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Fachinformation zu Gardasil 9®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoffe:
Eine Impfdosis mit 0,5 ml Impfstoffsuspension enthält ca.:
Human Papillomavirus1 Typ 6, L1 Protein2,3 30 μg
Human Papillomavirus1 Typ 11, L1 Protein2,3 40 μg
Human Papillomavirus1 Typ 16 L1 Protein2,3 60 μg
Human Papillomavirus1 Typ 18 L1 Protein2,3 40 μg
Human Papillomavirus1 Typ 31 L1 Protein2,3 20 μg
Human Papillomavirus1 Typ 33 L1 Protein2,3 20 μg
Human Papillomavirus1 Typ 45 L1 Protein2,3 20 μg
Human Papillomavirus1 Typ 52 L1 Protein2,3 20 μg
Human Papillomavirus1 Typ 58 L1 Protein2,3 20 μg
1 Humanes Papillomavirus = HPV.
2 L1-Protein in Form von virusähnlichen Partikeln, hergestellt in Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Stamm 1895)) mittels rekombinanter DNA-Technologie
3 adsorbiert an amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (0,5 mg Al)
Hilfsstoffe:
Natriumchlorid, L-Histidin, Polysorbat 80, Natriumborat, Aluminium als amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat (0,5 mg Al), und Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche oder Fertigspritze mit 0,5 ml Suspension zur Injektion (30 µg HPV 6, je 40 µg HPV 11, 18, 60 µg HPV 16 sowie je 20 µg HPV 31, 33, 45, 52, 58).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gardasil 9 ist ein Impfstoff zur Prävention der folgenden Erkrankungen, die durch die Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 des humanen Papillomavirus (HPV) verursacht werden:
·Bei Mädchen und Frauen im Alter von 9-26 Jahren:
Zervixkarzinom, Vulvakarzinom, Vaginakarzinom, prämaligne Läsionen im Genitalbereich (Zervix, Vulva und Vagina) und Genitalwarzen (Condyloma acuminata).
·Bei Jungen und heterosexuellen Männern im Alter zwischen 9 und 26 Jahren: Genitalwarzen (Condyloma acuminata) bedingt durch HPV 6 und 11
Angaben zur Wirksamkeit und Immunantwort in den verschiedenen Studienpopulationen unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht und vorbestehender HPV-Exposition sind der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und dem Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» zu entnehmen.
Gardasil 9 sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Personen im Alter von 9 bis einschliesslich 14 Jahren zum Zeitpunkt der ersten Injektion
Die Grundimmunisierung besteht aus 3 Einzeldosen zu je 0,5 ml, die gemäss folgendem Schema verabreicht werden: 0, 2, 6 Monate.
Sollte ein hiervon abweichendes Impfschema erforderlich sein, ist die zweite Dosis frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis zu verabreichen. Alle drei Dosen sind innerhalb von 12 Monaten zu verabreichen.
Gardasil 9 kann alternativ nach einem 2-Dosen-Impfschema verabreicht werden (siehe im Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zweite Dosis sollte zwischen 5 und 13 Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden. Wenn die zweite Impfdosis früher als 5 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, sollte immer eine dritte Dosis verabreicht werden.
Personen im Alter von 15 Jahren oder älter zum Zeitpunkt der ersten Injektion
Gardasil 9 sollte nach einem 3-Dosen-Impfschema (0, 2, 6 Monate) verabreicht werden.
Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden. Alle drei Dosen sollten innerhalb eines Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden.
Gardasil 9 sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.
Bei Personen, die bereits eine Dosis Gardasil 9 erhalten haben, wird empfohlen, das Impfschema auch mit Gardasil 9 abzuschliessen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ob eine Auffrischimpfung erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt.
Gardasil 9 enthält 9 HPV-L1-Kapsidproteine, einschliesslich derselben 4 HPV-Typen (6, 11, 16, 18) des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil sowie von zusätzlichen 5 HPV-Typen (31, 33, 45, 52, 58) und verwendet als Adjuvans das gleiche amorphe Aluminiumhydroxyphosphatsulfat wie der quadrivalente Impfstoff Gardasil.
Mit Gardasil 9 wurden keine Studien mit Verabreichung unterschiedlicher HPV-Impfstoffe durchgeführt (Austauschbarkeit).
Gardasil 9 wurde bei Personen untersucht, die zuvor Gardasil erhalten hatten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Kindern unter 9 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Studiendaten vor (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
Art der Anwendung
Der Impfstoff ist intramuskulär zu verabreichen, vorzugsweise im Bereich des Musculus deltoideus des Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich des Oberschenkels.
Gardasil 9 darf nicht intravasal verabreicht werden. Da zur subkutanen und intradermalen Verabreichung keine Daten vorliegen, werden diese Anwendungsarten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Hinweise zur Handhabung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.
Personen, die nach der Gabe einer Dosis Gardasil 9 oder Gardasil Symptome entwickeln, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, sollten Gardasil 9 nicht erhalten.
Die Verabreichung von Gardasil 9 sollte verschoben werden, wenn die zu impfende Person an einer akuten, schweren, fieberhaften Erkrankung leidet. Eine leichte Infektion, zum Beispiel der oberen Atemwege, oder eine leichte Temperaturerhöhung ist jedoch keine Kontraindikation für eine Impfung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Impfentscheidung sollte nach Abwägen einer möglichen früheren HPV-Exposition und des daraus abzuleitenden möglichen Nutzens getroffen werden.
Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall seltener anaphylaktischer Reaktionen nach Gabe des Impfstoffes geeignete Behandlungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.
Eine Synkope (Ohnmacht) manchmal in Verbindung mit Stürzen, kann nach oder sogar vor jeder Impfung auftreten, vor allem bei Jugendlichen als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion. Sie kann während der Erholungsphase von verschiedenen neurologischen Symptomen wie einer vorübergehenden Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen der Gliedmassen begleitet sein. Daher sollten geimpfte Personen nach der Impfung mit Gardasil 9 für ungefähr 15 Minuten beobachtet werden. Es ist wichtig, Massnahmen zu ergreifen, um Verletzungen infolge der Ohnmacht zu verhindern.
Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Gardasil 9 möglicherweise nicht alle geimpften Personen.
Gardasil 9 schützt nur vor Erkrankungen durch die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher sollten geeignete Massnahmen zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten beibehalten werden.
Gardasil 9 ist nur prophylaktisch anzuwenden und hat keine Wirkung auf aktive HPV-Infektionen oder bereits bestehende klinische Erkrankungen.
Eine therapeutische Wirkung wurde für Gardasil 9 nicht nachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Therapie von Zervixkarzinomen, hochgradigen Dysplasien der Zervix, Vulva und Vagina oder Genitalwarzen indiziert. Der Impfstoff ist ebenfalls nicht dafür vorgesehen, die Progression bereits bestehender anderer HPV-assoziierter Läsionen zu verhindern.
Gardasil 9 schützt nicht vor Läsionen durch einen Impfstoff-HPV-Typ, wenn die zu impfende Person zum Zeitpunkt der Impfung mit dem entsprechenden HPV-Typ infiziert ist (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Impfung ist kein Ersatz für Routineuntersuchungen zur Gebärmutterhalskrebs-Vorsorge. Da kein Impfstoff zu 100% wirksam ist und Gardasil 9 weder vor sämtlichen HPV-Typen schützt noch bei bestehenden HPV-Infektionen wirksam ist, bleiben Routineuntersuchungen zur Gebärmutterhalskrebs Vorsorge äusserst wichtig und sollten entsprechend den Empfehlungen durchgeführt werden.
Es gibt keine Daten zur Verabreichung von Gardasil 9 an Personen mit eingeschränkter Immunfunktion. Die Sicherheit und Immunogenität des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil wurden bei Kindern im Alter von 7-12 Jahren mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bis zu 1 Monat nach der 3. Dosis (7 Monate) untersucht.
Personen, deren Immunfunktion entweder aufgrund einer Therapie mit stark wirksamen Immunsuppressiva, eines genetischen Defekts, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder aufgrund anderer Ursachen eingeschränkt ist, entwickeln möglicherweise keine Immunantwort auf den Impfstoff.
Der Impfstoff sollte an Personen mit Thrombozytopenie oder einer anderen Blutgerinnungsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe eine Blutung auftreten kann.
Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung anhält. Für die HPV Typen 6, 11, 16 und 18 wurde eine anhaltende protektive Wirksamkeit über einen Zeitraum von 6 Jahren nach Abschluss des 3-Dosen-Impfschemas nachgewiesen. Für die HPV Typen 31, 33, 45, 52 und 58 gibt es keine Daten zur Wirksamkeit, die über einen Beobachtungszeitraum von 4 Jahren hinausgehen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Es liegen keine Daten zur Unbedenklichkeit, Immunogenität oder Wirksamkeit vor, die die Austauschbarkeit von Gardasil 9 mit bivalenten oder quadrivalenten HPV-Impfstoffen stützen.

Interaktionen

In allen klinischen Studien wurden Personen ausgeschlossen, die in einem Zeitraum von 6 Monaten vor der ersten Impfdosis Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten hatten.
Zeitgleiche Gabe mit anderen Impfstoffen
Die zeitgleiche Gabe von Gardasil 9 mit rekombinanten Hepatitis B-Impfstoffen wurde nicht untersucht und wird deshalb nicht empfohlen.
Die zeitgleiche Gabe des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil (jedoch an unterschiedlichen Injektionsstellen bei injizierbaren Impfstoffen) mit einem rekombinanten Hepatitis B-Impfstoff beeinflusste die Immunantwort auf die HPV-Typen nicht. Die Seroprotektionsraten (der Anteil der geimpften Personen, die eine schützende anti-HBs-Antikörperkonzentration ≥10 mIE/ml erreichten) waren nicht beeinträchtigt (96,5% bei zeitgleicher Gabe und 97,5% bei alleiniger Gabe eines Hepatitis B-Impfstoffes). Die geometrischen Mittelwerte der anti-HBs-Antikörperkonzentrationen waren bei der zeitgleichen Verabreichung niedriger.
Gardasil 9 kann zeitgleich verabreicht werden mit einem kombinierten Booster-Impfstoff gegen Diphtherie (d) und Tetanus (T), der entweder kombiniert ist mit Pertussis (azelluläre Komponenten [ap]) und/oder Poliomyelitis (inaktivierte Viren [IPV]) (Tdap-, Td-IPV-, Tdap-IPV-Impfstoffe), ohne dass die Antikörperantwort auf die Impfstoff-Komponenten signifikant beeinträchtigt wird. Diese Angaben basieren auf Ergebnissen einer klinischen Studie, in der der Kombinationsimpfstoff Tdap-IPV zeitgleich mit der 1. Dosis Gardasil verabreicht wurde (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Gabe mit hormonellen Kontrazeptiva
In klinischen Studien verwendeten 60,2% der mit Gardasil 9 geimpften Frauen im Alter von 16 bis 26 hormonelle Kontrazeptiva während der Impfperiode der klinischen Studien. Die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva scheint die Immunantwort auf Gardasil 9 nicht zu beeinflussen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine spezifischen Studien zur Verabreichung von Gardasil 9 an schwangeren Frauen durchgeführt. Als aktive Kontrolle im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms für Gardasil 9 wurde der quadrivalente Impfstoff Gardasil verwendet.
Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Gardasil 9 berichteten 2'342 Frauen (1'213 in der Gardasil 9-Gruppe und 1'129 in der Gardasil-Gruppe) jeweils über mindestens eine Schwangerschaft. Die Arten von Anomalien oder der Anteil von Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang war bei Personen, die Gardasil 9 oder Gardasil erhielten, vergleichbar und konsistent mit denjenigen der allgemeinen Bevölkerung.
Die Daten zur Anwendung von Gardasil 9 während der Schwangerschaft (mehr als 1'000 Schwangerschaftsverläufe nach Impfung) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Verabreichung von Gardasil 9 unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft oder den Säugling hat.
Die vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, die Anwendung von Gardasil 9 während der Schwangerschaft zu empfehlen. Die Impfung sollte verschoben werden bis die Schwangerschaft vorbei ist.
Stillzeit
Bei Frauen, die während der Impfung mit Gardasil 9 gestillt haben, war die Immunogenität des Impfstoffes vergleichbar mit der Immunogenität des Impfstoffes bei Frauen, die während der Impfung nicht gestillt haben. Darüber hinaus war das Profil der unerwünschten Wirkungen für stillende Mütter vergleichbar mit dem der gesamten Sicherheitspopulation. Bei Säuglingen, die während der Impfung gestillt wurden, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auf.
Gardasil 9 kann daher während der Stillzeit verabreicht werden.
Fertilität
Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Verabreichung von Gardasil 9 unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In 7 klinischen Studien erhielten Personen bei Studieneinschluss und ungefähr 2 und 6 Monate später Gardasil 9. Die Sicherheit wurde über einen Zeitraum von jeweils 14 Tagen nach jeder Dosis Gardasil 9 oder Gardasil unter Verwendung von Impfkarten zur Überwachung («vaccination report card, VRC-aided surveillance») dokumentiert.
Insgesamt 15'776 Personen erhielten Gardasil 9 (10'495 Personen im Alter von 16 bis 26 Jahren und 5'281 Jugendliche im Alter von 9 bis 15 Jahren bei Studieneinschluss). Nur wenige Personen (0,1%) brachen die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen ab.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Gardasil 9 beobachtet wurden waren Reaktionen an der Injektionsstelle (innerhalb von 5 Tagen nach der Impfung bei 84,8% der geimpften Personen) und Kopfschmerzen (bei 13,2% der geimpften Personen innerhalb von 5 Tagen nach der Impfung). Diese unerwünschten Wirkungen waren in der Regel leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
Die folgenden impfstoffassoziierten Nebenwirkungen wurden bei Probanden, die Gardasil 9 erhielten, mit einer Häufigkeit von mindestens 1,0% beobachtet.
Sie werden nach Häufigkeiten aufgeführt, die wie folgt definiert sind:
[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle]
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (13,2%).
Häufig: Schwindel.
Medizinische Zustände, die möglicherweise auf eine systemische Autoimmunkrankheit hindeuten, wurden bei Studienteilnehmern in 7 Gardasil 9 Studien untersucht. Insgesamt 2,2% (351 der 15'703, die Gardasil 9 erhielten) berichteten über medizinische Zustände, die möglicherweise auf eine systemische Autoimmunkrankheit hindeuten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Übelkeit.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorte
Sehr häufig: An der Injektionsstelle: Schmerz (85,3%), Schwellung (37,6%) Erythem (31,8%).
Häufig: Pyrexie, Müdigkeit, an der Injektionsstelle: Pruritus, Bluterguss.
In einer klinischen Studie mit 1'053 gesunden Jugendlichen im Alter von 11 bis 15 Jahren, die eine erste Dosis Gardasil 9 gleichzeitig oder nicht gleichzeitig mit einem kombinierten DTP - IPV Impfstoff zur Auffrischung erhielten, wurde bei Probanden mit gleichzeitiger Verabreichung der Impfstoffe eine grössere Häufigkeit von Schwellungen an der Applikationsstelle beobachtet (13,0% respektive 8,2%). Die meisten Berichte von Schwellungen an der Injektionsstelle waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
Daten aus der Post-Marketing-Beobachtung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil spontan gemeldet und können auch nach Markteinführung von Gardasil 9 beobachtet werden.
Die Post-Marketing Erfahrung mit dem quadrivalenten Impfstoff Gardasil ist für Gardasil 9 relevant, da beide Impfstoffe L1 HPV-Proteine von 4 gleichen HPV-Typen enthalten.
Da diese Angaben auf Spontanmeldungen basieren aus einer Population, deren Grösse nicht genau bekannt ist, ist es daher nicht möglich, für alle Ereignisse die Häufigkeit des Auftretens verlässlich abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Impfung herzustellen.
Infektionen
Cellulitis an der Injektionsstelle.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), Lymphadenopathie, tiefe Venenthrombosen.
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), Guillain-Barré-Syndrom, Schwindel, Synkopen, manchmal begleitet von tonisch-klonischen Bewegungen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erbrechen.
Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
Generalisierte Exantheme und Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Alopecia, Dermatitis (bullös und vesikulär), Erythema nodosum.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen
Arthralgien, Myalgien.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierungen berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BM03
Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoff, Papillomavirus Impfstoff
Wirkungsmechanismus
Gardasil 9 ist ein adjuvierter nicht infektiöser, rekombinanter, 9-valenter Impfstoff, der aus hochgereinigten virusähnlichen Partikeln (VLPs) des Hauptkapsidproteins L1 der HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 hergestellt wird. Die VLPs sind nicht in der Lage Zellen zu infizieren, sich zu vermehren und können daher keine Krankheit verursachen. HPV infiziert nur Menschen; Tierversuche mit analogen Papillomaviren lassen jedoch den Schluss zu, dass die Wirksamkeit der L1-VLP-Impfstoffe durch die Ausbildung einer humoralen Immunantwort vermittelt wird.
Basierend auf epidemiologischen Studien, schützt Gardasil 9 gegen die HPV-Typen, die verantwortlich sind für etwa:
·90% der Zervixkarzinome,
·Mehr als 95% der Adenocarcinomata in situ (AIS),
·75 bis 85% der hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Zervix (CIN 2/3),
·85 bis 90% der mit HPV assoziierten Karzinome der Vulva,
·90 bis 95% der mit HPV assoziierten hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Vulva (VIN 2/3),
·80 bis 85% der HPV assoziierten Vaginale Karzinome,
·75 bis 85% der hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Vagina (VaIN 2/3),
·90% der Genitalwarzen.
Die Indikation von Gardasil 9 beruht auf:
Siehe «Immunogenität».
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien mit Gardasil 9
Die Wirksamkeit und/oder Immunogenität von Gardasil 9 wurde in 7 klinischen Studien untersucht. Klinische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen Placebo waren nicht vertretbar, da die HPV-Impfung in vielen Ländern empfohlen und zum Schutz gegen HPV-Infektionen und Erkrankungen schon eingesetzt wird. Daher wurde in der Schlüsselstudie («pivotal study», Protokoll 001) die Wirksamkeit von Gardasil 9 im Vergleich zum quadrivalenten Impfstoff Gardasil untersucht.
Die Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 erfolgte anhand einer Vergleich-Strategie («bridging strategy»), die für Gardasil 9 eine vergleichbare Immunogenität im Vergleich zu Gardasil zeigte (gemessen anhand des geometrischen Mittels des Titers (Geometric Mean Titers, GMT) (Protokoll 001 und Protokoll GDS01C/ 009).
In der Schlüsselstudie («Pivotal study», Protokoll 001) basiert die primär Analyse der Wirksamkeit gegen die HPV Typen 31, 33, 45, 52 und 58 auf der Auswertung der kombinierten Endpunkte zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN 2/3), Adenokarzinoma in situ (AIS), invasive Zervixkarzinome, intraepitheliale Neoplasien (VaIN 2/3), Karzinome der Vulva oder Vagina. Andere Endpunkte waren Erkrankungen der Zervix, der Vulva und der Vagina jeglichen Schweregrades, persistierende Infektionen, zytologische Abnormalitäten und invasive Verfahren. Für alle Endpunkte, wurde die Wirksamkeit gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 von Gardasil 9 im Vergleich zu Gardasil bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren beurteilt (n = 14'204: Gardasil 9 n = 7'099, Gardasil n = 7'105).
Protokoll 002 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (Gardasil 9 n = 3'066: 1'932 Mädchen; 666 Jungen; 468 Frauen).
Protokoll 003 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (1'103 Heterosexuelle Männer [HM]; 313 Homosexuelle Männer (Men Who Have Sex with Men [MSM]; und 1,099 Frauen die Gardasil 9 erhielten).
Die Protokolle 005 und 007 untersuchten Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 11 bis 15 Jahren, denen Gardasil 9 gleichzeitig mit routinemässig empfohlenen Impfstoffen verabreicht wurden (n = 2'295).
Protokoll 006 untersuchte die Verabreichung von Gardasil 9 an Mädchen und Frauen im Alter von 12 bis 26 Jahren, die zuvor mit Gardasil geimpft wurden (n = 921; Gardasil 9 n = 615, Placebo n = 306).
GDS01C/Protokoll 009 untersuchte die Immunogenität bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren (n = 600; Gardasil 9 n = 300, Gardasil n = 300).
Studien zur Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18
Es wurde ein Vergleich von Gardasil 9 mit Gardasil bezüglich der HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 durchgeführt, in einer Population von Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren aus Protokoll 001 und bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren aus GDS01C/ Protokoll 009.
In Monat 7 wurde eine statistische Analyse (Test auf «nicht Unterlegenheit») durchgeführt, die die geometrischen Mittelwerte (GMT) der cLIA («competitive Luminex-based immunoassay») für anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 von Personen, die Gardasil 9 erhalten hatten und Personen, die Gardasil erhalten hatten, verglich. Die Immunantwort (gemessen anhand der GMT's) war für Gardasil 9 nicht niedriger im Vergleich zu Gardasil (Tabelle 1).
In klinischen Studien wurden über alle Testgruppen 99,6% bis 100% der Personen, die Gardasil 9 erhielten, in Monat 7 seropositiv für Antikörper gegen alle 9 Typen des Impfstoffs getestet.
Tabelle 1
Vergleich der Immunantwort (basierend auf cLIA) zwischen Gardasil 9 und Gardasil gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 in der PPI-Gruppe der Mädchen und Frauen im Alter von 9 bis 26 Jahren

POPULATION

Gardasil 9

Gardasil

Gardasil 9/Gardasil

N
(n)

GMT
(95% CI) mMU§/ml

N
(n)

GMT
(95% CI) mMU§/ml

GMT
Ratio

(95% CI)

Anti-HPV 6

9 bis 15-jährige

300
(273)

1679,4
(1518,9, 1856,9)

300
(261)

1565,9
(1412,2, 1736,3)

1,07

(0,93, 1,23)

16 bis 26-jährige

6792
(3993)

893,1
(871,7, 915,1)

6795
(3975)

875,2
(854,2, 896,8)

1,02

(0,99, 1,06)¶

Anti-HPV 11

9 bis 15-jährige

300
(273)

1315,6
(1183,8, 1462,0)

300
(261)

1417,3
(1274,2, 1576,5)

0,93

(0,80, 1,08)

16 bis 26-jährige

6792
(3995)

666,3
(649,6, 683,4)

6795
(3982)

830,0
(809,2, 851,4)

0,80

(0,77, 0,83)¶

Anti-HPV 16

9 bis 15-jährige

300
(276)

6739,5
(6134,5, 7404,1)

300
(270)

6887,4
(6220,8, 7625,5)

0,97

(0,85, 1,11)¶

16 bis 26-jährige

6792
(4032)

3131,1
(3057,1, 3206,9)

6795
(4062)

3156,6
(30823, 3232,7)

0,99

(0,96, 1,03)¶

Anti-HPV 18

9 bis 15-jährige

300
(276)

1956,6
(1737,3, 2203,7)

300
(269)

1795,6
(1567,2, 2057,3)

1,08

(0,91, 1,29)¶

16 bis 26-jährige

6792
(4539)

804,6
(782,7, 827,1)

6795
(4541)

678,7
(660,2, 697,7)

1,19

(1,14, 1,23)¶

** Die Probanden der PPE-Gruppe erhielten alle 3 Impfungen innerhalb vordefinierten Zeitintervallen, hatten keine grösseren Prüfplanverletzungen, erfüllten vordefinierte Kriterien für den Zeitraum zwischen der Visite an Monat 6 und an Monat 7, waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) seronegativ für den/die entsprechenden HPV-Typen (Typ 6, 11, 16, und 18), und in der Gruppe der Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.
§ mMU = milli-Merck units.
¶ p-value <0,001.
# Nachweis der Nichtunterlegenheit erforderte, dass die untere Grenze des 95% CI des GMT-Verhältnisses grösser als 0,67 ist.
CI = Konfidenzintervall.
GMT = Geometric Mean Titers.
cLIA = Competitive Luminex Immunoassay.
N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden
Studien zur Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58
Die Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde in einer aktiv-kontrollierten, randomisierten, doppelblinden klinischen Vergleichstudie (Protokoll 001) untersucht, mit insgesamt 14'204 Frauen (Gardasil 9 = 7'099; Gardasil = 7'105). Die Frauen wurden bis zu 54 Monate weiter beobachtet, mit einer durchschnittlichen Dauer von 40 Monaten.
Gardasil 9 reduzierte HPV 31, 33, 45, 52 und 58 assoziierte persistierende Infektionen und Erkrankungen (Tabelle 2). Gardasil 9 reduzierte auch die Inzidenz von HPV 31, 33, 45, 52 und 58 assoziierten Pap-Test-Abnormalitäten und Eingriffen an der Zervix oder äusseren Genitalien (z.B. Biopsien) und operativen, therapeutischen Massnahmen an der Zervix. (Tabelle 2).
Tabelle 2
Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV Typen 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE-Gruppe der Frauen im Alter von 16- bis 26 Jahren

Erkrankung

Gardasil 9
N=7099

Gardasil
N=7105

% Wirksamkeit
(95% CI) **

n

Anzahl der Fälle*

n

Anzahl der Fälle*

 

HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierte CIN 2/3, AIS, Zervixkarzinome, VIN 2/3, VaIN 2/3, Vulvakarzinome and Vagninalkarzinomeα

6016

1

6017

38

97,4
(85,0, 99,9)

HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierte CIN 2/3 or AISα

5949

1

5943

35

97,1
(83,5, 99,9)

HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierte CIN2

5949

1

5943

32

96,9
(81,5, 99,8)

HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierte CIN3

5949

0

5943

7

100
(39,4, 100)

HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierte VIN 2/3, VaIN 2/3

6009

0

6012

3

100,0
(-71,5, 100,0)

HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierte persistierende Infektion ≥6 Months§

5941

3541

5955

946

96,0
(94,6, 97,1)

HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierte persistierende Infektion ≥12 Monate¶

5941

23

5955

657

96,7
(95,1, 97,9)

HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierte ASC-US HR-HPV Positive or Worse Pap# Abnormality

5883

37

5882

506

92,9
(90,2, 95,1)

HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58assozierte cervical definitive therapy procedures†

6013

4

6014

41

90,2
(75,0, 96,8)

‡ Die Probanden der PPE-Gruppe erhielten alle 3 Impfungen innerhalb eines Jahres nach Einschluss in die Studie, hatten keine grösseren Prüfplanverletzungen und waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) negativ (PCR und seronegativ) für den/die entsprechenden HPV-Typen (Typ 31, 33, 45, 52 und 58)
N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden.
§ Persisitierende Infektion in Proben von 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (±1Monat).
¶ Persisitierende Infektion in Proben von 3 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (±1Monat).
# Papanicolaou test.
CI = Konfidenzintervall.
ASC-US = Atypische schuppenartige Zellen unklarer Bedeutungen.
HR = High Risk.
* Anzahl Personen mit mindestens 1 Folge-Visite nach 7 Monaten.
** Teilnehmer wurden über 67 Monate (Median 43 Monate) nach der 3. Dosis weiterbeobachtet.
α Kein Fall von Zervixkarzinom, VIN2/,3 Vulva- und Vaginal Karzinom wurde in der PPE Gruppe diagnostiziert.
† elektrochirurgische Schlingen- exzision oder konisation «loop electrosurgical excision procedure [LEEP]»
Es liegen keine Daten zu Gardasil 9 und anale Läsionen vor.
Zusätzliche Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58
Da die Wirksamkeit von Gardasil 9 nicht gegen Placebo untersucht werden konnte, wurden die folgenden explorativen Analysen durchgeführt.
Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen hochgradige Erkrankungen der Zervix, bedingt durch die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE-Gruppe
Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 assoziierte CIN2 und höhergradige Erkrankungen betrug im Vergleich zu Gardasil 94,4% (95% KI 78,8; 99,0) mit 28/5'952 versus 36/5'947 Fällen. Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 assoziierte CIN 3 betrug im Vergleich mit Gardasil 100% (95% KI 46,3; 100,0) mit 0/5'952 versus 8/5'947 Fällen.
Wirkung von Gardasil 9 auf Biopsien und operative therapeutische Massnahmen an der Zervix assoziiert mit den HPV- Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE-Gruppe
Die Wirksamkeit von Gardasil 9 auf Biopsien an der Zervix assoziiert mit den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 betrug im Vergleich zu Gardasil 95,99% (95% KI 92,7; 97,9) mit 11/6'016 versus 262/6'081 Fällen. Die Wirksamkeit von Gardasil 9 auf operative therapeutische Massnahmen (einschliesslich elektrochirurgische Schlingenexzision oder -konisation «loop electrosurgical excision procedure [LEEP] or comisation» an der Zervix assoziiert mit den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 betrug im Vergleich zu Gardasil 90,7% (95% KI 76,3; 97,0) mit 4/6016 versus 43/6'018 Fällen.
Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 in der Intention-to-Treat (ITT)-Population
Wirksamkeitsanalysen, die zum Vergleich von Gardasil 9 und Gardasil in der modifizierten Intention-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt wurden, beinhalteten Frauen ohne Berücksichtigung ihres Baseline-HPV-Status an Tag 1, die mindestens eine Impfung erhalten hatten. Wirksamkeitsanalysen in Hinblick auf hochgradige Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina aufgrund eines beliebigen HPV-Typs sind in Tabelle 3 dargestellt. Gardasil 9 verhinderte Erkrankungen aufgrund der 9-Impfstoff-Typen bei Patienten, die an Tag 1 nicht infiziert waren. Die Wirksamkeit in Bezug auf persistierende Infektionen durch HPV 31, 33, 45, 52 oder 58, die 6 Monate oder 12 Monate andauerten, wird in Tabelle 4 dargestellt. In den ITT-Analysen bezüglich persistierender Infektionen durch HPV 6, 11, 16 oder 18 (die 4 HPV-Typen, die vom Impfstoff abgedeckt werden) oder HPV 35, 39, 51, 56 und 59 (5 onkogene HPV-Typen, die nicht von den Impfstoffen abgedeckt werden) ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Impfstoffen.
Tabelle 3
Beurteilung der Wirksamkeit, inklusive Impfdurchbrüche, von Gardasil 9 im Vergleich zu Gardasil in Hinblick auf hochgradige Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina in der ITT†-Gruppe von Frauen im Alter von 16 und 26 Jahren nach 48 Monaten

Analyse-Subgruppe

Gardasil 9
N=7099

Gardasil
N=7105

% Wirksamkeit
(95%-KI)

n

Anzahl der Fälle

n

Anzahl der Fälle

Alle Teilnehmer

7027

369

7027

370

–0,3 (–16,1, 13,4)

HPV-uninfiziert an Tag 1‡

3032

29

3077

56

47,4 (17,7, 67,6)

Nicht in Zusammenhang mit den 9 Impfstoff-HPV-Typen§

3032

28

3077

41

30,5 (–15,1, 57,8)

In Zusammenhang mit den 9 Impfstoff-HPV-Typen§

3032

1

3076

15

93,2 (56,7, 99,7)

HPV-infiziert an Tag 1‡

3995

340

3950

314

–8,0 (–26,3, 7,6)

Nicht in Zusammenhang mit den 9 Impfstoff-HPV-Typen§

3995

156

3950

142

–9,2 (–38,0, 13,6)

In Zusammenhang mit den 9 Impfstoff-HPV-Typen§

3992

183

3946

172

–6,0 (–31,3, 14,4)

† Die Probanden der ITT(Intention-to-Treat)-Gruppe erhielten mindestens eine Impfung für die mindestens eine Wirksamkeitsmessung in Hinblick auf den untersuchten Endpunkt durchgeführt wurde.
‡ Die HPV-uninfizierte Subgruppe bestand aus Teilnehmern, die an Tag 1 die folgenden Merkmale aufwiesen: ein negativer Befund für intraepitheliale Plattenepithelläsionen, ein seronegativer Befund für die neun Impfstoff-HPV-Typen und negative Ergebnisse in PCR-Untersuchungen für alle HPV-Typen, die während der Studie getestet wurden (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59). Die HPV-infizierte Subgruppe bestand aus allen Teilnehmern, die sich nicht in der HPV-uninfizierten Subgruppe befanden.
§ Die neun Impfstoff-HPV-Typen sind 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58. Teilnehmer mit hochgradigen Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina, die mit den neun Impfstoff-HPV-Typen in Zusammenhang standen, wurden zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie mit der angedeuteten Erkrankung, die mit irgendeinem der neun im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen in Zusammenhang stand, diagnostiziert. Ausserdem wurden diese Teilnehmer zu keinem Zeitpunkt während der Studie mit einer angedeuteten Erkrankung diagnostiziert, die nicht mit einem der neun im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen in Zusammenhang stand. Teilnehmer mit hochgradigen Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina wurden nur einmal erfasst und nur in einer dieser beiden Kategorien.
N = Anzahl der Teilnehmer, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden.
Tabelle 4
Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 in der ITT-Gruppe der Frauen im Alter von 16- bis 26 Jahren

Endpunkte
Analyse-Subgruppe

Gardasil 9
N=7099

Gardasil
N=7105

% Wirksamkeit
(95%-KI)

n

Anzahl der Fälle

n

Anzahl der Fälle

HPV-31-, 33-, 45-, 52-, 58-bezogene persistierende Infektion ≥6 Monate

 

Alle Teilnehmer

6818

802

6823

1888

61,3 (58,0, 64,4)

HPV-uninfiziert an Tag 1§

2965

27

3002

504

95,0 (92,7, 96,7)

HPV-infiziert anTag 1§

3853

775

3821

1384

50,2 (45,7, 54,5)

HPV-31-, 33-, 45-, 52-, 58-bezogene persistierende Infektion ≥12 Monate#

 

Alle Teilnehmer

6800

621

6819

1410

58,8 (54,8, 62,6)

HPV-uninfiziert an Tag 1§

2965

20

3002

381

95,0 (92,4, 97,0)

HPV-infiziert an Tag 1§

3835

601

3817

1029

46,1 (40,4, 51,4)

† Die Probanden der ITT(Intention-to-Treat)-Gruppe erhielten mindestens eine Impfung für die mindestens eine Wirksamkeitsmessung in Hinblick auf den untersuchten Endpunkt durchgeführt wurde.
‡ Persistierende Infektionen in Proben von 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (± 1 Monat).
§ Die HPV-uninfizierte Subgruppe bestand aus Teilnehmern, die an Tag 1 die folgenden Merkmale aufwiesen: ein negativer Befund für intraepitheliale Plattenepithelläsionen, ein seronegativer Befund für die neun Impfstoff-HPV-Typen und negative Ergebnisse in PCR-Untersuchungen für alle HPV-Typen, die während der Studie getestet wurden (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59). Die HPV-infizierte Subgruppe bestand aus allen Teilnehmern, die sich nicht in der HPV-uninfizierten Subgruppe befanden.
# Persistierende Infektionen in Proben von 3 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (± 1 Monat).
N = Anzahl der Teilnehmer, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden.
Immunogenität
Für HPV-Impfstoffe wurde bisher keine schützende Mindest-Antikörperkonzentration festgelegt.
Die Immunogenität jedes einzelnen Impfstoff-HPV-Typs wurde mittels eines typspezifischen Immunoassays, mit typspezifischen Standards bestimmt. Dieser Assay misst für jeden HPV-Typ die Antikörper gegen ein einziges neutralisierendes Epitop. Die Skalen dieses Assays sind für jeden einzelnen HPV-Typ einzigartig; daher sind Vergleiche zwischen den Typen und mit anderen Assays nicht geeignet.
Immunantwort auf Gardasil 9 nach Monat 7 über alle klinischen Studien
Die Immunogenität wurde folgendermassen gemessen:
1.Prozentsatz der Personen, die seropositiv für die Antikörper gegen die relevanten HPV-Typen waren
2.Geometrische Mittelwerte (GMT)
Gardasil 9 induzierte starke anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52, and anti-HPV 58 Immunantworten gemessen nach 7 Monaten (Tabelle 5).
Tabelle 5
Zusammenfassung der anti-HPV- Antikörperkonzentrationen (GMT) bestimmt mittels cLIA nach 7 Monaten

Population

N

n

GMT
(95% CI) mMU§/mL

Anti-HPV 6

9- bis 15-jährige Mädchen

2805

2349

1744,6 (1684,7, 1806,7)

9- bis 15-jährige Jungen

1239

1055

2085,3 (1984,2, 2191,6)

16-bis 26-jährige Frauen

7260

4321

893,7 (873,5, 914,3)

Anti-HPV 11

9- bis 15-jährige Mädchen

2805

2350

1289,7 (1244,3, 1336,8)

9- bis 15-jährige Jungen

1239

1055

1469,2 (1397,7, 1544,4)

16-bis 26-jährige Frauen

7260

4327

669,3 (653,6, 685,4)

Anti-HPV 16

9- bis 15-jährige Mädchen

2805

2405

7159,9 (6919,7, 7408,5)

9- bis 15-jährige Jungen

1239

1076

8444,9 (8054,2, 8854,5)

16-bis 26-jährige Frauen

7260

4361

3159,0 (3088,6, 3231,1)

Anti-HPV 18

9- bis 15-jährige Mädchen

2805

2420

2085,5 (2002,2, 2172,3)

9- bis 15-jährige Jungen

1239

1074

2620,4 (2474,3, 2775,2)

16-bis 26-jährige Frauen

7260

4884

809,9 (789,2, 831,1)

Anti-HPV 31

9- bis 15-jährige Mädchen

2805

2397

1883,3 (1811,3, 1958,1)

9- bis 15-jährige Jungen

1239

1069

2173,5 (2057,0, 2296,6)

16-bis 26-jährige Frauen

7260

4806

664,8 (647,4, 682,6)

Anti-HPV 33

9- bis 15-jährige Mädchen

2805

2418

960,6 (927,5, 994,9)

9- bis 15-jährige Jungen

1239

1076

1178,6 (1120,9, 1239,4)

16-bis 26-jährige Frauen

7260

5056

419,2 (409,6, 429.1)

Anti-HPV 45

9- bis 15-jährige Mädchen

2805

2430

728,7 (697,6, 761,2)

9- bis 15-jährige Jungen

1239

1079

841,7 (790,0, 896,7)

16-bis 26-jährige Frauen

7260

5160

254,1 (247,0, 261,5)

Anti-HPV 52

9- bis 15-jährige Mädchen

2805

2426

978,2 (942,8, 1015,0)

9- bis 15-jährige Jungen

1239

1077

1062,2 (1007,2, 1120,2)

16-bis 26-jährige Frauen

7260

4792

382,4 (373,0, 392,0)

Anti-HPV 58

9- bis 15-jährige Mädchen

2805

2397

1306,0 (1259,8, 1354,0)

9- bis 15-jährige Jungen

1239

1072

1545,8 (1470,6, 1624,8)

16-bis 26-jährige Frauen

7260

4818

489,2 (477,5, 501,2)

** Die Probanden der PPE-Gruppe erhielten alle 3 Impfungen innerhalb vordefinierten Zeitintervallen, hatten keine grösseren Prüfplanverletzungen, erfüllten vordefinierte Kriterien für den Zeitraum zwischen der Visite an Monat 6 und an Monat 7, waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) seronegativ für den/die entsprechenden HPV-Typen (Typ 6, 11, 16, und 18), und in der Gruppe der Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.
§mMU = milli-Merck Units.
cLIA = Competitive Luminex Immunoassay.
CI = Konfidenzintervall.
GMT = Geometric Mean Titers.
N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden
Die Indikation von Gardasil 9 beruht auf:
·nicht unterlegener («non-inferior») Immunogenität zwischen Gardasil 9 und dem quadrivalenten HPV-Impfstoff Gardasil gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 bei Frauen im Alter von 9 bis 26 Jahren; daraus lässt sich ableiten, dass die Wirksamkeit von Gardasil 9 vergleichbar ist mit derjenigen von Gardasil gegen persistierende, mit den HPV-Typen 6, 11, 16 oder 18 assoziierte Infektionen und Erkrankungen bei Frauen.
·dem Nachweis der Wirksamkeit gegen persisitierende, mit den HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 assoziierte Infektionen und Erkrankungen bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.
·Dem Nachweis nicht unterlegener («non-inferior») Immunogenität gegen die in Gardasil 9 enthaltenen HPV-Typen bei Jungen und Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren verglichen mit Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren
·Verglichen mit Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren konnte Nicht-Unterlegenheit in heterosexuellen Männern (HM) (16 bis 26 Jahre), jedoch nicht in homosexuellen Männern (MSM) (16 bis 26 Jahre), gezeigt werden.
Antikörpersistenz nach Impfung mit Gardasil 9
Die Antikörperpersistenz nach vollendeter Impfung mit Gardasil 9 wird derzeit bei einer Untergruppe von Personen, die mehr als 10 Jahre nach der Impfung bezüglich Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit nachbeobachtet werden, untersucht.
Antikörperpersistenz wurde bei Jugendlichen im Alter von 9-15 Jahre bis mindestens 3 Jahre nachgewiesen, je nach HPV Typ waren 93 bis 99% seropositiv.
Bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde eine Antikörperpersistenz für mindestens 3,5 Jahre gezeigt, je nach HPV Typ waren 78-98% seropositiv. Die Wirksamkeit blieb bei allen Personen bis ans Ende der Studie erhalten unabhängig vom seropositiven Status aller HPV Typen.
Verabreichung von Gardasil 9 an Personen, die zuvor mit Gardasil geimpft wurden.
Protokoll 006 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei 921 Mädchen und Frauen (im Alter von 12 bis 26 Jahren) die zuvor mit Gardasil geimpft wurden. Bei Personen, die Gardasil 9 nach 3 Impfdosen Gardasil erhielten, lag mindestens eine Zeitspanne von 12 Monaten (Range 12 bis 36 Monate) zwischen dem Ende der Impfung mit Gardasil und dem Beginn des 3-Dosen-Impfschemas mit Gardasil 9.
In der Per-Protokoll-Gruppe waren 98.3 bis 100% der Personen, die Gardasil 9 erhalten hatten, seropositiv für die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 in Monat 7. In anderen Studien höher als in der Gruppe der Personen, die zuvor nicht mit Gardasil geimpft wurden, hingegen waren die GMTs für die HPV Typen 31, 33, 45, 52, und 58 niedriger. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Die Klinische Wirksamkeit der Gardasil 9 Impfung gegen HPV Typen 31, 33, 45, 52, und 58 wurde bei Personen die zuvor mit dem quadrivalenten Gardasil geimpft wurden, nicht untersucht.
Immunantworten auf Gardasil 9 bei Anwendung eines 2-Dosen-Impfschemas bei Personen im Alter von 9 bis 14 Jahren
Im Protokoll 010 wurden die HPV-Antikörperantworten auf die 9 HPV-Typen nach einer Gardasil-9- Impfung in den folgenden Kohorten ausgewertet: Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 2 Dosen in einem Intervall von 6 oder 12 Monaten (±1 Monat) erhielten; Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 3 Dosen (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten.
Einen Monat nach der letzten Dosis des zugewiesenen Impfschemas waren über alle Gruppen hinweg zwischen 97,9% und 100% der Probanden seropositiv für Antikörper gegen die 9 Impfstoff-HPV Typen.
GMTs waren bei Mädchen und Jungen, die 2 Dosen Gardasil 9 erhielten (entweder in den Monaten 0, 6 oder in den Monaten 0, 12), für jeden der 9 Impfstoff-HPV-Typen höher als bei 16- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen, die 3 Dosen Gardasil 9 (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten. Auf Grundlage der Übertragbarkeit von Immunogenitätsdaten kann die Wirksamkeit eines 2-Dosen- Impfschemas mit Gardasil 9 bei 9- bis 14-jährigen Mädchen und Jungen abgeleitet werden.
In derselben Studie waren die GMTs einen Monat nach der letzten Impfdosis bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren für bestimmte Impftypen nach einem 2-Dosen-Schema numerisch niedriger als nach einem 3-Dosen-Schema (d.h. HPV-Typen 18, 31, 45 und 52 nach 0, 6 Monaten und HPV-Typ 45 nach 0, 12 Monaten). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Die Dauer des Impfschutzes eines 2-Dosen-Impfschemas von Gardasil 9 ist nicht bekannt.
Tabelle 6
Zusammenfassung der anti-HPV- Antikörperkonzentrationen (GMT) bestimmt mittels cLIA 1 Monat nach der letzten Dosis in Mädchen und Jungen, welche 2 Dosen [(0, 6) oder (0, 12) Impfschemas] erhielten und Mädchen und Frauen, welche 3 Dosen (0, 2, 6 Impfschema) erhielten

Population* (Impfschema)†

N

n

GMT
(95% CI‡) mMU§/mL

Anti-HPV 6

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 6)

301

258

1657,9 (1479,6, 1857,6)

9- bis 14-jährige Jungen (0, 6)

301

263

1557,4 (1391,5, 1743,1)

9- bis 14-jährige Mädchen/Jungen (0, 12)

300

257

2678,8 (2390,2, 3002,1)

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 2, 6)

300

254

1496,1 (1334,1, 1677,8)

6- bis 26-jährige Frauen (0, 2, 6)

314

238

770,9 (684,8, 867,9)

Anti-HPV 11

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 6)

301

258

1388,9 (1240,4, 1555,3)

9- bis 14-jährige Jungen (0, 6)

301

264

1423,9 (1273,2, 1592,3)

9- bis 14-jährige Mädchen/Jungen (0, 12)

300

257

2'941,8 (2'626,6, 3'294,9)

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 2, 6)

300

254

1306,3 (1165,5, 1464,0)

6- bis 26-jährige Frauen (0, 2, 6) (0, 2, 6)

314

238

580,5 (516,0, 653,0)

Anti-HPV 16

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 6)

301

272

8004,9 (7160,5, 8948,8)

9- bis 14-jährige Jungen (0, 6)

301

273

8474,8 (7582,4, 9472,3)

9- bis 14-jährige Mädchen/Jungen (0, 12)

300

264

14329,3 (12796,4, 16045,9)

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 2, 6)

300

269

6996,0 (6254,1, 7825,8)

6- bis 26-jährige Frauen (0, 2, 6)

314

249

3154,0 (2807,1, 3543,7)

Anti-HPV 18

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 6)

301

272

1872,8 (1651,6, 2123,6)

9- bis 14-jährige Jungen (0, 6)

301

272

1860,9 (1641,1, 2110,2)

9- bis 14-jährige Mädchen/Jungen (0, 12)

300

266

2810,4 (2474,9, 3191,3)

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 2, 6)

300

270

2049,3 (1806,4, 2324,8)

16- bis 26-jährige Frauen (0, 2, 6)

314

267

761,5 (670,8, 864,5)

Anti-HPV 31

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 6)

301

272

1436,3 (1272,1, 1621,8)

9- bis 14-jährige Jungen (0, 6)

301

271

1498,2 (1326,5, 1692,0)

9- bis 14-jährige Mädchen/Jungen (0, 12)

300

268

2117,5 (1873,7, 2393,1)

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 2, 6)

300

271

1748,3 (1548,1, 1974,5)

16- bis 26-jährige Frauen (0, 2, 6)

314

264

572,1 (505,8, 647,2)

Anti-HPV 33

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 6)

301

273

1030,0 (920,4, 1152,7)

9- bis 14-jährige Jungen (0, 6)

301

271

1040,0 (928,9, 1164,3)

9- bis 14-jährige Mädchen/Jungen (0, 12)

300

269

2,197,5 (1961,9, 2461,3)

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 2, 6)

300

275

796,4 (712,0, 890,9)

16- bis 26-jährige Frauen (0, 2, 6)

314

279

348,1 (311,5, 389,1)

Anti-HPV 45

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 6)

301

274

357,6 (313,7, 407,6)

9- bis 14-jährige Jungen (0, 6)

301

273

352,3 (309,0, 401,7)

9- bis 14-jährige Mädchen/Jungen (0, 12)

300

268

417,7 (365,9, 476,9)

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 2, 6)

300

275

661,7 (580,6, 754,1)

16- bis 26-jährige Frauen (0, 2, 6)

314

280

213,6 (187,7, 243,2)

Anti-HPV 52

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 6)

301

272

581,1 (521,9, 647,1)

9- bis 14-jährige Jungen (0, 6)

301

273

640,4 (575,2, 713,0)

9- bis 14-jährige Mädchen/Jungen (0, 12)

300

268

1123,4 (1008,1, 1251,9)

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 2, 6)

300

275

909,9 (817,6, 1012,5)

16- bis 26-jährige Frauen (0, 2, 6)

314

271

364,2 (327,0, 405,6)

Anti-HPV 58

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 6)

301

270

1251,2 (1119,6, 1398,4)

9- bis 14-jährige Jungen (0, 6)

301

270

1325,7 (1186,2, 1481,6)

9- bis 14-jährige Mädchen/Jungen (0, 12)

300

265

2444,6 (2185,2, 2734,9)

9- bis 14-jährige Mädchen (0, 2, 6)

300

273

1229,3 (1100,7, 1373,0)

16- bis 26-jährige Frauen (0, 2, 6)

314

261

491,1 (438,6, 549,8)

† (0, 6) Impfschema: Impfung am Tag 1 und Monat 6; (0, 12) Impfschema: Impfung am Tag 1 und Monat 12; (0, 2, 6) Impfung am Tag 1, Monat 2 und Monat 6.
* Die PPE Population bestand aus Personen, welche alle zugewiesenen Impfungen innerhalb vordefinierten Zeitintervallen erhielten, hatte keine grösseren Prüfplanverletzungen, erfüllte vordefinierte Kriterien für den Zeitraum zwischen der letzten Impfung und der Blutentnahme für die Beurteilung der Immunogenität und war seronegativ für die relevanten HPV Typen (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58) vor der 1. Dosis.
‡ Die Nicht-Unterlegenheit Kriterien erforderten, dass die untere Grenze des 95% CI des GMT-Verhältnisses grösser ist als 0,67; Nicht-Unterlegenheit wurde für alle Vergleiche gezeigt, mit einem p Wert <0,001 für alle Vergleiche.
§mMU = milli-Merck units.
N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden
CI = Konfidenzintervall
cLIA = Competitive Luminex Immunoassay
GMT = Geometric Mean Titer.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien sind für Impfstoffe nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Eine Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an Ratten zur Untersuchung der Toxizität einer Einzeldosis und der lokalen Verträglichkeit, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Verabreichung von Gardasil 9 an weibliche Ratten, zeigten sich keine Auswirkungen auf die Paarungsfähigkeit, die Fertilität oder die embryonale/fetale Entwicklung.
Bei Verabreichung von Gardasil 9 an weibliche Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung, das Verhalten, die Reproduktionsfähigkeit oder die Fertilität der Nachkommen. Antikörper gegen alle neun HPV-Typen wurden während der Schwangerschaft und Stillzeit auf die Jungtiere übertragen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren. Die Fertigspritze und die Durchstechflasche in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Gardasil 9 sollte nach Entnahme aus dem Kühlschrank so schnell als möglich verabreicht werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren
Hinweise für die Handhabung
Handhabung der Einzeldosis- Durchstechflasche
·Gardasil 9 kann vor dem Schütteln möglicherweise als klare Flüssigkeit mit einem weissen Niederschlag vorliegen.
·Vor Gebrauch gut schütteln um eine Suspension herzustellen. Nach gründlichem Schütteln ist Gardasil 9 eine weisse, trübe Flüssigkeit.
·Die Suspension sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Der Impfstoff ist zu verwerfen, wenn Partikel oder Verfärbungen sichtbar sind.
·Eine Dosis von 0,5 ml wird mit einer sterilen Nadel und Spritze aus der Durchstechflasche entnommen.
·Sofort intramuscular (i.m.) verabreichen, vorzugsweise im Bereich des Musculus deltoideus des Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich der Hüfte.
·Der Impfstoff liegt gebrauchsfertig vor. Die empfohlene Impfdosis muss vollständig verabreicht werden.
Handhabung der Fertigspritze
·Gardasil 9 kann vor dem Schütteln möglicherweise als klare Flüssigkeit mit einem weissen Niederschlag vorliegen.
·Vor Gebrauch gut schütteln. Gründliches Schütteln unmittelbar vor der Anwendung ist erforderlich, um die Impfstoffsuspension homogen zu halten. Nach gründlichem Schütteln ist Gardasil eine weisse, trübe Flüssigkeit.
·Die Suspension sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Der Impfstoff ist zu verwerfen, wenn Partikel oder Verfärbungen sichtbar sind.
·2 Nadeln unterschiedlicher Länge liegen der Packung bei, wählen Sie - unter Berücksichtigung von Grösse und Gewicht der zu impfenden Person – die für eine i.m. Anwendung geeignete Nadel aus.
·Setzen Sie die Nadel auf und drehen sie im Uhrzeigersinn, bis sie fest auf der Spritze sitzt. Injizieren Sie die gesamte Dosis entsprechend der üblichen Injektionstechnik
·Sofort intramuscular (i.m.) verabreichen, vorzugsweise im Bereich des Musculus deltoideus des Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich der Hüfte.
·Der Impfstoff liegt gebrauchsfertig vor. Die empfohlene Impfdosis muss vollständig verabreicht werden.
Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65728, 65387 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit Einzeldosis-Durchstechflasche:
0,5 ml Suspension in einer Durchstechflasche (Glas) mit Stopfen (Halobutylelastomer) und Flip-Off-Verschluss aus Kunststoff (mit Aluminiumbördelring) [B]
Packung mit 1 oder 10 Fertigspritzen:
0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Glas) mit Kolbenstopfen (Bromobutylelastomer), beschichtet mit silikonisiertem Ethylene tetrafluoroethylene und Verschlusskappe (synthetische Isopren-Bromobutyl-Mischung), mit 2 beigepackten Nadeln [B]

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

April 2017.
V503-CHE-2017-015039

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