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Fachinformation zu Celecoxib Pfizer®:Pfizer PFE Switzerland GmbH
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AH01
Wirkungsmechanismus
Celecoxib ist ein oraler und innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs (200 mg bis 400 mg pro Tag) selektiver Cyclooxygenase-2(COX-2)-Inhibitor. In diesem Dosierungsbereich wurde bei gesunden Probanden keine statistisch signifikante COX-1-Hemmung beobachtet (gemessen als Ex-vivo-Hemmung der Thromboxan-B2[TxB2]-Bildung).
Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist.
Pharmakodynamik
Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Menschen wurde die COX-2 im Gewebe um Magenulzera herum gefunden. Ihre Bedeutung für den Heilungsprozess von Ulzera ist jedoch nicht nachgewiesen.
Der Unterschied in der thrombozytenhemmenden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Reaktionen von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hemmer reduzieren die Bildung von systemischem (und damit möglicherweise auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen.
Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Pyrazol, das chemisch Ähnlichkeiten mit anderen Nicht-Arylamin-Sulfonamiden (z.B. Thiaziden, Furosemid) aufweist, sich aber von Arylamin-Sulfonamiden (z.B. Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamid-Antibiotika) unterscheidet.
Nach hohen Dosen von Celecoxib wurde eine dosisabhängige Wirkung auf die TxB2-Bildung beobachtet. In kleinen Studien an gesunden Probanden mit Mehrfachgaben von 600 mg zweimal täglich (das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis) hatte Celecoxib allerdings im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit.
Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei Arthrose, rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans belegen. Celecoxib wurde bei ungefähr 4200 Patienten im Rahmen von kontrollierten (gegen Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) klinischen, bis zu 12 Wochen dauernden Studien zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Arthrose des Knies und der Hüfte untersucht.
Darüber hinaus wurde es im Rahmen von kontrollierten, klinischen, bis zu 24 Wochen dauernden Studien (Studien mit einer Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) für die Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei rheumatoider Arthritis bei ungefähr 2100 Patienten untersucht.
Bei einer täglichen Dosis von 200 mg bis 400 mg bewirkte Celecoxib eine Schmerzlinderung innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung.
Die Anwendung von Celecoxib Pfizer bei der Behandlung von Symptomen von Spondylitis ankylosans wurde in klinischen Studien von bis zu 12 Wochen Dauer an 896 Patienten vs. Placebo- resp. einer aktiven Vergleichsgruppe untersucht. Bei Dosierungen von 100 mg zweimal täglich, 200 mg einmal täglich, 200 mg zweimal täglich und 400 mg einmal täglich zeigte Celecoxib in diesen Studien eine signifikante Linderung der Schmerzen sowie eine Verbesserung der Global Disease Activity und der mechanischen Funktionen.
Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)
In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2-17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7.5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen, und belegten damit die Nichtunterlegenheit (Non-inferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei JIA wurde nicht über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus untersucht. Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit bei Kindern mit Celecoxib-Exposition liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko demjenigen von Erwachsenen mit Celecoxib-Exposition oder Exposition mit anderen COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR entspricht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkungen auf Herz-Kreislauf»).
Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien mit zeitlich festgesetzten endoskopischen Untersuchungen des oberen Gastrointestinaltrakts wurden durchgeführt, an welchen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von zweimal täglich 50 mg bis 400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100 bis 800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für Gastroduodenal-Ulzera als mit Naproxen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Beim Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. In zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen Gastroduodenal-Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg zweimal täglich bzw. 400 mg zweimal täglich.
In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer 6 bis 15 Monate, CLASS-Studie [Celecoxib Pfizer Long-Term-Arthritis Safety Study]) erhielten 5800 Patienten mit Osteoarthritis und 2200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das Vier- bzw. Zweifache der empfohlenen Dosis bei Osteoarthritis bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Diclofenac zweimal täglich (jeweils in therapeutischer Dosierung). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22% gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (≤325 mg/Tag) vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe ein. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko 0.77; 95% Konfidenzintervall 0.41 bis 1.46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.66; 95% Konfidenzintervall 0.45 bis 0.97), nicht jedoch zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis einnahmen, zeigten sich um das Vierfache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Inzidenz einer klinisch signifikanten Senkung von Hämoglobin (>2 g/dl), die auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.29; 95% Konfidenzintervall 0.17 bis 0.48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Celecoxib liess sich mit oder ohne Anwendung von Acetylsalicylsäure feststellen.
In einer prospektiven, randomisierten, 24-wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren oder mit einer Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera (Patienten mit Anwendung von ASS waren ausgeschlossen) (ITT-Population n=4484) wurde anhand eines neu entwickelten Scores (CSULGIE) die Inzidenz von «klinisch signifikanten oberen und/oder unteren gastrointestinalen Ereignissen» (kombinierter Endpunkt aus mehreren Befunden) ermittelt. In der Gruppe der mit Celecoxib 400 mg (zweimal täglich 200 mg) behandelten Patienten (ITT-Population n = 2238) betrug die Inzidenz 20 (0.9%), in der Gruppe der mit Diclofenac SR 150 mg (75 mg zweimal täglich) plus Omeprazol 20 mg (einmal täglich) behandelten Patienten (ITT-Population n=2246) betrug die Inzidenz 81 (3.6%). Lediglich die Parameter «erniedrigtes Hämoglobin (≥2 g/dl)» und/oder «erniedrigter Hämatokrit (≥10%)» (mit definiertem oder vermutetem gastrointestinalen Ursprung) waren unter den mit Celecoxib behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die mit Diclofenac SR plus Omeprazol behandelt wurden (0.2% vs. 1.1% für definierten gastrointestinalen Ursprung, p = 0.004; 0.4% vs. 2.4% für vermuteten gastrointestinalen Ursprung, p = 0.0001). Der Anteil klinisch manifester gastrointestinaler Komplikationen wie Perforation, Obstruktion oder Hämorrhagie war ohne Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen sehr niedrig (4-5 pro Gruppe).
Kardiovaskuläre Sicherheit - Langzeitstudien bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen
Bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen wurden zwei Studien mit Celecoxib durchgeführt: die APC-Studie (Adenoma Prevention with Celecoxib) und die PreSAP-Studie (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Im Behandlungszeitraum von drei Jahren kam es unter Celecoxib in der APC-Studie zu einer dosisabhängig erhöhten Häufigkeit des kombinierten Endpunktes (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie zeigte sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den gleichen kombinierten Endpunkt.
In der APC-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei zweimal täglich 400 mg Celecoxib 3.4 (95% CI 1.4-8.5) und bei zweimal täglich 200 mg Celecoxib 2.8 (95% CI 1.1-7.2). Die entsprechenden kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 3% (20 von 671 Personen) resp. 2.5% (17 von 685 Personen), verglichen mit 0.9% (6 von 679 Personen) unter Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei beiden Celecoxib-Dosierungen waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.
In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei einmal täglich 400 mg Celecoxib 1.2 (95% CI 0.6-2.4). Die kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 2.3% (21 von 933 Personen) im Vergleich zu 1.9% (12 von 628 Personen) unter Placebo.
Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudie zur Prävention von Alzheimer-Erkrankung mit Entzündungshemmern
Daten einer andern Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1.14 (95% CI 0.61-2.12) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.

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