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Fachinformation zu Besponsa®:Pfizer AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info.

Zusammensetzung

Wirkstoff: Inotuzumabum Ozogamicinum (Inotuzumab: humanisierter monoklonaler Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe: Saccharum, Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Trometamolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Durchstechflaschen mit 1 mg (Proteinäquivalent) Inotuzumab Ozogamicin.
Weisses bis cremeweisses Pulver.
Das rekonstituierte Konzentrat enthält 0.25 mg/ml Inotuzumab Ozogamicin (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Besponsa wird eingesetzt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD22-positiver, rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL (akute lymphoblastische Leukämie). Erwachsene Patienten mit Philadelphia Chromosom positiver (Ph+) rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL sollten Therapieversagen bei einer Vorbehandlung mit mindestens einem Tyrosin Kinase Inhibitor (TKI) gezeigt haben.

Dosierung/Anwendung

Besponsa muss unter Kontrolle eines Arztes verabreicht werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien vertraut ist, sowie in einer Umgebung, in der jederzeit alle Wiederbelebungsmassnahmen getroffen werden können.
Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion auf Symptome von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prämedikation
Bei Patienten mit zirkulierenden Lymphoblasten wird vor der ersten Dosis eine Zytoreduktion mit einer Kombination aus Hydroxyharnstoff, Steroiden und/oder Vincristin bis zu einer Anzahl von peripheren Blastenzellen ≤10'000/mm³ empfohlen.
Vor der Verabreichung wird eine Prämedikation mit Kortikosteroid, Antipyretikum und Antihistamin empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Empfohlene Dosierung
Besponsa ist zur intravenösen Anwendung. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
Besponsa wird in 3-bis 4-wöchigen Zyklen verabreicht.
Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werde, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs- (MRD) Negativität erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für Patienten bei denen keine HSCT folgt, können zusätzliche Zyklen bis zu einer maximalen Anzahl von 6 Zyklen verabreicht werden.
Bei Patienten die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosierungen.
Für den ersten Zyklus entspricht die empfohlene Gesamtdosis Besponsa für alle Patienten 1.8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m2) und 15 (0.5 mg/m²). Zyklus 1 umfasst 3 Wochen, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, falls beim Patienten eine CR oder eine CRi erreicht wird und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen.
Für die darauf folgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauf folgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
Tabelle 1 Dosierung für Zyklus 1 und folgende Zyklen, abhängig von der Ansprache auf die Therapie

 

Tag 1

Tag 8a

Tag 15a

Dosierung für Zyklus 1

Alle Patienten

Dosis (mg/m²)b

0.8

0.5

0.5

Länge des Zyklus

21 Tagec

Dosierung für nachfolgende Zyklen abhängig vom Ansprechen auf die Therapie

Patienten, die eine CRd oder CRie erreicht haben

Dosis (mg/m²)b

0.5

0.5

0.5

Länge des Zyklus

28 Tagef

Patienten, die keine CRd oder CRie erreicht haben

Dosis (mg/m²)b

0.8

0.5

0.5

Länge des Zyklus

28 Tagef

ANC: absolute Neutrophilenzahl; CR: komplette Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration
a +/- 2 Tage (mindestens 6 Tage zwischen den Dosen einhalten)
b Die Dosis basiert auf der Körperoberfläche (m²) des Patienten.
c Bei Patienten, die eine CR oder eine CRi erreicht haben und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen, kann die Länge des Zyklus auf bis zu 28 Tage verlängert werden (d.h. ein 7tägiges Intervall ohne Behandlung beginnt an Tag 21).
d CR ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100× 109/l und ANC≥1× 109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
e CRi ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, inkomplette Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100× 109/l und/oder ANC <1× 109/l) und Abklingen jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
f 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnend an Tag 21.
Dosisanpassungen
Basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosismodifikationen von Besponsa notwendig sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einiger unerwünschter Wirkungen kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduzierung bzw. das endgültige Absetzen von Besponsa notwendig machen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wird die Dosis aufgrund einer in Verbindung mit Besponsa stehenden Toxizität reduziert, darf die Dosis danach nicht wieder angehoben werden.
Tabelle 2 und Tabelle 3 zeigen die Anweisungen für Dosismodifikationen bei hämatologischen bzw. nichthämatologischen Toxizitäten. Die Besponsa-Behandlung innerhalb eines Behandlungszyklus (d.h. Tag 8 und/oder 15) muss aufgrund von Neutropenie oder Thrombozytopenie nicht unterbrochen werden, jedoch werden Behandlungsunterbrechungen innerhalb eines Zyklus für nichthämatologische Toxizitäten empfohlen.
Tabelle 2 Dosismodifikation – Hämatologische Toxizitäten

Hämatologische Toxizität

Dosismodifikation(en)

Wenn vor der Behandlung mit Besponsa:

 

der Wert der ANC bei ≥1×109/l lag.

Sollte der Wert der ANC abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus bis zur Wiederherstellung des Werts der ANC auf ≥1× 109/l zu unterbrechen.

die Zahl der Blutplättchen bei ≥50× 109/la lag.

Sollte die Zahl der Blutplättchen abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus bis zur Wiederherstellung der Zahl der Blutplättchen auf ≥50× 109/la zu unterbrechen.

der Wert der ANC bei <1× 109/l und/oder die Zahl der Blutplättchen bei <50× 109/la lag.

Sollte der Wert der ANC und/oder die Zahl der Blutplättchen abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
·Wiederherstellung des Wertes der ANC und der Zahl der Blutplättchen mindestens auf den Ausgangswert des vorangegangenen Zyklus, oder
·Wiederherstellung des Wertes der ANC auf ≥1× 109/l und der Zahl der Blutplättchen auf ≥50× 109/la, oder
·stabile oder verbesserte Krankheitslage (basierend auf einer kürzlich durchgeführten Beurteilung des Knochenmarks) und der niedrige Wert der ANC und die Abnahme der Blutplättchenzahl sind auf die zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführen (werden nicht als in Verbindung mit Besponsa stehende Toxizität betrachtet).

ANC: absolute Neutrophilenzahl.
a Die Zahl der Blutplättchen, die für die Dosierung herangezogen wird, muss von Bluttransfusionen unabhängig sein.
Tabelle 3 Dosismodifizierung – Nichthämatologische Toxizitäten

Nichthämatologische Toxizität

Dosismodifikation(en)

VOD/SOS oder eine andere ernsthafte Lebertoxizität

Das Medikament ist endgültig abzusetzen (siehe «Warnhinweis und Vorsichtsmassnahmen»).

Gesamt-Bilirubin >1.5× ULN und AST/ALT >2.5× ULN

Behandlungsunterbrechung bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN und AST/ALT auf ≤2.5× ULN vor der Gabe jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN und keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5× ULN erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infusionsbedingte Reaktion

Die Infusion ist zu unterbrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminen zu erwägen. Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nichthämatologische Toxizität Grad ≥2a (mit Besponsa in Verbindung stehend)

Die Behandlung ist bis zur Wiederherstellung von Grad 1 oder den vor der Behandlung bestehenden Gradwerten vor der Gabe jeder Dosis abzubrechen.

ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN: Obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal); VOD/SOS: venöse okklusive Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome.
a Schweregrad nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE NCI), Version 3.0.
Tabelle 4 zeigt die Anweisungen für Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität.
Tabelle 4 Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität

Dauer der Behandlungsunterbrechung aufgrund von Toxizität

Dosismodifikation(en)

<7 Tage (innerhalb eines Zyklus)

Die nächste Dosis ist zu verschieben (ein Mindestabstand von 6 Tagen zwischen den Dosen ist einzuhalten).

≥7 Tage

Die nächste Dosis innerhalb des Zyklus ist auszusetzen.

≥14 Tage

Sobald eine angemessene Wiederherstellung erreicht ist, ist die Gesamtdosis für den folgenden Zyklus um 25% zu verringern. Sollte eine zusätzliche Dosismodifikation notwendig sein, so ist die Anzahl der Dosen für folgende Zyklen auf 2 pro Zyklus zu verringern. Sollte eine Verringerung der Gesamtdosis um 25% sowie eine Verringerung auf 2 Dosen pro Zyklus nicht vertragen werden, so ist die Behandlung endgültig abzubrechen.

>28 Tage

Der endgültige Abbruch der Behandlung ist in Betracht zu ziehen.

Spezielle Dosisanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als Gesamt-Bilirubin ≤1.5× ULN (Obere Grenze des Normbereichs/upper limit of normal) und AST/ALT ≤2.5× ULN (Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur unzureichende Sicherheitsinformationen für Patienten mit Gesamt-Bilirubin >1.5× ULN und AST/ALT >2.5× ULN vor der Behandlung verfügbar. Die Behandlung ist zu unterbrechen bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN und AST/ALT auf ≤2.5× ULN vor jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht (Gilbert's Syndrom) oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN oder keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5× ULN erfolgt (siehe Tabelle 3 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten, die unter einer leichten, moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance [CLCr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min oder 15-29 ml/min), ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Inotuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)
In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher hepatischer VOD/SOS und erhöhter Leberwerte, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei 23/164 (14%) Patienten wurde von VOD/SOS während oder nach der Behandlung oder nach einer HSCT nach Beendigung der Behandlung berichtet. Grad 3/4 abnormale Leberwerte für Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Gesamt-Bilirubin traten in jeweils 7/160 (4%), 7/161 (4%) und 8/161 (5%) Patienten auf.
Unter allen 164 behandelten Patienten wurde VOD/SOS in 5/164 (3%) Patienten während der Behandlung in der Studie oder in der Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Unter den 79 Patienten, bei denen eine HSCT folgte (von welchen 8 nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin zusätzliche Therapien vor der HSCT erhalten haben), wurde VOD/SOS in 18/79 (23%) Patienten berichtet. Fünf der 18 VOD/SOS Fälle, welche nach einer HSCT auftraten, endeten tödlich.
VOD/SOS wurde bis zu 56 Tage nach der letzten Dosis während der Behandlung oder in Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Die mittlere Zeitspanne von HSCT bis zum Eintritt einer VOD/SOS betrug 15 Tage (3-57 Tage).
Bei einigen Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von VOD/SOS bestehen.
Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben, oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Verschlechterung der Lebererkrankung nach der Behandlung, einschliesslich der Entwicklung einer VOD/SOS, bestehen.
Nach einer vorangegangenen HSCT kann ein erhöhtes Risiko für VOD/SOS bestehen. Von den 5 Patienten, welche während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ohne zwischenzeitliche HSCT eine VOD/SOS durchgemacht haben, haben 2 Patienten vor der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgte, wurde nach dieser HSCT in 5/11 (46%) Patienten, welche eine HSCT sowohl vor als auch nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, und in 13/68 (19%) Patienten welche eine HSCT nur nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, eine VOD/SOS berichtet.
Bei den Patienten bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.
Aufgrund des Risikos für VOD/SOS, vor allem nach einer HSCT, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden; diese können Anstiege im Gesamt-Bilirubin, Hepatomegalie (die schmerzhaft sein kann), rasche Gewichtszunahme und Aszites einschliessen. Die alleinige Überwachung des Gesamt-Bilirubins ist möglicherweise nicht ausreichend, um alle Patienten mit Risiko für VOD/SOS zu ermitteln. In allen Patienten sollten vor und nach jeder Dosis von Inotuzumab Ozogamicin die Leberwerte einschliesslich ALT, AST, Gesamt-Bilirubin und alkalischer Phosphatase überwacht werden. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Leberwerte und der klinischen Zeichen und Symptome von Hepatotoxizität empfohlen.
Bei Patienten, bei welchen eine HSCT folgt, sind die Leberwerte während des ersten Monats nach der HSCT engmaschig und danach weniger häufig, gemäss medizinischem Standard, zu überwachen. Eine Erhöhung der Leberwerte kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den endgültigen Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben, oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, sollte Nutzen und Risiko vor der Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin sorgfältig abgewogen werden. Werden solche Patienten mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden und die Behandlung endgültig abgebrochen werden, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Für Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung 2 Zyklen, und die maximale Dauer 3 Zyklen, um das Risiko einer VOD/SOS zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.
Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls eine schwerwiegende VOD/SOS auftritt, ist diese nach medizinischem Standard zu behandeln.
Myelosuppression/Zytopenien
In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie, von denen einige lebensbedrohlich waren, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Thrombozytopenie und Neutropenie wurde jeweils bei 83/164 (51%) und 81/164 (49%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 3 wurde jeweils bei 23/164 (14%) und 33/164 (20%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 4 wurde bei jeweils 46/164 (28%) und 45/164 (27%) der Patienten berichtet. Von febriler Neutropenie, die lebensbedrohlich sein kann, wurde bei 43/164 (26%) der Patienten berichtet.
Komplikationen in Verbindung mit Neutropenie und Thrombozytopenie (einschliesslich Infektionen, respektive Blutungen/hämorrhagischen Zwischenfällen) wurden in einigen Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Infektionen, einschliesslich schwerer Infektionen, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren, wurden bei 79/164 (48%) der Patienten berichtet. Von tödlichen Infektionen, einschliesslich Pneumonie, neutropenischer Sepsis, Sepsis, septischer Schock und pseudomonischer Sepsis wurde bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Es wurde von Bakterien-, Virus und Pilzinfektionen berichtet.
Bei 54/164 (33%) der Patienten wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse, meist schwach ausgeprägt, berichtet. Es wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse Grad 3/4 bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Ein Blutungs-/hämorrhagisches Ereignis Grad 5 (intra-abdominale Hämorrhagie) wurde in 1/164 (1%) Patienten berichtet. Die am häufigsten auftretende Blutung war Epistaxis, welche bei 24/164 (15%) der Patienten berichtet wurde.
Vor jeder Dosis Inotuzumab Ozogamicin ist das komplette Blutbild zu überwachen und während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ist auf Zeichen und Symptome von Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderen Auswirkungen von Myelosuppressionen zu achten. Sofern angebracht, sind prophylaktisch Antiinfektiva zu geben und Überwachungsmassnahmen während und nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin einzusetzen. Die Behandlung von schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderer Auswirkungen von Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie, kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Infusionsbedingte Reaktionen
In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde bei 4/164 (2%) der Patienten von infusionsbedingten Reaktionen berichtet, welche alle ≤Grad 2 waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese infusionsbedingten Reaktionen traten gewöhnlich kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und verschwanden wieder.
Es wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antipyretikum und Antihistamin vor der Behandlung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion genau auf das mögliche Einsetzen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten, einschliesslich Symptomen wie Hypotonie, Hitzewallung, Ausschlag oder Atembeschwerden. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion eintreten, ist die Infusion zu unterbrechen und angemessene medizinische Massnahmen sind durchzuführen. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion, ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminen in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom
In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde vom Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, bei 4/164 (2%) der Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 3/164 (2%) der Patienten wurde TLS des Schweregrads 3/4 berichtet. TLS trat kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und konnte durch medizinische Behandlung behoben werden.
Es ist auf Zeichen und Symptome von TLS zu achten und gemäss medizinischem Standard zu behandeln.
QT-Intervall Verlängerung
Inotuzumab Ozogamicin sollte an Patienten, welche eine Vorgeschichte oder Prädisposition für QT-Intervall Verlängerungen haben, oder Medikamente welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern einnehmen (siehe «Interaktionen») und an Patienten mit Elektrolytstörungen mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytlevel sollten vor Beginn der Behandlung bestimmt werden und während der Behandlung periodisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik - Elektrokardiographie»).
Embryo-Fetal Toxizität
Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fetale Toxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe «Schwangerschaft»).

Interaktionen

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Interaktion mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab Ozogamicin mit Medikamenten, welche bekannterweise das QT-Intervall verlängern, oder Torsade de pointes Ereignisse hervorrufen können, soll sorgfältig abgewogen werden. Im Falle einer Kombination solcher Arzneimittel ist das QT-Intervall zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik - Elektrokardiographie»).
Einflüsse anderer Arzneimittel auf Besponsa
In vitro wird Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid hauptsächlich durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Inotuzumab Ozogamicin mit Cytochrom-P450-Inhibitoren oder -Induktoren (CYP) oder Uridindiphosphat-Glukuronyltransferase (UGT) Arzneimittel metabolisierende Enzyme die Exposition gegenüber Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid verändert.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse einer Population von 736 Patienten hatte die gleichzeitige Gabe von zytoreduktiven Arzneimitteln, einschliesslich Hydroxyharnstoffen, Granulozyten-Kolonie-stimulierender-Faktoren, einschliesslich Filgrastim oder Lenograstim und Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), keinen augenscheinlichen Effekt auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Clearance.
Einfluss von Besponsa auf andere Arzneimittel
Einfluss auf CYP-Substrate
In vitro hatten Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und Inotuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen nur ein geringes Potential die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2A6 (nur für Inotuzumab Ozogamicin getestet), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 zu hemmen oder die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 zu induzieren.
Einfluss auf UGT-Substrate
In vitro hatte Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial, die Aktivitäten von UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 zu hemmen.
Einfluss auf Arzneimittel-Transportersubstrate
In vitro hatte Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial zur Hemmung der Aktivität von P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), organischen Anionentransportern (OAT)1 und OAT3, organischen Kationentransportern (OCT)2 und organische Anionen transportierendem Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Inotuzumab Ozogamicin verabreicht bekommen haben, vorhanden. Basierend auf präklinischen Sicherheitserkenntnissen kann Inotuzumab Ozogamicin embryofetale Schäden hervorrufen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Inotuzumab Ozogamicin darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der mögliche Nutzen für die Mutter rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fötus. Schwangere Frauen, oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin schwanger werden, oder männliche Patienten in Behandlung als Partner von schwangeren Frauen müssen über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.
Frauen in gebärfähigem Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin nicht schwanger zu werden. Frauen ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 8 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden. Männern mit weiblichen Lebenspartnern im gebärfähigen Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 5 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden.
Stillzeit
Es gibt keine Daten bezüglich des Vorhandenseins von Inotuzumab Ozogamicin oder seiner Metaboliten in Muttermilch, der Auswirkung auf den gestillten Säugling oder der Auswirkung auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf gestillte Säuglinge dürfen Frauen während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 2 Monate nach Gabe der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).
Fertilität
Gemäss präklinischen Erkenntnissen kann sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen sich vor der Behandlung zur Erhaltung der Fertilität beraten lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Inotuzumab Ozogamicin hat geringfügigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Patienten sind darüber zu informieren, dass sie während der Behandlung mit Besponsa möglicherweise Erschöpfung verspüren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist deshalb Vorsicht beim Fahren oder dem Bedienen von Maschinen geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition gegenüber Inotuzumab Ozogamicin von 164 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die an einer kontrollierten klinischen Studie teilgenommen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Die durchschnittliche Behandlungsdauer für Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, lag bei 8.9 Wochen (Zeitspanne: 0.1-26.4), mit einem Durchschnitt von 3 begonnenen Behandlungszyklen pro Patient.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Thrombozytopenie (51%), Neutropenie (49%), Infektionen (48%), Anämie (36%), Leukopenie (35%), Erschöpfung (35%), Hämorrhagie (33%), Pyrexie (32%), Übelkeit (31%), Kopfschmerzen (28%), febrile Neutropenie (26%), erhöhte Transaminasen (26%), Abdominalschmerzen (23%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (21%) und Hyperbilirubinanämie (21%).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Infektionen (23%), febrile Neutropenie (11%), Hämorrhagie (5%), Abdominalschmerzen (3%), Pyrexie (3%), VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT), QT Verlängerung (3%), und Erschöpfung (2%).
Unerwünschte Wirkungen, die während der kontrollierten klinischen Studie auftraten (Ereignisse, die während oder nach Zyklus 1, Tag 1 innerhalb von 42 Tagen nach der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin, jedoch vor dem Beginn einer neuen Krebsbehandlung [einschliesslich HSCT] begannen), sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeder Kausalität angeführt, nach Organklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der Kategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen (48%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombozytopenie (51%), Neutropenie (49%), Anämie (36%), Leukopenie (35%), febrile Neutropenie (26%), Lymphopenie (18%).
Häufig: Panzytopenie (einschliesslich Knochenmarkversagen, febrile Knochenmarksaplasie).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (12%).
Häufig: Hyperurikämie, Tumorlyse-Syndrom.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (28%).
Herzerkrankungen
Häufig: EKG QT-Verlängerung.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Blutungen (33%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (31%), Abdominalschmerz (23%), Durchfall (17%), Verstopfung (17%); Erbrechen (15%), Stomatitis (13%).
Häufig: Lipase erhöht, aufgetriebener Bauch, Amylase erhöht, Aszites.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT, 5/23 VOD/SOS Fällen waren tödlich [alle 5 tödlichen VOD/SOS Fälle traten nach einer HSCT auf]), Transaminasen erhöht (26%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (21%), Hyperbilirubinanämie (21%), alkalische Phosphatase erhöht (13%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung (35%), Pyrexie (32%), Schüttelfrost (11%).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: infusionsbedingte Reaktionen.
Zusätzliche Information
Immunogenität
In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Immunogenität von Inotuzumab Ozogamicin unter Zuhilfenahme eines Elektrochemilumineszenz- (ECL-)basierten Immunoassays ermittelt, um auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper zu testen. Bei Patienten, deren Seren positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet wurden, wurde ein zellbasierter Assay zum Nachweis von neutralisierenden Antikörpern durchgeführt.
In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden 7/236 (3%) der Patienten positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet. Es wurden keine Patienten positiv auf neutralisierende Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet. Bei Patienten, die positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet wurden, hatte das Vorhandensein von Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörpern keinen Einfluss auf die der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin folgende Clearance.

Überdosierung

Für Inotuzumab Ozogamicin ist keine bestimmte Behandlung oder ein Antidot bekannt. Eine Überdosierung von Besponsa sollte mit allgemein unterstützenden Massnahmen behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC26
Wirkungsmechanismus
Inotuzumab Ozogamicin ist ein CD22-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (AWK). Inotuzumab ist ein humanisierter lgG4 Antikörper, welcher spezifisch menschliches CD22 erkennt. Die niedermolekulare Verbindung Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ist ein zytotoxisches halbsynthetisches natürliches Produkt. Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ist mit dem Antikörper kovalent durch einen säureabspaltbaren Linker verknüpft. Nichtklinische Daten legen nahe, dass die Antikrebswirkung von Inotuzumab Ozogamicin auf die Bindung des AWK an CD22-exprimierende Tumorzellen, gefolgt von der Internalisierung des AWK-CD22-Komplexes und die intrazelluläre Freisetzung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid durch die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückgeht. Die Aktivierung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid induziert Doppelstrangbrüche in der DNA, was in der Folge Zellzyklusarrest und apoptotischen Zelltod induziert.
Pharmakodynamische Eigenschaften
Es wurde in vitro gezeigt, dass Inotuzumab Ozogamicin potente, selektive und dosisabhängige Zytotoxizität gegenüber ALL-Zelllinien zeigte. In nichtklinischen Mausmodellen bewirkte Inotuzumab Ozogamicin die Regression von etablierten subkutanen ALL-Xenotransplantaten und den Schutz vor systematisch disseminierter ALL.
Klinische Wirksamkeit
Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die 1 oder 2 Vorbehandlungsschema(ta) für ALL durchlaufen haben – Studie 1
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht (Studie 1). Es wurden Patienten ≥18 Jahre mit Ph- oder Ph+ rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL eingeschlossen. Alle Patienten mussten ≥5% Blastenzellen im Knochenmark haben und 1 oder 2 vorherige Induktionschemotherapie(n) für ALL erhalten haben. Bei Patienten mit Ph+ B-Vorläuferzellen-ALL musste die Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinaseinhibitor sowie eine Standardchemotherapie fehlgeschlagen sein. Tabelle 1 zeigt die Dosierungen zur Behandlung der Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Insgesamt wurden 326 Patienten in dieser Studie randomisiert.
Von den initialen 218 Patienten, welche randomisiert wurden um Inotuzumab Ozogamicin (N=109) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers, einschliesslich Fludarabin plus Cytarabin plus Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (FLAG), Mitoxantron/Cytarabin (MXN/Ara-C) oder hoch dosiertes Cytarabin (HIDAC) (N=109) zu erhalten, und die vom Endpunkt Evaluationskommitee (EAC) auf CR/CRi überprüft wurden, hatten 142 (65%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 74 (34%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-79 Jahre), 186 (85%) Patienten hatten Ph- ALL, 133 (61%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 39 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde.
Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-78 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph- ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde.
Alle auswertbaren Patienten hatten B-Vorläuferzellen-ALL, die CD22 exprimierte, wobei ≥90% der auswertbaren Patienten auf ≥70% ihrer Leukämieblasten CD22-Expression hatten, wie vor der Behandlung durch Durchflusszytometrie in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde.
Die primären Endpunkte waren CR/CRi, die von einem verblindeten, unabhängigen EAC bewertet wurden, und das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen MRD-Negativität, die Dauer der Remission (DoR), die HSCT-Rate und das progressionsfreie Überleben (PFS) ein. CR/CRi, MRD und DoR wurden in den initialen 218 randomisierten Patienten untersucht, und OS, PFS und HSCT-Rate wurden in allen 326 randomisierten Patienten untersucht.
Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie.
Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, die mit Inotuzumab Ozogamicin oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfers behandelt wurden (FLAG, MXN/Ara-C oder HIDAC)

 

CRa

CRib

CR/CRia,b

Inotuzumab Ozogamicin
(N=109)

HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C
(N=109)

Inotuzumab
Ozogamicin

(N=109)

HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C
(N=109)

Inotuzumab
Ozogamicin

(N=109)

HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C
(N=109)

Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (CR/CRi)

n (%)
[95% CI]

39 (35.8)
[26.8-45.5]

19 (17.4)
[10.8-25.9]

49 (45.0)
[35.4-54.8]

13 (11.9)
[6.5-19.5]

88 (80.7)
[72.1-87.7]

32 (29.4)
[21.0-38.8]

p-Wertc

 

 

<0.0001

MRD-negativd

n

35

6

34

3

69

9

Ratee (%)
[95% CI]

35/39 (89.7)
[75.8-97.1]

6/19 (31.6)
[12.6-56.6]

34/49 (69.4)
[54.6-81.7]

3/13 (23.1)
[5.0-53.8]

69/88 (78.4)
[68.4-86.5]

9/32 (28.1)
[13.7-46.7]

p-Wertc

 

 

<0.0001

DoRf

n

39

18

45

14

84

32

Mittelwert, Monate[95% CI]

8.0 [4.9-10.4]

4.9 [2.9-7.2]

4.6 [3.7-5.7]

2.9 [0.6-5.7]

5.4 [4.2-8.0]

3.5 [2.9-6.6]

HRg [95% CI]

0.352 [0.152-0.813]

0.401 [0.181-0.887]

0.502 [0.303-0.832]

 

Inotuzumab Ozogamicin
(N=164)

HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C
(N=162)

OS

Mittelwert, Monate[95% CI]

7.7 [6.0-9.2]

6.7 [4.9-8.3]

HRg
[97.5% CI]

0.770 [0.578-1.026]

Einseitiger p-Werth

0.0203

PFS

Mittelwert, Monate[95% CI]

5.0 [3.7-5.6]

1.8 [1.5-2.2]

HRg
[97.5% CI]

0.452 [0.336-0.609]

Einseitiger p-Werth

<0.0001

ALL: akute lymphoblastische Leukämie; Ara-C: Cytarabin; CI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration; DoR: Dauer der Remission; EAC: Endpunkt-Evaluationskommittee; FLAG: Fludarabin + Cytarabin + Granulocyten-Kolonie-stimulierender Faktor; HIDAC: hochdosiertes Cytarabin; HR: Hazard Ratio; HSCT: hämatopoetische Stammzelltransplantation; MRD: minimale Resterkrankung; MXN: Mitoxantron; N/n: Anzahl der Patienten; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben; RMST: begrenzte mittlere Überlebenszeit (restricted mean survival time).

a

CR wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100× 109/l und absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1× 109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.

b

CRi wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, teilweise Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100× 109/l und/oder ANC <1× 109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.

c

p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von Chi-Quadrat-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Die Abfolge des Gatekeeping-Verfahrens für die Endpunkte war CR/CRi, gefolgt von MRD und dann PFS.

d

MRD-negativ wurde nach der Durchflusszytometrie definiert, d.h. leukämische Zellen umfassen <1× 10-4 (<0.01%) der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks.

e

Rate wurde definiert als Anzahl der Patienten, die MRD-Negativität erreichten geteilt durch die Anzahl der Patienten, die CR/CRi nach EAC erreichten.

f

DoR, basierend auf einem späteren Stichtag als CR/CRi wurde definiert für Patienten, die CR/CRi gemäss Bewertung des Prüfers erreichten, als Zeit ab dem ersten Ansprechen von CRa oder CRib entsprechend der Bewertung des Prüfers bis zum Zeitpunkt eines PFS Ereignisses oder dem Zeitpunkt der Zensierung, falls kein PFS-Ereignis dokumentiert wurde.

g

Schätzung unter Zuhilfenahme der stratifizierten Cox-Regression.

h

p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von stratifiziertem Log-Rank-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Hingegen wurde nach dem Berichtigen für die geplante Interim-Analyse ein p-Wert <0.0104 als Grenzwert für statistische Signifikanz in der finalen OS Auswertung angenommen.

In den initial randomisierten 218 Patienten erreichten 64/88 (73%) und 21/88 (24%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms mit Inotuzumab Ozogamicin, und 29/32 (91%) und 1/32 (3%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten erreichten eine CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
Insgesamt hatten 79/164 (48%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (20.4%) Patienten im Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Unter den 164 Patienten welche in den Inotuzumab Ozogamicin Arm randomisiert wurden, erreichten und behielten 62 Patienten CR/CRi, und schlossen direkt eine HSCT an, mit einer mittleren Dauer von 4.9 Wochen (3.4-7.1 Wochen) zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und anschliessender HSCT. Die Ergebnisse für CR/CRi, MRD und DoR in den initialen 218 Patienten waren konsistent mit denen in allen 326 randomisierten Patienten.
Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.6% im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 9.6% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Aufgrund von nicht-proportionalen Hazards, welche für OS beobachtet wurden, wurde eine explorative Analyse durchgeführt, welche auf einer begrenzten mittleren Überlebenszeit (restricted mean survival time [RMST]) basierte. Diese Analyse zeigte eine Zunahme von 3.9 Monaten bei einer Überlebenserwartung von 37.7 Monaten (einseitiges p=0.0023) für Patienten, welche mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt wurden.

Pharmakokinetik

Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Steady-State-Exposition in Zyklus 4 erreicht. Der durchschnittliche Wert der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Inotuzumab Ozogamicin lag bei 308 ng/ml und die durchschnittliche simulierte Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) pro Zyklus lag bei 100 µg h/ml.
Distribution
In vitro beträgt die Bindung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid an menschliche Plasmaproteine ungefähr 97%. In vitro ist Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ein Substrat von P-gp. Beim Menschen liegt das Gesamtvolumen der Distribution von Inotuzumab Ozogamicin bei ungefähr 12 l.
Metabolismus
In vitro wurde Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid hauptsächlich durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Beim Menschen lagen die Serumspiegel von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid typischerweise unterhalb der Nachweisgrenze.
Elimination
Die Pharmakokinetik von Inotuzumab Ozogamicin wurde durch ein 2-Kompartiment-Modell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut charakterisiert. Bei 234 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL lag die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin im Steady-State bei 0.0333 l/h und die terminale Halbwertszeit (t½) lag bei 12.3 Tagen. Nach der Gabe von Mehrfachdosen wurde eine 5.3-fache Akkumulation von Inotuzumab Ozogamicin für den Zyklus 4 vorausberechnet.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten wurde festgestellt, dass die Körperoberfläche signifikante Auswirkungen auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin hat. Die Dosis von Inotuzumab Ozogamicin wird basierend auf der Körperoberfläche verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Rasse und Geschlecht
Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse hatten Alter, Rasse und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen – wie von der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) Kategorie B1 (Gesamt-Bilirubin ≤ULN und AST >ULN; n=133) oder B2 (Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5× ULN und AST alle Werte; n=17) definiert – ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin/AST ≤ULN; n=611) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert vom NCI ODWG Kategorie C (Gesamt-Bilirubin >1.5-3× ULN und AST alle Werte), und 1 Patient mit Leberfunktionsstörung, definiert vom NCI ODWG Kategorie D (Gesamt-Bilirubin >3× ULN und AST alle Werte), schien die Clearance nicht herabgesetzt zu sein.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 60-89 ml/min; n=237), moderaten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 30-59 ml/min; n=122) oder schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCr 15-29 ml/min; n=4) ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min; n=402). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Elektrokardiographie
Basierend auf einer pharmakokinetischen Exposition-Reaktion-Analyse von 250 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder anderen hämatologischen malignen Erkrankungen, die 1.8 mg/m²/Zyklus Inotuzumab Ozogamicin in 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) eines 21-28-tägigen Zyklus bzw. 1.8 mg/m²/Zyklus einmal alle 4 Wochen verabreicht bekamen, stieg das durchschnittliche QTcF-Intervall bei einer durchschnittlichen Cmax, die für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (371 ng/ml) geschätzt wurde um 2.53 ms (97.5tes Perzentil: 4.92 ms) im Vergleich zur Basislinie an, und bei einer 1.5-fach höheren durchschnittlichen Cmax (569 ng/ml) um 3.87 ms (97.5tes Perzentil: 7.54 ms).
In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden bei 4/162 (3%) der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 3/124 (2%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie Anstiege bei den QTcF von ≥60 ms im Vergleich zur Basislinie gemessen. QTcF Werte >500 ms wurden bei keinem der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 1/124 (1%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mittlere (90% CI) maximale QTcF Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen 16.5 ms (14.3-18.7) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.8 (8.0-13.6) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Eine Lagemass-Bestimmung der QTcF-Intervall Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert zeigten eine höchste obere Grenze des 2-seitigen 90% CI des QTcF von 21.1 ms (beobachtet in Zyklus 4/Tag 1/Stunde 1) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und von 21.2 ms (beobachtet in Zyklus 2/Tag 1/Stunde 1) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Eine einzelne i.v. Dosis von Inotuzumab Ozogamicin verursachte in Javaneraffen einen leichten Anstieg im Blutdruck. Inotuzumab Ozogamicin hatte in Ratten keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem (ZNS) oder respiratorische Funktionen. In einer in vitro Studie zur Inhibition von human ether-á-go-go related gene- (hERG)-Strömen wurde in keiner der getesteten Konzentration eine signifikante hERG-Strom Inhibition beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen mit einem Dosierungsschema, die dem klinischen Schema entsprach, für bis zu 26 Wochen Dauer (26-Zyklen) schlossen als Hauptzielorgane die Leber (venöse okklusive Leberkrankheit/ noduläre regenerative Hyperplasie [VOD/NHR], Leberenzymerhöhungen, sinusförmige Dilatation mit Hepatozytenatrophie, Hepatozytenhypertrophie und Kariomegalie und Angiektasie), Knochenmark und lymphatische Organe (Hypozellularität) und hämatologische Veränderungen (verminderte Zahl der Blutplättchen, Erythrozytenmasse und Lymphozyten) ein. Andere Toxizitäten, wie periphere und zentrale Axondegeneration (Neurotoxizität) und Nephropathie (Nephrotoxizität), wurden nur bei Ratten beobachtet und Glomerulonephritis mit multisystemischer Vaskulitis wurde bei 1 Affen nachgewiesen. Andere Veränderungen, die beobachtet wurden, schlossen Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe unten) und präneoplastische und neoplastische Veränderungen ein (siehe unten). Vollständige Reversibilität der Axondegeneration und der Lebererkrankungen wurde im Anschluss an einen 4-wöchigen Zeitraum ohne Medikamentengabe bei Ratten, die zuvor 4.07 mg/m²/Woche erhalten hatten nicht festgestellt (die Exposition basierend auf AUC entsprach ungefähr dem 1.7-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen), wohingegen teilweise bis vollständige Reversibilität der Auswirkungen auf das hämatolymphopoetische System und die Nieren bei Ratten und Affen und vollständige Reversibilität der Auswirkungen auf die Leber bei Affen beobachtet wurde.
Genotoxizität
Inotuzumab Ozogamicin war in vivo im Knochenmark von männlichen Mäusen, die eine Einzeldosis von ≥1.14 mg/m2 erhielten, klastogen und somit als genotoxisch einzustufen. Dies stimmt mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin und anderen Endiyn-Antitumor-Antibiotika überein. Inotuzumab Ozogamicin war bei Tests bis zur höchstmöglichen Dosis im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Assay) in vitro nicht mutagen.
Karzinogenität
Für Inotuzumab Ozogamicin wurden keine formalen Studien der Karzinogenität durchgeführt. In Studien zur Toxizität wurde Ratten wöchentlich über einen Zeitraum von 4 oder 26 Wochen Inotuzumab Ozogamicin in Dosen bis zu 4.07 mg/m²/Woche bzw. 0.727 mg/m²/Woche verabreicht. Nach 4 oder 26 Wochen der Dosisgabe entwickelten die Ratten Hyperplasie der Ovalzellen, veränderte Zellfoci und/oder hepatozelluläre Adenome in der Leber bei ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC). Bei 1 Affen wurde ein Fokus von hepatozellulärer Veränderung bei 0.732 mg/m²/Woche (ungefähr das 3.1-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) am Ende des 26-wöchigen Dosierungszeitraums entdeckt. Aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus präklinischen Studien ist Inotuzumab Ozogamicin ein potentielles Karzinogen.
Reproduktionstoxizität
Inotuzumab Ozogamicin hatte auf die Paarung bei weiblichen Ratten bei allen getesteten Dosen bis zu 0.109 mg/m²/d (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) keinen Einfluss. Die Gabe von 0.109 mg/m²/d von Inotuzumab Ozogamicin vor der Paarung und während der ersten Woche der Trächtigkeit ergab eine embryo-fetale Toxizität, einschliesslich Resorption und weniger lebensfähigen Embryos. Die maternale toxische Dosis von 0.109 mg/m²/d (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) führte auch zu verzögertem fötalen Wachstum, einschliesslich verringertem fötalen Gewicht und verzögerter Skelettknochenbildung. Eine geringe Verzögerung des fötalen Wachstums bei Ratten trat auch bei 0.036 mg/m²/d auf (ungefähr das 0.4-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC).
Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen ergaben die Erkenntnisse zur weiblichen Fortpflanzung u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei 0.727 mg/m²/Woche bei Ratten und bei 0.732 mg/m²/Woche bei Affen (ungefähr das 2.2- und 3.1-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC). Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Aufgrund des Nichtvorhandenseins von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden, ausser mit denjenigen, die im Abschnitt «Hinweise zur Handhabung» genannt sind.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
Rekonstituierte Lösung
Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
Verdünnte Lösung
Die verdünnte Lösung muss unverzüglich verwendet werden oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
Hinweise zur Handhabung
Es sind angemessene aseptische Verfahren für die Massnahmen zur Rekonstitution und Verdünnung zu verwenden. Inotuzumab Ozogamicin ist lichtempfindlich und sollte während Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung vor ultraviolettem (UV) geschützt werden.
Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8 h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten.
Rekonstitution
·Dosis (mg) und die dafür benötigte Anzahl Besponsa-Durchstechflaschen berechnen.
·Jede 1 mg-Durchstechflasche mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke, Ph. Eur. rekonstituieren, um eine Einzeldosis-Lösung mit 0.25 mg/ml Besponsa zu erhalten.
·Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Auflösen zu erleichtern. Nicht schütteln.
·Rekonstituierte Lösung auf Teilchenmaterial und Verfärbungen untersuchen. Die rekonstituierte Lösung muss klar bis leicht trüb, farblos und im Wesentlichen frei von sichtbaren Fremdkörpern sein.
·Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
Verdünnung
·Benötigte Menge der rekonstituierten Lösung berechnen, um die angemessene Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Der (den) Durchstechflasche(n) mit einer Spritze diese Menge entnehmen. Vor Licht schützen. Nicht verwendete rekonstituierte Lösung, die sich noch in der Durchstechflasche befindet, entsorgen.
·Rekonstituierte Lösung einem Infusionsbehälter mit 9 mg/ml Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke zufügen, bis ein Gesamt-Nennvolumen von 50 ml erreicht ist. Vor Licht schützen. Es wird ein Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) (mit oder ohne Di(2-ethylhexyl)phthalat [DEHP]), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat (EVA) empfohlen.
·Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung unterzumischen. Nicht schütteln.
·Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
Anwendung
·Falls die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt wurde, muss eine Äquilibrierung bei Raumtemperatur (20-25 °C) während ungefähr 1 h vor der Gabe erfolgen.
·Ein Filtern der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Sollte jedoch eine Filterung der verdünnten Lösung erfolgen, so werden Filter auf Basis von Polyäthersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder hydrophilem Polysulfon (HPS) empfohlen. Keine Filter aus Nylon oder gemischtem Cellulose Ester (MCE) verwenden.
·Verdünnte Lösung über den Zeitraum von 1 h bei 50 ml/h bei Raumtemperatur (20-25 °C) infundieren. Vor Licht schützen. Es werden Infusionsschläuche aus PVC (mit oder ohne DEHP), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Polybutadien empfohlen.
Besponsa nicht mit anderen Arzneimitteln mischen, oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln verabreichen.
Tabelle 6 zeigt die Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung von Besponsa.
Tabelle 6 Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für rekonstituierte und verdünnte Besponsa-Lösung

Maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung ≤8ha

Rekonstituierte Lösung

Verdünnte Lösung

Nach Beginn der Verdünnung

Anwendung

Die rekonstituierte Lösung ist sofort zu verwenden oder nach Aufbewahrung im Kühlschrank (2-8 °C) für bis zu 4 h. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren.

Die verdünnte Lösung ist sofort zu verwenden oder nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C). Vor Licht schützen. Nicht einfrieren.

Falls die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt wurde, ist sie vor der Anwendung während ungefähr 1 h auf Raumtemperatur (20-25 °C) zu bringen. Die verdünnte Lösung ist als Infusion über den Zeitraum von 1 h bei 50 ml/h bei Raumtemperatur (20-25 °C) zu geben. Vor Licht schützen.

a ≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung

Zulassungsnummer

66022 (Swissmedic).

Packungen

Besponsa 1 mg: 1 Durchstechflasche [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2017.
LLD V003

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