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Fachinformation zu BLINCYTO®:Amgen Switzerland AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Blinatumomab, hergestellt in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen.
Hilfsstoffe: Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid.
BLINCYTO Stabilisatorlösung: Citronensäure-Monohydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat und Stabilisatorlösung zur Herstellung einer Infusionslösung.
BLINCYTO Pulver
Weisses bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.
Jede Durchstechflasche enthält 38.5 µg Blinatumomab. Nach der Rekonstitution mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke beträgt das daraus resultierende Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung 3.08 ml, wobei jeder ml 12.5 µg Blinatumomab enthält.
BLINCYTO Stabilisatorlösung
Farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung mit einem pH-Wert von 7.0.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BLINCYTO ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären Philadelphia-Chromosom-negativen B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte unter der Anleitung von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen eingeleitet werden.
Zur Einleitung der Therapie wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten zwei Tage des zweiten Zyklus empfohlen. Zur Einleitung aller nachfolgenden Zyklen sowie bei einer Wiederaufnahme (z.B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wird) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachperson oder eine Hospitalisierung empfohlen.
BLINCYTO Infusionsbeutel sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt «Art der Verabreichung»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mittels einer Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht. Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt. Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die empfohlene Tagesdosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Patienten mit mindestens 45 kg Körpergewicht erhalten eine feste Dosis. Bei Patienten unter 45 kg wird die Dosis anhand der Körperoberfläche des Patienten (KOF) berechnet.

Körpergewicht des Patienten

Zyklus 1

14-tägiges behandlungsfreies Intervall
(Tage 29-42)

Nachfolgende Zyklen

14-tägiges behandlungsfreies Intervall
(Tage 29-42)

Tage 1-7

Tage 8-28

Tage 1-28

Mindestens 45 kg
(feste Dosis)

9 µg/Tag als Dauerinfusion

28 µg/Tag als Dauerinfusion

28 µg/Tag als Dauerinfusion

Unter 45 kg
(Dosierung basierend auf der KOF)

5 µg/m2/Tag als Dauerinfusion
(maximal 9 µg/Tag)

15 µg/m2/Tag als Dauerinfusion
(maximal 28 µg/Tag)

15 µg/m2/Tag als Dauerinfusion(maximal 28 µg/Tag)

Prämedikation und zusätzliche Medikationsempfehlungen
Bei Erwachsenen sollten eine Stunde vor Einleitung jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie 20 mg Dexamethason intravenös verabreicht werden.
Bei pädiatrischen Patienten sollten 6 bis 12 Stunden vor Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) 10 mg/m2 (maximal 20 mg) Dexamethason oral oder intravenös verabreicht werden. Anschliessend sollten innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) 5 mg/m2 Dexamethason oral oder intravenös verabreicht werden.
Vor und während der Therapie mit BLINCYTO wird eine intrathekale Chemotherapie als Prophylaxe empfohlen, um ein ALL-Rezidiv im zentralen Nervensystem zu verhindern.
Vorbehandlung für Patienten mit hoher Tumorlast
Patienten mit ≥50% leukämischen Blasten im Knochenmark oder >15'000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) behandelt werden.
Dosisanpassungen
Wenn nach einem unerwünschten Ereignis die Unterbrechung der Behandlung nicht länger als 7 Tage andauert, ist der Zyklus bis zum Erreichen von insgesamt 28 Infusionstagen, einschliesslich der Tage vor und nach der Unterbrechung dieses Zyklus, fortzusetzen. Wenn eine Unterbrechung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses länger als 7 Tage andauert, ist mit einem neuen Zyklus zu beginnen.

Toxizität

Grad*

Massnahme bei Patienten mit mindestens 45 kg KG

Massnahme bei Patienten mit weniger als 45 kg KG

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom

Grad 3

BLINCYTO bis zum Abklingen unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, die Dosis nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen.

BLINCYTO bis zum Abklingen unterbrechen, dann BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, die Dosis nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen.

Grad 4

BLINCYTO dauerhaft absetzen.

BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Neurologische Ereignisse

Krampfanfälle

BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein Krampfanfall auftritt.

BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein Krampfanfall auftritt.

 

Grad 3

BLINCYTO bis zum Rückgang auf Grad 1 (leicht) oder darunter bzw. für mindestens 3 Tage unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. Bei Wiederaufnahme der Behandlung 24 mg Dexamethason als Prämedikation mit einer 4tägigen Ausschleichphase verabreichen. Als Sekundärprophylaxe ist eine adäquate antikonvulsive Medikation in Erwägung zu ziehen. Falls die Toxizität bei 9 µg/Tag auftrat oder falls die Toxizität länger als 7 Tage bis zur Erholung benötigt, BLINCYTO dauerhaft absetzen.

BLINCYTO bis zum Rückgang auf Grad 1 (leicht) oder darunter bzw. für mindestens 3 Tage unterbrechen, dann die Behandlung mit BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tag wieder aufnehmen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen. Wenn die Toxizität bei 5 µg/m2/Tag aufgetreten ist oder wenn diese bis zum Abklingen länger als 7 Tage benötigt, BLINCYTO dauerhaft absetzen.

 

Grad 4

BLINCYTO dauerhaft absetzen.

BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Andere klinisch relevante unerwünschte Wirkungen

Grad 3

BLINCYTO bis zum Rückgang auf Grad 1 (leicht) oder darunter unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen.

BLINCYTO bis zum Rückgang auf Grad 1 (leicht) oder darunter unterbrechen, dann BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tag wieder aufnehmen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen.

Grad 4

Dauerhaftes Absetzen von BLINCYTO erwägen.

Dauerhaftes Absetzen von BLINCYTO erwägen.

* Gemäss der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Grad 3 ist schwerwiegend und Grad 4 ist lebensbedrohlich.

Pädiatrische Population
Die vorliegenden Daten von 70 Patienten unter 18 Jahren stammen aus dem laufenden pädiatrischen Prüfplan (PIP). Bis Abschluss des PIPs sollen pädiatrische Patienten nur im Rahmen einer anerkannten nationalen Guideline behandelt werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten unter 7 Monaten wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf pharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da BLINCYTO ein Protein ist und nicht hepatisch verstoffwechselt wird, wird keine Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Arzneimittelexposition erwartet. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Art der Verabreichung
Die BLINCYTO-Infusionslösung wird als intravenöse Dauerinfusion über eine Infusionspumpe verabreicht.
Wichtiger Hinweis: Die Leitung und der Katheter für die BLINCYTO-Infusion dürfen nicht durchgespült werden, insbesondere nicht beim Wechsel der Infusionsbeutel. Das Durchspülen beim Wechsel der Beutel oder bei der Beendigung der Infusion kann zu einer Überdosierung und zu damit verbundenen Komplikationen führen. Bei Verabreichung über einen mehrlumigen Venenkatheter muss BLINCYTO durch ein speziell dafür vorgesehenes Lumen verabreicht werden.
Die BLINCYTO-Infusionslösung muss über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung verabreicht werden.
Die Verabreichung der BLINCYTO-Infusionslösung sollte gemäss den Anweisungen auf dem Etikett der Apotheke auf dem zubereiteten Beutel mit einer der folgenden konstanten Infusionsraten erfolgen:
·Infusionsrate von 10 ml/h über eine Dauer von 24 Stunden
·Infusionsrate von 5 ml/h über eine Dauer von 48 Stunden
·Infusionsrate von 3.3 ml/h über eine Dauer von 72 Stunden
·Infusionsrate von 2.5 ml/h über eine Dauer von 96 Stunden
Anweisungen zur Handhabung und Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» aufgeführt.
Austausch des Infusionsbeutels
Der Infusionsbeutel muss aus Sterilitätsgründen mindestens alle 96 Stunden von einer medizinischen Fachperson ausgetauscht werden.
Angaben zur Pumpe
Die Infusionspumpe, die zur Verabreichung der BLINCYTO-Infusionslösung verwendet wird, sollte programmierbar sein und über eine Sperr- sowie eine Alarmfunktion verfügen. Elastomerpumpen sollten nicht verwendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurologische Ereignisse
Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden neurologische Ereignisse beobachtet. Bei den Patienten, die eine neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkung erfuhren, trat das erste Ereignis im Median innert den ersten beiden Wochen der Behandlung auf. Die Mehrzahl der Patienten erholte sich und es kam selten zu einem Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufend) nach Beginn der BLINCYTO-Verabreichung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei einigen Ereignissen wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet.
Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven ALL im zentralen Nervensystem (ZNS) oder neurologischen Ereignissen in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert. Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Ereignissen überwacht werden. Beim Management dieser Anzeichen und Symptome kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Leukoenzephalopathie
Bei Patienten unter BLINCYTO wurden in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen beobachtet, die eine Leukoenzephalopathie zeigten, insbesondere bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung des Schädels und eine antileukämische Chemotherapie (einschliesslich hochdosiertes systemisches Methotrexat oder intrathekales Cytarabin) erhalten haben. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
Aufgrund der Möglichkeit einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden. Im Falle verdächtiger Ereignisse ist die Beratung durch einen Neurologen, ein MRT des Gehirns und die Untersuchung von Liquor in Betracht zu ziehen.
Infektionen
Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden schwerwiegende Infektionen beobachtet, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Infusionsstelle. Einige davon nahmen einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit einem ECOG Performance Status <2. Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Beim Management von Infektionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
BLINCYTO darf nur von Personen zubereitet werden, die in der aseptischen Handhabung von onkologischen Arzneimitteln angemessen geschult wurden. Bei der Zubereitung der Infusionslösung (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise») und bei der routinemässigen Katheterversorgung ist auf strikte Einhaltung aseptischer Verfahren zu achten.
Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
Ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), welches lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde bei Patienten berichtet, die BLINCYTO erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit einem CRS assoziiert sein können, zählten Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. In einigen Fällen wurden im Zusammenhang mit einem CRS über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (CLS) und hämophagozytische Histiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.
Um das Risiko eines CRS zu minimieren, ist es wichtig, BLINCYTO mit der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Anfangsdosis zu starten (Zyklus 1, Tage 1-7). Beim Management von CRS-Ereignissen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen sind unter Umständen von Manifestationen des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS) klinisch nicht zu unterscheiden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sind hinsichtlich Infusionsreaktionen, insbesondere während der ersten Infusion im ersten Zyklus, genau zu beobachten und gegebenenfalls entsprechend zu behandeln. Beim Management von Infusionsreaktionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom
Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet.
Während der Behandlung mit BLINCYTO sind angemessene prophylaktische Massnahmen zur Prävention eines TLS zu ergreifen, einschliesslich Hydratation. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TLS überwacht werden. Beim Management dieser Ereignisse kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Neutropenie und febrile Neutropenie
Neutropenie und febrile Neutropenie, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet. Während der BLINCYTO-Infusion sollten die Laborparameter (unter anderem Leukozytenzahl und absolute Neutrophilenzahl) überwacht und der Patient gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.
Medikationsfehler
Bei der Behandlung mit BLINCYTO wurden Medikationsfehler beobachtet. Es ist sehr wichtig, dass die Anweisungen zur Zubereitung (einschliesslich Rekonstitution und Verdünnung) und Verabreichung genau eingehalten werden, um Medikationsfehler (einschliesslich Unter- und Überdosierung) möglichst zu vermeiden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte Leberenzymwerte
Die Behandlung mit BLINCYTO war mit vorübergehenden Erhöhungen von Leberenzymwerten assoziiert. Die Mehrzahl der Ereignisse wurde innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Behandlung mit BLINCYTO beobachtet und machte keinen Unterbruch der Behandlung oder ein Absetzen von BLINCYTO erforderlich (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor Beginn und während der Behandlung mit BLINCYTO sollten Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Gesamtbilirubin im Blut überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Pankreatitis
Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. In einigen Fällen könnte eine Hochdosis-Therapie mit Steroiden zur Pankreatitis beigetragen haben.
Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis entwickeln, müssen untersucht werden. Das Management einer Pankreatitis kann einen vorübergehenden Unterbruch oder einen Abbruch von BLINCYTO erfordern (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Impfungen
Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 2 Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus mit BLINCYTO nicht empfohlen.

Interaktionen

Formale Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass BLINCYTO die CYP450-Enzymaktivität beeinflusst (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem Umfang vor. In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet, die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es gibt keine tierexperimentellen Daten zur Reproduktionstoxizität von Blinatumomab.
Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab den menschlichen Fötus schädigen kann. Wegen dem Wirkmechanismus der Depletion der peripheren B-Lymphozyten sollte BLINCYTO während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Da im Falle einer BLINCYTO-Exposition während der Schwangerschaft die Möglichkeit eines Abbaus von B-Lymphozyten beim Neugeborenen besteht, sollten deren B-Lymphozyten kontrolliert werden, bevor sie einen viralen Lebendimpfstoff erhalten. Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen können verabreicht werden, wenn die Werte der B-Lymphozyten im normalen Bereich liegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene und Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Anwendung in der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.
Das Stillen sollte während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von BLINCYTO auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse sollten Patienten jedoch während der Verabreichung von BLINCYTO auf das Führen von Fahrzeugen, auf gefährliche Tätigkeiten oder Aktivitäten, wie beispielsweise das Führen oder Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen, verzichten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass neurologische Ereignisse auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur.
Die häufigsten (>20%) unerwünschten Wirkungen waren: Pyrexie, Infektionen, infusionsbezogene Reaktionen, Kopfschmerzen, Anämie, Übelkeit, Hypokaliämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie.
Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit BLINCYTO auftreten können, zählen: Infektionen, Neutropenie/febrile Neutropenie, neurologische Ereignisse, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom und Tumorlyse-Syndrom.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100).
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Pilzinfektionen (11%), bakterielle Infektionen (15%), Virusinfektionen (13%), Infektionen - Pathogen nicht spezifiziert (42%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Febrile Neutropenie (20%), Neutropenie* (20%), Thrombozytopenie* (21%), Anämie* (23%), Leukopenie* (13%).
Häufig: Leukozytose*, Lymphopenie*.
Gelegentlich: Hämophagozytische Lymphohistiozytose, Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (12%), verminderte Immunglobulinkonzentration* (13%).
Häufig: Überempfindlichkeit.
Gelegentlich: Hyperzytokinämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie* (22%).
Häufig: Hypomagnesiämie*, Hyperglykämie*, Hypoalbuminämie*, Tumorlyse-Syndrom, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Gewichtszunahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%).
Häufig: Verwirrtheitszustand, Desorientierung.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (33%), Tremor (15%).
Häufig: Enzephalopathie, Aphasie, Parästhesie, epileptischer Anfall, kognitive Störungen, Gedächtnisstörungen, Somnolenz, Hypoästhesie, Benommenheit, Erkrankung der Hirnnerven.
Gelegentlich: Sprachstörungen.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie* (11%).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie* (13%).
Häufig: Flush, Hypertonie*.
Gelegentlich: Kapillarleck-Syndrom.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (15%), Dyspnoe* (einschliesslich akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Ateminsuffizienz und pfeifende Atmung) (10%).
Häufig: Produktiver Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (22%), Diarrhö (20%), Verstopfung (14%), Erbrechen (16%), Bauchschmerzen (10%).
Gelegentlich: Pankreatitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte* (16%).
Häufig: Hyperbilirubinämie*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag* (17%).
Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes
Sehr häufig: Rückenschmerzen (13%), Schmerzen in den Extremitäten (10%).
Häufig: Knochenschmerzen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Pyrexie* (69%), Ödem* (20%), Fatigue (17%), Schüttelfrost (13%).
Häufig: Brustschmerzen*, Schmerzen.
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
Sehr häufig: Infusionsbezogene Reaktionen (43%) darunter akute Nierenschädigung, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Gesichtsödem, Hypertonie, Hypotonie, Myalgie, Pyrexie, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Gesichtsschwellung, Tachypnoe.
Häufig: Unbeabsichtigte Überdosierung.
* MedDRA-Gruppenbezeichnung der hohen Ebene
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (siehe auch Warnhinweis zu Leukoenzephalopathie)
Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) kam es bei 65% der Patienten zu einer oder zu mehreren neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (einschliesslich psychiatrischer Erkrankungen), wobei primär das zentrale Nervensystem betroffen war. Bei 13.8% bzw. 13.3% der Patienten wurden schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen bzw. solche vom Grad ≥3 beobachtet, wobei Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Krampfanfälle am häufigsten waren. In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie wurde über einen Fall einer fatalen Enzephalopathie berichtet und 13 weitere nicht-fatale Fälle in der randomisierten Phase-III-Studie (insgesamt 14 Fälle = 3.1%). Das erste neurologische Ereignis trat im Median innert den ersten beiden Wochen der Behandlung auf. Die meisten neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (83.8%) waren klinisch reversibel. Zum klinischen Management neurologischer Ereignisse siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) können ZNS-UAWs häufiger auftreten.
Infektionen
Lebensbedrohliche oder fatale Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Ausserdem wurden in der klinischen Phase-II-Studie bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer Philadelphia-Chromosom-negativer B-Vorläufer-ALL Reaktivierungen von JC- und BK-Virusinfektionen beobachtet. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit ECOG Performance Status <2. Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS)
Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 2.8% der erwachsenen Patienten über schwere CRS-Reaktionen berichtet, welche im Median nach 2 Tagen auftraten. Zum klinischen Management eines CRS siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Erhöhte Leberenzymwerte
Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 21.2% der Patienten über erhöhte Leberenzymwerte und damit verbundene Zeichen/Symptome berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 (wie erhöhte ALT, erhöhte AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1.9% bzw.13.3% der Patienten beobachtet. Das erste Ereignis trat im Median 3 Tage nach Start der BLINCYTO-Behandlung auf und erforderte keinen Unterbruch oder Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Die hepatischen Nebenwirkungen waren im Allgemeinen von kurzer Dauer und bildeten sich schnell zurück, häufig wenn die Behandlung mit BLINCYTO ohne Unterbruch fortgeführt wurde. Zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymwerten siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Überempfindlichkeit
Eine Überempfindlichkeit kann sich durch Gesichtsödeme, Gesichtsschwellung, pfeifende Atmung, Hautrötung, Hautauschlag und generalisierten Hautausschlag äussern.
Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 1.3% der Patienten über Überempfindlichkeit berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 wurden bei jeweils 0.5% der Patienten beobachtet. Siehe Abschnitt «Kontraindikationen».
Pankreatitis
Bei <1% der Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7.5 Tage. Zum klinischen Management einer Pankreatitis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immunogenität
In klinischen Studien mit erwachsenen ALL-Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurden 2.3% positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. Bei sechs dieser Patienten zeigten die Anti-Blinatumomab-Antikörper in vitro eine neutralisierende Aktivität. Bei den 75 pädiatrischen Patienten in Studie MT103-205, von denen Proben getestet wurden, konnten keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen werden.
Bei Bildung von Antikörpern gegen Blinatumomab mit vermutetem klinisch signifikantem Effekt kann Amgen kontaktiert werden, um das Testen auf Antikörper zu besprechen (Kontaktadressen sind bei Amgen Switzerland AG erhältlich).
Kinder und Jugendliche
Im Rahmen einer Studie wurden 70 pädiatrische Patienten im Alter von 7 Monaten bis 17 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Pyrexie (11.4%), febrile Neutropenie (11.4%), Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (5.7%), Sepsis (4.3%), gerätebedingte Infektion (4.3%), Überdosierung (4.3%), Krampfanfälle (2.9%), Ateminsuffizienz (2.9%), Hypoxie (2.9%), Pneumonie (2.9%) und Multiorganversagen (2.9%).
Die unerwünschten Wirkungen bei pädiatrischen Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, waren vergleichbar mit den unerwünschten Wirkungen, die bei erwachsenen Patienten festgestellt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bei den pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet wurden als bei den erwachsenen Patienten (≥10% Unterschied), waren Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Pyrexie, Infusionsreaktionen, Gewichtszunahme und Hypertonie.
Die Art und die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen waren in den verschiedenen pädiatrischen Untergruppen (Geschlecht, Alter, geografische Region) vergleichbar.
Andere spezielle Populationen
Grundsätzlich waren die Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten jünger als 65 Jahre, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Bei älteren Patienten wurden jedoch häufiger schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit beobachtet.

Überdosierung

Es wurden Fälle von Überdosierungen beobachtet. Darunter war ein Patient, der innerhalb eines kurzen Zeitraums das 133fache der empfohlenen therapeutischen Dosis von BLINCYTO erhielt. Die Überdosen führten zu Nebenwirkungen, die sich mit den Reaktionen deckten, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosis beobachtet wurden. Dazu gehörten Fieber, Tremor und Kopfschmerzen. Im Falle einer Überdosis sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und der Patient überwacht werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit BLINCYTO mit der korrekten therapeutischen Dosis ist zu erwägen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC19
Wirkmechanismus
Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-Engager (BiTE®)-Antikörperkonstrukt. Dieses bindet gezielt an CD19, das auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie exprimiert wird, und an CD3, das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Es aktiviert endogene T-Zellen, indem es CD3 im T-Zell-Rezeptor (TCR)-Komplex mit CD19 auf benignen und malignen B-Zellen verbindet. Die Anti-Tumor-Aktivität der Blinatumomab-Immuntherapie ist nicht von T-Zellen abhängig, die einen spezifischen TCR tragen, oder von Peptid-Antigenen, die bei Krebszellen auftreten, sondern ist polyklonaler Natur und unabhängig von HLA (humane Leukozyten-Antigene)-Molekülen auf den Zielzellen. Blinatumomab vermittelt die Bildung einer zytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der Tumorzelle, was zur Freisetzung proteolytischer Enzyme und zur Abtötung von proliferierenden und ruhenden Zielzellen führt. Blinatumomab ist mit einer vorübergehenden Hochregulation der Zelladhäsionsmoleküle, der Produktion von zytolytischen Proteinen, der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und der Proliferation von T-Zellen assoziiert und führt zur Eliminierung von CD19+-Zellen.
Pharmakodynamische Wirkung
Bei den untersuchten Patienten wurden konsistente pharmakodynamische Reaktionen des Immunsystems beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über einen Zeitraum von 4 Wochen war die pharmakodynamische Reaktion durch eine Aktivierung und initiale Umverteilung der T-Zellen, eine schnelle Depletion der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Erhöhung der Zytokinkonzentration gekennzeichnet.
Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d.h. die Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der Blutgefässe und/oder die Transmigration in das Gewebe) erfolgte nach Beginn der BLINCYTO-Infusion oder nach Dosiseskalation. Die T-Zellzahl ging anfangs innerhalb von 1 bis 2 Tagen zurück und erreichte dann bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 7 bis 14 Tagen wieder den Ausgangswert.
Die Zahl der peripheren B-Zellen sank während der Behandlung mit Dosen von ≥5 µg/m2/Tag oder ≥9 µg/Tag bei der Mehrzahl der Patienten rasch auf nicht nachweisbare Werte. Während der zweiwöchigen medikationsfreien Phase zwischen den Behandlungszyklen mit BLINCYTO wurde keine Regeneration der peripheren B-Zellzahl beobachtet.
Es wurden die Zytokinwerte gemessen, darunter IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα und IFNγ. Dabei waren IL-6, IL-10 und IFNγ am stärksten erhöht. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte wurde an den ersten beiden Tagen nach Beginn der BLINCYTO-Infusion beobachtet. Die erhöhten Zytokin-Spiegel gingen während der Infusion innerhalb von 24 bis 48 Stunden wieder auf den Ausgangswert zurück. In den darauffolgenden Behandlungszyklen kam es im Vergleich zu den ersten 48 Stunden des ersten Behandlungszyklus bei weniger Patienten zu einer Erhöhung der Zytokinwerte und die Zunahme war weniger stark ausgeprägt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
BLINCYTO wurde in den nachfolgend beschriebenen klinischen Studien der Phase II und Phase III an insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit >5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten oder refraktär auf die letzte Therapie).
Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten die Patienten entweder BLINCYTO oder 1 von 4 vorher festgelegten, vom Prüfarzt ausgewählten SOC-Chemotherapie Backbone-Regimen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (<35 Jahre versus ≥35 Jahre alt), vorangegangene Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorangegangene HSCT (ja versus nein) zum Zeitpunkt der Einwilligung. Die Demographie und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen den zwei Armen.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 des Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, betrug die durchschnittliche Anzahl kompletter Behandlungszyklen 2.0; bei den 109 Patienten, die eine SOC-Chemotherapie erhielten betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen 1.3.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC-Chemotherapie (siehe Tabelle 1). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.
Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI, 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI, 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI 0.50 bis 0.88; P = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie)

 

BLINCYTO
(N = 271)

SOC-Chemotherapie
(N = 134)

Gesamtüberleben (OS)

Median, Monate [95% KI]

7.7 [5.6, 9.6]

4.0 [2.9, 5.3]

·HR [95% KI]

0.71 [0.55, 0.93]

·p-Wert

0.012

Komplette Remission (CR)

CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95% KI]

119 (43.9) [37.9, 50.0]

33 (24.6) [17.6, 32.8]

·Behandlungsunterschied % [95% KI]

19.3 [9.9, 28.7]

·p-Wert

<0.001

CR, n (%) [95% KI]

91 (33.6) [28.0, 39.5]

21 (15.7) [10.0, 23.0]

·Behandlungsunterschied % [95% KI]

17.9 [9.6 - 26.2]

·p-Wert

<0.001

Ereignis-freies Überlebend

6-Monats-Schätzung % [95% KI]

30.7 [25.0, 36.5]

12.5 [7.2, 19.2]

·HR [95% KI]

0.55 [0.43, 0.71]

MRDe-Ansprechen für CR/CRh*/CRi

MRD-evaluierbare Patienten n/N (%) [95% KI]f

74/97 (76.3) [66.6, 84.3]

16/33 (48.5) [30.8, 66.5]

AlloHSCT nach Behandlungsbeginn

AlloHSCT nach CR/CRh*/CRi innerhalb 12 Wochen nach Behandlungsbeginn ohne Antitumor-Therapie vor der alloHSCT – n (%) [95% KI]

38 (14.0) [10.1, 18.7]

12 (9.0) [4.7, 15.1]

·Behandlungsunterschied % [95% KI]

5.1 [-1.3, 11.4]

a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/µl).
b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤ 5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl).
c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤ 5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und ANC >1'00/µl).
d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen.
e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry <1× 10-4.
f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD-Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.

BLINCYTO wurde auch im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht. Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
Prämedikation, BLINCYTO-Dosen pro Behandlungszyklus und Verabreichungsweg waren gleich wie in der Phase-III-Studie. Die behandelte Population umfasste 189 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion erhielten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen betrug 1.9 (SD 1.18). Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, aber später einen Rückfall erlitten, hatten die Möglichkeit, sich erneut mit BLINCYTO behandeln zu lassen. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre), 64 von 189 (33.9%) Patienten hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine HSCT erhalten und 32 von 189 (16.9%) waren vorgängig mit mehr als 2 Salvage-Therapien behandelt worden.
Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 81 von 189 (42.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*, darunter 63 (33.3%) Patienten eine CR, wobei ein Ansprechen mehrheitlich (64 von 81, 79.0%) innert einem Behandlungszyklus erfolgte. Bei 32 von 189 (17%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
Patienten mit vorausgegangener allogener HSCT zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene ohne vorausgegangene HSCT, ältere Patienten zeigten ähnliche Ansprechraten wie jüngere Patienten. Auch basierend auf der Anzahl vorausgegangener Salvage-Therapien wurde kein erheblicher Unterschied in Bezug auf die Remissionsraten beobachtet.
In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1× 10-4).
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmark-Rezidiv, Knochenmark-Rezidiv nach allogener HSCT oder refraktär gegenüber anderen Therapien sowie Fälle mit >25% Blasten im Knochenmark) untersucht. Diese Studie beinhaltete einen Dosisfindungsteil mit pharmkokinetischen Untersuchungen zur Bestimmung der geeigneten Dosis und einem anschliessenden Phase-II Teil der Studie, bei dem dieses Dosierungsschema angewendet wurde.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die empfohlene Dosis betrug 5 µg/m2/Tag an den Tagen 1–7 und 15 µg/m2/Tag an den Tagen 8–28 in Zyklus 1 sowie 15 µg/m2/Tag an den Tagen 1–28 in den nachfolgenden Zyklen.
Die behandelte Population (im Dosisfindungs- und im Phase-II-Teil) umfasste 70 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion mit der empfohlenen Dosis erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1 (Spanne: 1–5). In der Studie waren 20 Patienten 12 bis <18 Jahre alt, 20 Patienten waren 6 bis <12 Jahre alt, 20 Patienten waren 2 bis <6 Jahre alt und 10 Patienten waren <2 Jahre alt. Das jüngste untersuchte Alter war 7 Monate. Bei 40 von 70 (57.1%) war vor dem Erhalt von BLINCYTO eine allogene HSCT durchgeführt worden und bei 39 von 70 (55.7%) war die Erkrankung refraktär. Die meisten Patienten hatten bei Studienbeginn eine hohe Tumorlast (≥50% leukämische Blasten im Knochenmark); der Median lag bei 75.5% Blasten im Knochenmark.
Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1× 10-4).
1 Eine CR wurde definiert als 5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/Mikroliter).
Eine CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als 5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/Mikroliter und ANC >500/Mikroliter).

Pharmakokinetik

Bei erwachsenen Patienten erschien die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9-162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 211 (413) pg/ml respektive bei 592 (553) pg/ml.
Distribution
Bei der intravenösen Dauerinfusion von Blinatumomab betrug das geschätzte mittlere Verteilungsvolumen (SD) basierend auf der Terminalphase (Vz) 4.52 (2.89) l.
Biotransformation
Der Stoffwechselweg von Blinatumomab wurde nicht charakterisiert. Es wird erwartet, dass BLINCYTO wie andere therapeutische Proteine über Abbauwege in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt wird.
Elimination
Bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen Studien als intravenöse Dauerinfusion erhielten, betrug die geschätzte mittlere systemische Clearance (SD) 2.92 (2.83) l/h. Die mittlere Halbwertszeit (SD) betrug 2.11 (1.42) Stunden. Bei den getesteten Dosen wurden vernachlässigbare Mengen von Blinatumomab im Urin ausgeschieden.
Körperoberfläche, Geschlecht und Alter
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde durchgeführt, um die Auswirkungen der demografischen Merkmale auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab zu untersuchen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Alter (7 Monate bis 80 Jahre) und das Geschlecht keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Blinatumomab haben. Die Körperoberfläche (0.37 bis 2.70 m2) beeinflusst die Pharmakokinetik von Blinatumomab. Bei Erwachsenen ist der Einfluss jedoch vernachlässigbar und eine Dosierung basierend auf der Körperoberfläche ist bei der pädiatrischen Population empfohlen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Die pharmakokinetischen Analysen zeigten zwischen Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung und einer normalen Nierenfunktion einen etwa 2fachen Unterschied bei den mittleren Blinatumomab-Clearance-Werten. Es wurde jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität festgestellt (CV% von bis zu 95.6%). Die Clearance-Werte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lagen im Wesentlichen innerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Es wird keine klinisch signifikante Auswirkung der Nierenfunktion auf die klinischen Ergebnisse erwartet.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Ausgangswerte von ALT und AST wurden verwendet, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Blinatumomab zu untersuchen. Die pharmakokinetische Populationsanalyse deutete darauf hin, dass kein Zusammenhang zwischen ALT- oder AST-Konzentration und der Clearance von Blinatumomab bestand.
Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t½,z) betrugen jeweils 3.91 (3.36) l/m2, 1.88 (1.90) l/hr/m2 und 2.19 (1.53) Stunden.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die Ergebnisse aus einem in-vitro-Test mit humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass Blinatumomab keinen Einfluss auf die CYP450-Enzymaktivitäten hatte. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte kann sich jedoch auf die Enzymaktivitäten von CYP450 auswirken. Basierend auf Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen ist die Wirkung der vorübergehenden Erhöhung der Zytokinwerte auf die CYP450-Enzymaktivität geringer als 30% und hält weniger als eine Woche an. Die Exposition empfindlicher CYP450-Substrate wird zudem um weniger als den Faktor 2 verändert. Daher scheint die von Blinatumomab vermittelte Erhöhung der Zytokinwerte ein geringes Potenzial für klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufzuweisen.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien, die mit wiederholten Gaben von Blinatumomab und dem murinen Surrogat durchgeführt wurden, zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen (einschliesslich Freisetzung von Zytokinen, Verringerung der Leukozytenzahl, Depletion der B-Zellen, Verringerung der T-Zellen und reduzierter Zellularität im lymphatischen Gewebe). Diese Veränderungen waren nach Behandlungsende reversibel.
Mutagenität
Es wurden keine Mutagenitätsstudien mit Blinatumomab durchgeführt.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Blinatumomab durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie
In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Das murine Surrogatmolekül passierte die Plazenta und die Föten wurden geringen aber noch potenziell pharmakologisch aktiven Konzentrationen ausgesetzt. Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet. Die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen. In 13wöchigen Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden ausser mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflaschen
BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen mit BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung während bis zu 8 Stunden bei max. 27 °C im Originalbehälter gelagert werden (nicht einfrieren).
Nach Rekonstitution und Verdünnen

Maximale Lagerzeit von BLINCYTO nach Rekonstitution*

Maximale Lagerzeit des zubereiteten Infusionsbeutels mit BLINCYTO-Infusionslösung

Bei max. 27 °C lagern**

2 °C – 8 °C

Bei max. 27 °C lagern**

2 °C – 8 °C

4 Stunden

24 Stunden

96 Stunden***

10 Tage***

* Während der Lagerung BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung vor Licht schützen.

** Nicht einfrieren.

*** Falls der Infusionsbeutel mit der BLINCYTO-Infusionslösung nicht in den für die jeweiligen Temperaturen angegebenen Zeiträumen verabreicht wird, muss er verworfen werden. Er darf nicht wieder gekühlt werden.

Besondere Lagerungshinweise
BLINCYTO und die BLINCYTO Stabilisatorlösung müssen im Kühlschrank (2 – 8 °C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
Für die Anwendung zu Hause in einer temperaturkontrollierten (2 – 8 °C) Verpackung lagern und transportieren. Nicht einfrieren.
Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnen des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Aseptische Zubereitung
BLINCYTO enthält keine antimikrobiellen Konservierungsmittel. Daher muss bei der Zubereitung der Infusion eine aseptische Handhabung sichergestellt werden.
Besondere Hinweise zur korrekten Zubereitung
·BLINCYTO Stabilisatorlösung ist im Lieferumfang von BLINCYTO enthalten. Sie dient zur Beschichtung des vorgefüllten Infusionsbeutels vor der Zugabe des rekonstituierten BLINCYTO. Die BLINCYTO Stabilisatorlösung darf nicht zur Rekonstitution von BLINCYTO verwendet werden.
·Das Gesamtvolumen des rekonstituierten und verdünnten BLINCYTO übersteigt das dem Patienten verabreichte Volumen (240 ml), um Verluste durch die Infusionsleitung auszugleichen und um sicherzustellen, dass der Patient die volle Dosis BLINCYTO erhält.
·Bei der Zubereitung einer Infusion muss sämtliche Luft aus dem Infusionsbeutel entfernt werden. Dies ist besonders wichtig, wenn eine ambulante Infusionspumpe eingesetzt wird.
·Verwenden Sie die spezifischen Volumina, die weiter unten in den Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung beschrieben sind, um Fehler bei der Berechnung möglichst zu vermeiden.
Weitere Hinweise
·BLINCYTO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
·Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfälle sind gemäss den vor Ort geltenden Vorschriften zu entsorgen.
Zubereitung einer BLINCYTO-Infusionslösung mit einem vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung
Für jede Dosis und Infusionsdauer sind spezifische Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung verfügbar. Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer von BLINCYTO und suchen Sie unten den entsprechenden Abschnitt zur Zubereitung der Dosis heraus. Tabelle 3 enthält Anweisungen zur Zubereitung der Infusion für Patienten mit mindestens 45 kg KG. Tabelle 4 und Tabelle 5 enthalten Anweisungen zur Zubereitung der Infusion für Patienten mit weniger als 45 kg KG. Führen Sie die Schritte zur Rekonstitution von BLINCYTO und zur Zubereitung eines Infusionsbeutels durch, die unterhalb Tabelle 5 aufgeführt sind.
Tabelle 3: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Volumina für die Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%), die Stabilisatorlösung und die rekonstituierte BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) (Anfangsvolumen)

250 ml (übliches Überfüllungsvolumen 265 bis 275 ml)

Stabilisatorlösung

5.5 ml

Dosis

Infusionsdauer

Infusionsrate

Rekonstituiertes BLINCYTO
(Anzahl Packungen)

9 µg/Tag

24 Stunden

10 ml/Stunde

0.83 ml (1)

48 Stunden

5 ml/Stunde

1.7 ml (1)

72 Stunden

3.3 ml/Stunde

2.5 ml (1)

96 Stunden

2.5 ml/Stunde

3.3 ml (2)

28 µg/Tag

24 Stunden

10 ml/Stunde

2.6 ml (1)

48 Stunden

5 ml/Stunde

5.2 ml (2)

72 Stunden

3.3 ml/Stunde

8 ml (3)

96 Stunden

2.5 ml/Stunde

10.7 ml (4)

Tabelle 4: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg: Volumina der Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%), der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel bei einer Dosis von 5 µg/m2/Tag

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) (Anfangsvolumen)

250 ml (übliches Überfüllungsvolumen 265 bis 275 ml)

Stabilisatorlösung

5.5 ml

Dosis

Infusionsdauer

Infusionsrate

KOF (m2)

Rekonstituierte BLINCYTO-Lösung (Anzahl Packungen)

5 µg/m2/Tag

24 Stunden

10 ml/Stunde

1.50 - 1.59

0.70 ml (1)

1.40 - 1.49

0.66 ml (1)

1.30 - 1.39

0.61 ml (1)

1.20 - 1.29

0.56 ml (1)

1.10 - 1.19

0.52 ml (1)

1.00 - 1.09

0.47 ml (1)

0.90 - 0.99

0.43 ml (1)

0.80 - 0.89

0.38 ml (1)

0.70 - 0.79

0.33 ml (1)

0.60 - 0.69

0.29 ml (1)

0.50 - 0.59

0.24 ml (1)

0.40 - 0.49

0.20 ml (1)

 

48 Stunden

5 ml/Stunde

1.50 - 1.59

1.4 ml (1)

1.40 - 1.49

1.3 ml (1)

1.30 - 1.39

1.2 ml (1)

1.20 - 1.29

1.1 ml (1)

1.10 - 1.19

1.0 ml (1)

1.00 - 1.09

0.94 ml (1)

0.90 - 0.99

0.85 ml (1)

0.80 - 0.89

0.76 ml (1)

0.70 - 0.79

0.67 ml (1)

0.60 - 0.69

0.57 ml (1)

0.50 - 0.59

0.48 ml (1)

0.40 - 0.49

0.39 ml (1)

 

72 Stunden

3.3 ml/Stunde

1.50 - 1.59

2.1 ml (1)

1.40 - 1.49

2.0 ml (1)

1.30 - 1.39

1.8 ml (1)

1.20 - 1.29

1.7 ml (1)

1.10 - 1.19

1.6 ml (1)

1.00 - 1.09

1.4 ml (1)

0.90 - 0.99

1.3 ml (1)

0.80 - 0.89

1.1 ml (1)

0.70 - 0.79

1.0 ml (1)

0.60 - 0.69

0.86 ml (1)

0.50 - 0.59

0.72 ml (1)

0.40 - 0.49

0.59 ml (1)

 

96 Stunden

2.5 ml/Stunde

1.50 - 1.59

2.8 ml (1)

1.40 - 1.49

2.6 ml (1)

1.30 - 1.39

2.4 ml (1)

1.20 - 1.29

2.3 ml (1)

1.10 - 1.19

2.1 ml (1)

1.00 - 1.09

1.9 ml (1)

0.90 - 0.99

1.7 ml (1)

0.80 - 0.89

1.5 ml (1)

0.70 - 0.79

1.3 ml (1)

0.60 - 0.69

1.2 ml (1)

0.50 - 0.59

0.97 ml (1)

0.40 - 0.49

0.78 ml (1)

Tabelle 5: Für Patienten mit weniger als 45 kg KG: Volumina der Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%), der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel bei einer Dosis von 15 µg/m2/Tag

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) (Anfangsvolumen)

250 ml (übliches Überfüllungsvolumen 265 bis 275 ml)

Stabilisatorlösung

5.5 ml

Dosis

Infusionsdauer

Infusionsrate

KOF (m2)

Rekonstituierte BLINCYTO-Lösung (Anzahl Packungen)

15 µg/m2/Tag

24 Stunden

10 ml/Stunde

1.50 - 1.59

2.1 ml (1)

1.40 - 1.49

2.0 ml (1)

1.30 - 1.39

1.8 ml (1)

1.20 - 1.29

1.7 ml (1)

1.10 - 1.19

1.6 ml (1)

1.00 - 1.09

1.4 ml (1)

0.90 - 0.99

1.3 ml (1)

0.80 - 0.89

1.1 ml (1)

0.70 - 0.79

1.00 ml (1)

0.60 - 0.69

0.86 ml (1)

0.50 - 0.59

0.72 ml (1)

0.40 - 0.49

0.59 ml (1)

 

48 Stunden

5 ml/Stunde

1.50 - 1.59

4.2 ml (2)

1.40 - 1.49

3.9 ml (2)

1.30 - 1.39

3.7 ml (2)

1.20 - 1.29

3.4 ml (2)

1.10 - 1.19

3.1 ml (2)

1.00 - 1.09

2.8 ml (1)

0.90 - 0.99

2.6 ml (1)

0.80 - 0.89

2.3 ml (1)

0.70 - 0.79

2.0 ml (1)

0.60 - 0.69

1.7 ml (1)

0.50 - 0.59

1.4 ml (1)

0.40 - 0.49

1.2 ml (1)

 

72 Stunden

3.3 ml/Stunde

1.50 - 1.59

6.3 ml (3)

1.40 - 1.49

5.9 ml (3)

1.30 - 1.39

5.5 ml (2)

1.20 - 1.29

5.1 ml (2)

1.10 - 1.19

4.7 ml (2)

1.00 - 1.09

4.2 ml (2)

0.90 - 0.99

3.8 ml (2)

0.80 - 0.89

3.4 ml (2)

0.70 - 0.79

3.0 ml (2)

0.60 - 0.69

2.6 ml (1)

0.50 - 0.59

2.2 ml (1)

0.40 - 0.49

1.8 ml (1)

 

96 Stunden

2.5 ml/Stunde

1.50 - 1.59

8.4 ml (3)

1.40 - 1.49

7.9 ml (3)

1.30 - 1.39

7.3 ml (3)

1.20 - 1.29

6.8 ml (3)

1.10 - 1.19

6.2 ml (3)

1.00 - 1.09

5.7 ml (3)

0.90 - 0.99

5.1 ml (2)

0.80 - 0.89

4.6 ml (2)

0.70 - 0.79

4.0 ml (2)

0.60 - 0.69

3.4 ml (2)

0.50 - 0.59

2.9 ml (2)

0.40 - 0.49

2.3 ml (1)

Zusätzlich wird folgendes Material benötigt, das jedoch nicht im Lieferumfang enthalten ist:
·Sterile Einwegspritzen
·21-23 Gauge Nadel(n) (empfohlen)
·Konservierungsmittelfreies, steriles Wasser für Injektionszwecke
·Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung;
·Um die Zahl der aseptischen Transfers zu minimieren, wird empfohlen, einen vorgefüllten 250ml-Infusionsbeutel zu verwenden. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Die Dosisberechnungen für BLINCYTO basieren auf einem Anfangsvolumen von 265 bis 275 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung.
·Verwenden Sie nur Infusionsbeutel/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
·Infusionsleitung aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder EVA mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2μm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung
·Stellen Sie sicher, dass die Infusionsleitung mit der Infusionspumpe kompatibel ist.
Zubereitung von BLINCYTO
1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke, der üblicherweise ein Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml enthält.
2.Um den Infusionsbeutel zu beschichten, überführen Sie 5.5 ml der Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die restliche Stabilisatorlösung.
3.Rekonstituieren Sie eine Durchstechflasche mit BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats unter Verwendung einer Spritze mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke. Geben Sie bei der Rekonstitution das Wasser für Injektionszwecke seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflasche nicht schütteln.
·Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mit der Stabilisatorlösung.
·Durch die Zugabe von Wasser für Injektionszwecke zum Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.08 ml und eine BLINCYTO-Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
5.Überführen Sie die nötige Menge des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel (das jeweilige Volumen des rekonstituierten BLINCYTO finden Sie in Tabelle 3 bis Tabelle 5). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie restliches rekonstituiertes BLINCYTO.
6.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2μm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel.
7.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie diese nicht mit 0.9% Natriumchlorid.
8.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
Für Anweisungen zur Anwendung siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Zulassungsnummer

65654 (Swissmedic).

Packungen

1 Packung enthält 1 Durchstechflasche mit BLINCYTO (38.5 µg/Durchstechflasche) und 1 Durchstechflasche mit BLINCYTO Stabilisatorlösung (10 ml). [A]

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juni 2018.
Version #010518

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