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Fachinformation zu Taltz®:Eli Lilly (Suisse) SA
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Ixekizumab.
Hilfsstoffe: Natriumcitrat-Dihydrat, Citronensäureanhydrid, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Taltz 80 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jede Fertigspritze enthält 80 mg Ixekizumab in 1 ml (80 mg/ml).
Taltz 80 mg Injektionslösung in einem Fertigpen
Jeder Fertigpen enthält 80 mg Ixekizumab in 1 ml (80 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Taltz ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, die auf andere systemische Therapien (einschliesslich Ciclosporin oder Methotrexat oder PUVA) nicht angesprochen haben, bei denen diese Therapien kontraindiziert sind oder die diese Therapien nicht tolerieren.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die Anwendung von Taltz sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung der Psoriasis erfahrenen Arztes erfolgen.
Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg als subkutane Injektion (zwei 80 mg Injektionen) in Woche 0, gefolgt von 80 mg (eine Injektion) in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12, und danach 80 mg (eine Injektion) alle 4 Wochen.
Bei Patienten <100 kg kann ein alternatives Dosisschema mit 160 mg in Woche 0 und ab Woche 2 80 mg alle 4 Wochen erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei Patienten, die nach bis zu 20 Wochen Therapie kein Ansprechen gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Einige Patienten, die initial ein teilweises Ansprechen gezeigt haben, können später, bei Fortsetzung der Therapie über 20 Wochen hinaus, eine Besserung zeigen.
Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit über 1 Jahr hinaus sind limitiert, mit 3298 Psoriasis-Patienten, die Ixekizumab für mindestens 1 Jahr erhalten haben (5946.7 Patientenjahre Exposition), einschliesslich 1166 Patienten, die Ixekizumab für mindestens 2 Jahre erhalten haben (2941.3 Patientenjahre Exposition).
Anwendung
Vor Therapie-Beginn muss der Arzt resp. die Ärztin Folgendes sicherstellen:
Der Patient versteht, dass Taltz eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung und unbekannten Langzeitrisiken darstellt.
Taltz wird subkutan alternierend am Oberarm, Bauch und Oberschenkel injiziert.
Von Psoriasis befallene Hautbereiche sollen als Injektionsstellen vermieden werden.
Nach sachgemässer Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich Patienten Taltz selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angebracht hält. Umfangreiche Anweisungen zur Anwendung sind in der Bedienungsanleitung der Spritze und des Pens beschrieben.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nieren- und Lebererkrankungen
Taltz wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht.
Ältere Patienten
Von den 4204 Patienten mit Plaque Psoriasis, die in klinischen Entwicklungsstudien Taltz erhalten haben, waren insgesamt 301 Patienten 65 Jahre alt oder älter und 36 Patienten 75 Jahre alt oder älter. Dosisanpassungen sind nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taltz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden bisher nicht belegt.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
Schwere aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose, Sepsis, schwere opportunistische Infektionen)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
Die Therapie mit Taltz ist mit einer erhöhten Infektionsrate wie Infektionen der oberen Atemwege, orale Candidiasis, Konjunktivitis oder Tinea-Infektionen assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit chronischer oder aktiver Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte muss Taltz mit Vorsicht angewendet werden. Taltz sollte nicht an Patienten mit aktiver Infektion, insbesondere HIV-, HBV- oder HCV-Infektionen, verabreicht werden. Wenn sich unter Therapie mit Taltz eine solche Infektion entwickelt, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. Die Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Infektion ärztlichen Rat einzuholen. Die Therapie mit Taltz muss bei Nicht-Ansprechen einer antiinfektiösen Standardtherapie sowie bei schwerwiegenden Infekten beendet werden.Die Therapie mit Taltz ist erst fortzusetzen, wenn die Infektion abgeklungen ist.
Patienten mit aktiver Tuberkulose dürfen Taltz nicht erhalten. Bei Patienten mit latenter Tuberkulose sollte vor dem Beginn der Taltz Therapie eine antituberkulöse Therapie erwogen werden.
Maligne Erkrankungen
Daten aus klinischen Studien über 1 Jahr zeigten kein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen. Weitere Untersuchungen zur Langzeitsicherheit sind noch nicht vorhanden. Da es sich bei Psoriasis-Patienten um eine Risikopopulation handelt, sollten Psoriasis-Patienten vor und unter der Behandlung mit Taltz auf das Vorliegen von Hauttumoren untersucht werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Angioödem und Urtikaria wurden berichtet. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Anwendung von Taltz umgehend abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Entzündliche Darmerkrankungen, einschliesslich M. Crohn und Colitis ulzerosa
Es wurde über Fälle von neu aufgetretenen oder exazerbierten entzündlichen Darmerkrankungen, einschliesslich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa unter der Behandlung mit Taltz berichtet. In solchen Fällen ist die Therapie sorgfältig zu reevaluieren und ein Therapieabbruch zu erwägen. Die Patienten müssen auf jeden Fall eng überwacht werden.
Impfungen
Taltz darf nicht zusammen mit Lebendimpfstoff verwendet werden, da keine Daten zu Impfungen mit Lebendimpfstoffen unter Taltz verfügbar sind.
Es wird empfohlen, geplante Impfungen vor Beginn der Therapie mit Taltz abzuschliessen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss den aktuellen Impfrichtlinien zu immunsuppressiven Wirkstoffen ist einzuhalten.
In einer offenen Studie an 83 gesunden Probanden mit 1:1 Randomisierung nach einer Kontrollgruppe oder Ixekizumab 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 wurde die Immunantwort auf zwei inaktivierte Impfstoffe gegen Tetanus (Boostrix®) bzw. Pneumokokken (Pneumovax-23®) untersucht, die in Woche 2 verabreicht wurden. Bis Woche 6 nach Immunisierung wurden in diesem kleinen Kollektiv gesunder Probanden zwar grundsätzlich keine Sicherheitsbedenken festgestellt. Die Extrapolation der Wirksamkeit und Sicherheit inaktivierter Impfungen auf die Zielpopulation ist jedoch nur beschränkt möglich. Die Daten zur Immunantwort waren nicht ausreichend, um auf eine adäquate Immunantwort auf diese Impfstoffe nach der Verabreichung von Taltz in der Zielpopulation schliessen zu können.
Kombination mit anderen Biologika
Die gleichzeitige Verabreichung von Taltz mit anderen Biologika wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Interaktionen

Die Sicherheit von Taltz in Kombination mit anderen Immunmodulatoren oder Phototherapie sowie Impfungen mit Lebendimpfstoffen wurden nicht untersucht.
Formale in vivo Studien zu Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt.
Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Ixekizumab eingeleitet wird.
Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Acenocoumarol, Phenprocoumon, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), sollten zu Beginn und Ende einer Therapie mit Ixekizumab kontrolliert werden und die Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Ixekizumab auf die Aktivität von CYP450-Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Ixekizumab bei schwangeren Frauen. Es ist bekannt, dass humane IgGs die Plazentaschranke überwinden, und Ixekizumab ist ein IgG. Daher besteht die Möglichkeit, dass Ixekizumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf Taltz nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 10 Wochen nach der letzten Gabe von Taltz wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht eindeutig auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Da sich anhand tierexperimenteller Reproduktionsstudien nicht immer die Reaktion beim Menschen vorhersagen lässt, sollte Taltz nur dann während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn der Nutzen gegenüber den möglichen Risiken eindeutig überwiegt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ixekizumab beim Menschen in die Muttermilch übertritt oder nach oraler Aufnahme systemisch resorbiert wird. Allerdings geht Ixekizumab bei Cynomolgus Affen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Wegen möglicher Schaden für den gestillten Säugling wird es empfohlen während der Behandlung mit Taltz und während mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen. Eine Entscheidung, entweder mit dem Stillen aufzuhören oder die Einnahme von Taltz abzubrechen sollte unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Vorteile der Therapie für die Mutter, gefällt werden.
Fertilität
Die Wirkung von Ixekizumab auf die humane Fertilität wurde nicht untersucht. Tierstudien weisen nicht auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf die Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Taltz auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden 4736 Patienten in klinischen Studien zu Plaque Psoriasis (n = 4204) oder rheumatoider Arthritis (n = 532) mit Taltz behandelt. Hiervon hatten 2190 Patienten mit Psoriasis Taltz über mindestens ein Jahr hinweg erhalten, entsprechend 3531 Patientenjahren Exposition.
Drei placebokontrollierte Studien Phase III bei Plaque Psoriasis wurden integriert ausgewertet, um die Sicherheit von Taltz über 12 Wochen nach Therapiebeginn im Vergleich zu Placebo zu untersuchen. Insgesamt 3119 Patienten wurden ausgewertet (1161 Patienten unter 80 mg alle 4 Wochen (Q4W), 1167 Patienten unter 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) und 791 Patienten unter Placebo).
In zwei dieser Phase III Studien wurde die Sicherheit von Taltz auch mit Etanercept über 12 Wochen ab Therapiebeginn (729 Patienten unter 80 mg Q4W, 734 Patienten unter 80 mg Q2W und 739 Patienten unter Etanercept) verglichen.
Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (ADR) waren Reaktionen an der Injektionstsstelle und Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis). Die meisten Reaktionen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad.
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (>10%), «häufig» (>1%, <10%), «gelegentlich» (>0.1%, <1%), «selten» (>0.01%, <0.1%) und «sehr selten» (<0.01%).
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (14% mit Q2W und 13.4% mit Q4W).
Häufig: Tinea Infektion.
Gelegentlich: Influenza, Rhinitis, Orale Candidiasis, Konjunktivitis.
Selten: Oesophagale Candidiasis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: Oropharyngeale Schmerzen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Diarrhö.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Leberenzyme.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (16.8% mit Q2W und 12.9% mit Q4W).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Die am häufigsten an der Injektionsstelle beobachteten Reaktionen waren Erythem und Schmerzen. Diese Reaktionen waren vorwiegend von leichtem bis mittelerem Schweregrad und führten nicht zum Abbruch von Taltz.
Infektionen
Die Mehrzahl der Infektionen bestand aus nicht-schwerwiegenden und leichten bis mittelschweren unerwünschten Ereignissen wie Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege, die einen Therapieabbruch nicht erforderlich machten.
In den placebokontrollierten Phasen III klinischen Studien bei Plaque Psoriasis (insgesamt wurden 2328 Patienten mit Taltz und 791 Patienten mit Placebo über bis zu 12 Wochen behandelt) wurden Infektionen bei 27.2% der Patienten unter Taltz im Vergleich zu 22.9% der Patienten unter Placebo berichtet.
Schwerwiegende Infektionen traten bei 13 (0.6%) der Patienten unter Taltz und bei 3 (0.4%) der Patienten unter Placebo auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Infektionen zusammenhängende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), die von mehr als 1 Patient der gesamten Ixekizumab-Gruppe berichtet wurden, waren Cellulitis (n = 3), Appendizitis (n = 2) und Erysipel (n = 2). Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund eines mit Infektionen zusammenhängenden unerwünschten Ereignisses abbrach, war in der gesamten Ixekizumab-Gruppe (8 Patienten [0.3%]) und in der Placebo-Gruppe (2 Patienten [0.3%]) ähnlich.
Übereinstimmend mit dem Wirkmechanismus zeigte sich ein Anstieg oraler Candidiasis und mit einer Ausnahme waren alle Fälle von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Es wurde über keine SAE oder Therapieabbrüche aufgrund von Candidiasis berichtet.
Über die gesamte Behandlungsdauer wurden Infektionen bei 52.8% der Patienten unter Taltz berichtet (46.9 pro 100 Patientenjahre). Schwerwiegende Infektionen wurden von 1.6% der Patienten unter Taltz berichtet (1.5 pro 100 Patientenjahre).
Neutropenie
Leichtgradige Neutropenie wurde bei Patienten unter Taltz häufig berichtet. Neutropenie ≥ Grad 3 (<1000 Zellen/mm3) wurde gelegentlich bei Patienten unter Taltz berichtet. Die Neutropenie war im Allgemeinen vorübergehend, erforderte weder den Abbruch von Taltz noch eine Hospitalisation und war nicht mit einer erhöhten Infektionshäufigkeit assoziiert.
Sicherheit im Vergleich zu Etanercept
In den 2 aktiv kontrollierten klinischen Studien UNCOVER-2 und UNCOVER-3 waren die Raten für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowohl für Taltz als auch für Etanercept 1.9% und die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren 1.2% für Etanercept und 2% für Taltz. Die Infektionsrate war 21.5% für Etanercept und 26% für Taltz wobei der Schweregrad für die meisten Ereignisse mild bis mässig war. Die Rate für schwere Infektionen lag bei Etanercept bei 0.4% und bei Taltz bei 0.5%.
Immunogenität
Etwa 9–17% der mit der empfohlenen Taltz Dosis behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab, bei der Mehrzahl waren die Titer niedrig und in der bis zu 60 Wochen dauernden Therapie nicht mit einem verminderten klinischen Ansprechen verbunden. Etwa 1% der mit Taltz behandelten Patienten hatten jedoch bestätigte, neutralisierende Antikörper, die mit niedrigen Arzneimittel-Konzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen verbunden waren. Ein Zusammenhang zwischen Immunogenität und während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen wurde nicht festgestellt.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 180 mg subkutan ohne Auftreten dosislimitierender Toxizitäten angewendet. Es wurde über Überdosierungen bis zu 240 mg subkutan berichtet, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten Bei Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC13
Wirkungsmechanismus
Ixekizumab ist ein für Interleukin-17A selektiver, rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper. Ixekizumab ist ein aus CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellter modifizierter monoklonaler IgG4 Antikörper, der mit hoher Affinität (<3 pM) und Spezifität an das proinflammatorische Zytokin Interleukin 17A (sowohl an das IL-17A als auch das Heterodimer IL-17A/F) bindet. Erhöhte Werte von IL-17A wurden mit der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei Psoriasis spielt der IL-17A-Ligand eine wichtige Rolle bei der überschiessenden Keratinozytenproliferation und -aktivierung. Die Neutralisierung von IL-17A durch Ixekizumab hemmt diese Wirkungen. Ixekizumab bindet nicht and die Liganden IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E oder IL-17F.
Ixekizumab hat eine geringe Fähigkeit zu Bindung an Fcγ Rezeptoren oder Komponenten des Komplementsystems. In-vitro durchgeführte Bindungsversuche bestätigten, dass Ixekizumab nicht an die humanen Fcγ Rezeptoren I, IIa und IIIa oder die Komplementkomponente C1q bindet.
Pharmakodynamik
Auf Grundlage der Daten einer Phase I Studie mit Biopsien, die aus Psoriasis-betroffener Haut entnommen wurden, gab es vom Ausgangswert bis Tag 43 einen dosisabhängigen Trend zur Verringerung von Epidermisdicke, Anzahl proliferierender Keratinozyten, T-Zellen und dendritischer Zellen sowie Verringerung der lokalen Entzündungsmarker. Als direkte Folge reduziert die Behandlung mit Ixekizumab Erythem, Verhärtung und Schuppung in Plaque-Psoriasis-Läsionen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Therapie waren (UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde auch im Vergleich zu Etanercept untersucht (UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Patienten, die ursprünglich auf Taltz randomisiert wurden und die in Woche 12 einen static Physician Global Assesment Responder -Wert von 0 oder 1 (sPGA (0,1)) erreichten, wurden erneut auf Placebo oder Taltz für weitere 48 Wochen (UNCOVER-1 und UNCOVER-2) randomisiert. Auf Placebo, Etanercept oder Taltz randomisierte Patienten die sPGA (0,1) non Responder waren, erhielten Taltz für bis zu 48 Wochen.
Von den 3866 in diese placebokontrollierten Studien eingeschlossenen Patienten hatten 64% zuvor eine systemische Therapie erhalten (biologische, konventionelle systemische oder PUVA), 43.5% hatten zuvor eine Phototherapie erhalten, 49.3% eine konventionelle systemische Therapie und 26.4% eine biologische Therapie der Psoriasis. Von allen Patienten hatten 14.9% mindestens eine anti-TNF-alpha Behandlung bekommen, und 8.7% eine anti-IL-12/IL-23 Behandlung. Zu Studienbeginn hatten 23.4% der Patienten eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte.
Ausschlusskriterien:
Wesentliche Ausschlusskriterien, die einer Teilnahme an UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3 entgegen standen, waren die begleitende Anwendung von systemischen oder biologischen Psoriasis-Therapien oder Phototherapie, jede instabile schwerwiegende medizinische Störung oder Erkrankung ausgenommen Plaque Psoriasis, und jede derzeit bestehende oder kürzlich bestandene schwerwiegende Infektion. In UNCOVER-2 und UNCOVER-3 war jede vorherige Anwendung von Etanercept ein Ausschlusskriterium.
Die kombinierten primären Endpunkte in allen drei Studien waren der Anteil Patienten im Vergleich zu Placebo, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = Verbesserung des PASI um mindestens 75%) und einen sPGA-Wert von 0 («frei von») oder 1 («minimal») erreichten. Der Baseline Medianwert des PASI für Patienten aller Therapiegruppen lag zwischen 17.4 und 18.3; 48.3% bis 51.2% der Patienten hatten einen baseline sPGA-Wert von «schwer» oder „sehr schwer“, und der Medianwert der itch Numeric Rating Scale (itch NRS) lag bei Baseline zwischen 6.3 und 7.1.
Tabelle 1. Klinisches Ansprechen nach 12 Wochen (NRI) aus UNCOVER-1, -2 und -3

 

Placebo

Taltz
80 mg Q4W

Taltz
80 mg Q2W

Etanercept
50 mg 2× wöchentlich

UNCOVER 1

Anzahl Patienten (N)

431

432

433

NA

sPGA «0» (frei von) oder «1» (minimal), n (%)

14 (3.2%)

330 (76.4%)a

354 (81.8%)a

NA

sPGA «0» (frei von), n (%)

0

149 (34.5%)a

160 (37.0%)a

NA

PASI 75, n (%)

17 (3.9%)

357 (82.6%)a

386 (89.1%)a

NA

PASI 90, n (%)

2 (0.5%)

279 (64.6%)a

307 (70.9%)a

NA

PASI 100, n (%)

0

145 (33.6%)a

153 (35.3%)a

NA

UNCOVER 2

Anzahl Patienten (N)

168

347

351

358

sPGA «0» (frei von) oder «1» (minimal), n (%)

4 (2.4%)

253 (72.9%)a

292 (83.2%)a

129 (36.0%)a

sPGA «0» (frei von), n (%)

1 (0.6%)

112 (32.3%)a,b

147 (41.9%)a,b

21 (5.9%)c

PASI 75, n (%)

4 (2.4%)

269 (77.5%)a

315 (89.7%)a

149 (41.6%)a

PASI 90, n (%)

1 (0.6%)

207 (59.7%)a,b

248 (70.7%)a,b

67 (18.7%)a

PASI 100, n (%)

1 (0.6%)

107 (30.8%)a,b

142 (40.5%)a,b

19 (5.3%)c

UNCOVER 3

Anzahl Patienten (N)

193

386

385

382

sPGA «0» (frei von) oder «1» (minimal), n (%)

13 (6.7%)

291 (75.4%)a,b

310 (80.5%)a,b

159 (41.6%)a

sPGA «0» (frei von), n (%)

0

139 (36.0%)a,b

155 (40.3%)a,b

33 (8.6%)a

PASI 75, n (%)

14 (7.3%)

325 (84.2%)a,b

336 (87.3%)a,b

204 (53.4%)a

PASI 90, n (%)

6 (3.1%)

252 (65.3%)a,b

262 (68.1%)a,b

98 (25.7%)a

PASI 100, n (%)

0

135 (35.0%)a,b

145 (37.7%)a,b

28 (7.3%)a

Abkürzungen: n = Anzahl Patienten in dieser Kategorie; N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat Population; NA = nicht zutreffend; NRI = Non-Responder Imputation; NRS = numeric rating scale; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = all vier Wochen; sPGA = static Physician Global Assessment.
a p <0.001 im Vergleich zu Placebo
b p <0.001 im Vergleich zu Etanercept
c p <0.01 im Vergleich zu Placebo
UNCOVER-1 schloss 1296 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) auf 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg).
UNCOVER-2 schloss 1224 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:2:2:2) auf entweder 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg) oder Etanercept 50 mg 2× wöchentlich.
UNCOVER-3 schloss 1346 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:2:2:2) auf entweder 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg) oder Etanercept 50 mg 2× wöchentlich.
Die Dosierung 80 mg Q2W zeigte in allen Studien bei allen Endpunkten eine überlegene Wirksamkeit (siehe Tabellen oben), insbesondere bei hohen Graden der Hautverbesserung (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) und bei der Reduktion des Juckreizes. Im Vergleich zu Placebo und Etanercept wurden in Woche 12 signifikant grössere Verbesserungen des Ausgangswerts gezeigt, bei Nagel Psoriasis (gemessen anhand des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)), bei Kopfhaut Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)) und bei palmoplantarer Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index (PPASI)).
Taltz war mit einem raschen Einsetzen der Wirkung mit einer Reduktion des mittleren PASI in Woche 2 um >50% verbunden (Abbildung 1). Der Anteil der Patienten, der PASI 75 erreichte, war bereits in Woche 1 in allen drei Studien unter Taltz signifikant grösser als unter Placebo und unter Etanercept. Etwa 25% der mit Taltz behandelten Patienten erreichte bis Woche 2 einen PASI-Wert<5, mehr als 55% erreichten einen PASI-Wert <5 bis Woche 4 mit einem Anstieg auf 85% bis Woche 12 (im Vergleich zu 2.7%, 14% und 53% unter Etanercept). Signifikante Verbesserungen des Juckreiz-Schweregrades wurden in Woche 1 unter Taltz beobachtet.
Taltz zeigte auch einen günstigen Einfluss auf den Pruritus, der Placebo signifikant überlegen war.
Abbildung 1. PASI Werte, prozentuale Verbesserung bei jeder Visite nach der Baseline Visite (LOCF) in der Intent-to-treat Population während der Anfangsphase der Therapie (UNCOVER-2 und UNCOVER-3

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, Körpergewicht, PASI Baseline Schweregrad und vorangegangener Therapie mit einem Biologikum, gezeigt. Die Ansprechrate nach 12 Wochen für mit Taltz 80 mg Q2W behandelten Patienten <100 kg bzw. ≥100 kg waren PASI 75 (90.1% bzw. 85.7%) und sPGA 0 oder 1 (84.5% bzw. 75.6%). Die Ansprechrate nach 12 Wochen für mit Taltz 80 mg Q4W behandelten Patienten <100 kg bzw. ≥100 kg waren PASI 75 (85.6% bzw. 74.2%) und sPGA 0 oder 1 (79.0% bzw. 67.4%). Das Ansprechen unterschied sich nicht bei Patienten mit Nagel Psoriasis, Psoriasis im Gesichtsbereich oder Kopfhaut Psoriasis zu Studienbeginn. Taltz war wirksam bei Patientenmit früheren systemischen Therapien, mit oder ohne vorherige Biologika/Anti-TNF-Exposition einschliesslich Patienten, die ein Therapieversagen unter einer Biologika/anti-TNF-Behandlung aufwiesen. Die Verbesserungen von sPGA und PASI Endpunkten bei Patienten mit begleitender Psoriasis Arthritis zu Studienbeginn waren ähnlich zu jenen der gesamten Population mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis. Etwa 45% der Patienten wiesen bei Studienbeginn Psoriasis im Gesichtsbereich auf. Von diesen Patienten waren 80.4% der mit Taltz behandelten Patienten in Woche 12 frei von Psoriasis im Gesichtsbereich.
Wirksamkeit bei Etanercept-Non-Respondern: Bei Patienten, die in Woche 12 der UNCOVER-2 als Etanercept-sPGA (0,1) Non-Responder angesehen wurden (N = 200) und die nach einer 4-wöchigen Auswaschphase auf Taltz 80 mg Q4W umgestellt wurden, erreichten nach 12 Wochen 73% einen sPGA (0,1) und 83.5% einen PASI 75.
Anhalten des Ansprechens bis Woche 60
Zur Beurteilung des anhaltenden Ansprechens wurden Patienten aus UNCOVER-1 und UNCOVER-2, die ursprünglich auf Taltz randomisiert worden waren und in Woche 12 angesprochen hatten (d.h. sPGA-Werte von 0 oder1) erneut auf eine der folgenden Therapien für weitere 48 Wochen, randomisiert: Placebo oder Taltz (80 mg alle vier oder zwölf Wochen [Q4W oder Q12W]). Patienten, die in Woche 12 einen sPGA(0,1) nicht erreicht hatten oder während der Erhaltungsphase einen Rückfall (sPGA ≥3) erlitten,erhielten anschliessend Taltz 80 mg Q4W.
Bei den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12 (der kombinierten Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2)war der Anteil der Patienten, der dieses Ansprechen in Woche 60 aufrecht erhalten hatte bei Patienten unter Taltz 80 mg Q4W (71%) signifikant grösser im Vergleich zu Patienten unter Taltz 80 mg Q12W (35.5%) oder Placebo (7%).
Tabelle 2 zeigt die Ansprechraten der bei der erneuten Randomisierung auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 80 mg Taltz alle 4 Wochen randomisierten Patienten in Abhängigkeit der randomisierten Dosis zu Studienbeginn.
Tabelle 2. Anhaltendes Ansprechen und Wirksamkeit in Woche 60 (kombinierte Ergebnisse aus den Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2; NRI)

Endpunkt

80 mg Q2W (Induktion)/Placebo (Erhaltung) (211)

80 mg Q4W (Induktion)/Placebo (Erhaltung) (191)

80 mg Q2W (Induktion)/80 mg Q4W (Erhaltung) (221)

80 mg Q4W (Induktion)/80 mg Q4W (Erhaltung) (195)

Beibehalten eines sPGA «0» (frei von) oder «1» (minimal)

7.6%

6.3%

78.3%

68.7%

sPGA «0» (frei von) beibehalten oder erreicht

2.8%

1.6%

58.8%

49.2%

PASI 75
beibehalten oder erreicht

9.0%

7.9%

83.3%

74.4%

PASI 90
beibehalten oder erreicht

4.7%

4.7%

76.5%

66.7%

PASI 100
beibehalten oder erreicht

2.8%

1.6%

57.5%

49.7%

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Analysenpopulation; NRI = Non-Responder Imputation
Von den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12, die der Erhaltungstherapie Taltz 80 mg Q4W zugeordnet wurden, hatten, in Woche 60, 76.4% einen PASI <5 beibehalten oder erreicht. Die Verbesserung des Juckreiz-Schweregrades hielt bei den Taltz Patienten, die in Woche 12 zu den sPGA (0,1) Respondern gehörten, bis Woche 60 an. Im Hinblick auf das anhaltende Ansprechen bis Woche 60 war Taltz wirksam bei Patienten mit früherer systemischer Therapie, mit oder ohne vorherige Biologika/Anti-TNF-Exposition einschliesslich Patienten, die ein Therapieversagen unter einer Biologika/anti-TNF-Behandlung aufwiesen.
Von den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12, die Placebo rerandomisiert wurden, betrug die Zeit bis zum Rückfall (sPGA ≥3) in den kombinierten UNCOVER-1 und UNCOVER-2 Studien 164 (95% CI [143, 169]) Tage. Von diesen Patienten erreichten 71.5% innerhalb von 12 Wochen nach erneutem Beginn mit Taltz 80 mg Q4W wieder einen sPGA-Wert von 0 oder 1.
Bei Patienten unter Taltz, die in Woche 12 zu den sPGA (0,1) Respondern gehörten, hielten auch die Verbesserungen bei Nagel Psoriasis, Kopfhaut Psoriasis und palmoplantarer Psoriasis bis Woche 60 an.
Quality of life/Patientenberichtete Ergebnisse
Für den DLQI (Dermatology Life Quality Index) wurden statistisch signifikante Verbesserungen in Woche 12 (Studien 1-3 ) gegenüber dem Ausgangswert gezeigt; die Verbesserungen blieben über 60 Wochen bestehen Taltz war mit signifikant grösseren Verbesserungen der Hautschmerzen, (gemessen anhand der visuellen Analogskala, VAS), verbunden.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei Patienten mit Psoriasis wurden nach subkutaner (SC) Gabe einer Ixekizumab Einzeldosis im Dosisbereich von 5 bis 160 mg innerhalb von 4 bis 7 Tagen mittlere maximale Serumkonzentrationen erreicht. Die mittlere (Standardabweichung) maximale Serumkonzentration (Cmax) von Ixekizumab nach einer Startdosis von 160 mg betrug 19.9 (8.15) µg/ml.
Nach einer Startdosis von 160 mg wurde der Steady-State mit dem 80 mg Q2W Dosierungsschema in der Woche 8 erreicht. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten Cmax,ss, und C trough,ss betrugen 21.5 (9.16) µg/ml und 5.23 (3.19) µg/ml.
Nach Umstellung der Dosierungsschema in Woche 12 von 80 mg Q2W auf 80 mg Q4W, würde der Steady-State nach etwa 10 Wochen erreicht werden. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten Cmax,ss, und C trough,ss betrugen 14.6 (6.04) µg/ml und 1.87 (1.30) µg/ml.
Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ixekizumab lag über die Analysen hinweg geschätzt in einem Bereich von 54% bis 90%. Nach subkutaner Injektion in den Bauch, Oberarm oder Oberschenkel werden ähnliche Ixekizumab Serumkonzentrationen erreicht.
Distribution
Basierend auf den Populations-pharmakokinetischen Analysen betrug das mittlere gesamte Verteilungsvolumen im Steady-State 7.11 Liter.
Biotransformation
Ixekizumab ist ein monoklonaler Antikörper, sodass in gleicher Art wie bei endogenen IgGs ein Abbau über katabole Prozesse in kleine Peptide und Aminosäuren erwartet wird.
Elimination
In der Populations-pharmakokinetischen Auswertung betrug die mittlere Serum-Clearance 0.0161 l/Std. Die Clearance ist von der Dosis unabhängig. Basierend auf Schätzungen der Populations-pharmakokinetischen Auswertung betrug die mittlere Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit Plaque Psoriasis 13 Tage.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Exposition (AUC) im Dosisbereich von 5 bis 160 mg als subkutane Injektion stieg proportional zur verabreichten Dosis an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse mit einer begrenzten Anzahl älterer Patienten (n = 94 mit ≥65 Jahre und n = 12 mit ≥75 Jahre) war die Clearance bei älteren Patienten mit der Clearance bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar.
Nieren- oder Leberfunktionstörungen
Spezifische klinische pharmakologische Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- und Leberfunktionsinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Ixekizumab wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten von Cynomolgus Affen zeigten basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, pharmakologischen Auswertungen zur Sicherheit, sowie Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen.
Bei Cynomolgus Affen rief die subkutane Gabe von Ixekizumab in Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Woche über 39 Wochen keine Organtoxizität oder unerwünschten Wirkungen auf die Immunfunktion hervor (z.B. T-Zell-abhängige Antikörper-Antworten und NK-Zell-Aktivität). Die wöchentliche subkutane Gabe von 50 mg/kg bei Affen entspricht etwa dem 19-Fachen der Taltz 160 mg Startdosis und führt bei Affen zu einer Exposition (AUC) die mindestens 61-fach höher ist als die mittlere vorhergesagte Exposition beim Menschen im Steady-State bei empfohlener Dosierung.
Nicht-klinische Studien zur Untersuchung des karzinogenen oder mutagenen Potentials von Ixekizumab wurden nicht durchgeführt.
Bei geschlechtsreifen Cynomolgus Affen, die über 13 Wochen hinweg wöchentlich 50 mg/kg Ixekizumab subkutan erhalten haben, wurden keine Wirkungen auf die Reproduktionsorgane, den Menstruationszyklus oder die Spermien beobachtet.
In Studien zur Entwicklungstoxizität führte die subkutane Gabe von Ixekizumab in Dosierungen bis zu 50 mg/kg einmal wöchentlich bei Cynomolgus Affen vom Beginn der Organogenese bis entweder kurz vor Ende der Schwangerschaft oder bis zur Geburt nicht zu Embryotoxizität oder Teratogenität und hatte keine Wirkungen auf den Geburtsverlauf oder die morphologische, funktionelle oder immunologische Entwicklung des Nachwuchs von der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten. Die höhere Inzidenz von postnatalen Todesfällen beim Affen war in erster Linie auf mütterliche Vernachlässigung oder Frühgeburten zurückzuführen. Es handelt sich dabei um Befunde, die beim Affen häufig auftreten und vermutlich nicht auf Ixekizumab zurückzuführen sind. Wegen der geringen Tierzahlen ist der Vorhersagewert der Studie begrenzt. Es wurde gezeigt, dass Ixekizumab plazentagängig ist und im Blut des Nachwuchses bis zu einem Alter von 6 Monaten vorhanden war.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend (einzeldosiertes Arzneimittel zur subkutanen Anwendung)
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren. Taltz, das eingefroren war, darf nicht verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht schütteln.
Taltz ist eine sterile, Konservierungsmittel-freie, klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung. Nicht verwenden, wenn Partikel auftreten oder wenn die Lösung wolkig und/oder merklich braun ist.
Die Fertigspritze und der Fertigpen sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Die der Patienteninformation beigelegte Bedienungsanleitung der Fertigspritze bzw. des Fertigpens muss sorgfältig beachtet werden.

Zulassungsnummer

65906, 65907 (Swissmedic).

Packungen

Taltz Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 und 2 (B)
Taltz Injektionslösung in einem Fertigpen: 1 und 2 (B)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

März 2016.

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