

3,1

21,2

1,5

70,4

31,4

33,9

6,9

Leber- und Gallenerkrankungen

Bilirubin erhöht

44,6

17,1

12,2

8,4

33,3

12,1

3,8

1,5

78,2

54,5

15,9

15,7

AST erhöht

65,0

45,6

5,9

5,2

58,3

47,0

3,8

3,0

92,7

84,3

17,8

19,9

ALT erhöht

45,2

29,8

5,5

3,2

39,4

39,4

4,6

1,5

70,4

58,6

6,2

4,7

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Proteinurie

83,6

61,0

1,8

0,8

59,2

52,5

3,1

3,4

51.0

36.5

16,7

3.1

Untersuchungen

INR* erhöht

23,7

16,6

4,2

1,6

9,3

12,5

1,6

4,7

44.4

35,4

0,7

2,1

Lipase erhöht

46,0

18,7

11,4

4,4

14,4

4,6

0,8

0

40,5

27,0

14,2

8,7

Amylase erhöht

25,5

16,7

2,6

2,4

-

-

-

-

23,0

19,0

2,8

2,7

a Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0
b Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0
* International Normalised Ratio
BSC = Best Supportive Care, Beste unterstützende Therapie
Im Vergleich zur global durchgeführten Phase-III-Studie zu CRC (CORRECT), an der vorwiegend (~ 80%) kaukasische Patienten teilnahmen, wurde in der in Asien durchgeführten Phase III-Studie zu CRC (CONCUR), an der vorwiegend (>90%) ostasiatische Patienten teilnahmen, bei mit Stivarga behandelten Patienten eine höhere Inzidenz erhöhter Leberenzymwerte beobachtet.
Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Leberenzymwerten, die bei asiatischen Patienten mit metastasiertem CRC in einer Placebokontrollierten Phase-III-Studie (CONCUR) berichtet wurden

Labor-Parameter
(in % der untersuchten Proben)

Stivarga plus BSC§
(n = 136)

Placebo plus BSC§
(n = 68)

Alle Grade*

Grad 3*

Grad 4*

Alle Grade*

Grad 3*

Grad 4*

Bilirubin erhöht

66,7

7,4

4,4

32,8

4,5

0,0

AST erhöht

69,6

10,4

0,7

47,8

3,0

0,0

ALT erhöht

54,1

8,9

0,0

29,9

1,5

0,0

§ Beste unterstützende Therapie
* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0

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