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Fachinformation zu Kisplyx®:Eisai Pharma AG
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PackungenReg.InhaberStand d. Info.

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lenvatinibum ut Lenvatinibi Mesilas.
Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 4 mg bzw. 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).
Kisplyx 4 mg: gelblich-rote Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 4 mg».
Kisplyx 10 mg: gelblich-rote/gelbe Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 10 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kisplyx ist indiziert in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Kisplyx sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, initiiert und überwacht werden.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis für Kisplyx beträgt einmal täglich 18 mg (eine Kapsel zu 10 mg plus zwei Kapseln zu 4 mg) kombiniert mit 5 mg Everolimus. Die Tagesdosis von Kisplyx und allenfalls von Everolimus ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen.
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht.
Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhoe sollte vor einer vorübergehenden Absetzung oder Dosisreduktion von Lenvatinib optimal medizinisch behandelt werden. Gastrointestinale Toxizitäten müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierungsanpassungen
Unerwünschte Wirkungen können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Kombinationstherapie erforderlich machen.
Leichte oder mittelschwere unerwünschte Wirkungen (Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz optimaler Behandlung nicht erträglich. Schwere (Grad 3) oder unerträgliche unerwünschte Wirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx bis zur Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Arzneimittelwirkung. Bei Toxizitäten, die vermutliche im Zusammenhang mit Lenvatinib stehen, sollte die Behandlung nach Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Wirkung mit einer reduzierten Dosis gemäss den Empfehlungen in folgender Tabelle fortgesetzt werden. Bei Toxizitäten, die vermutlich im Zusammenhang mit Everolimus stehen, sollte Everolimus unterbrochen oder nur jeden zweiten Tag verabreicht werden (siehe Fachinformation von Everolimus). Im Falle von vermuteten Toxizitäten von Lenvatinib und Everolimus sollte die Dosis von Lenvatinib vor der von Everolimus reduziert werden.
Die Behandlung sollte beim Auftreten von lebensbedrohlichen Toxizitäten (Grad 4) mit Ausnahme von abweichenden Laborwerten, welche nicht als lebensbedrohlich eingestuft werden und als schwere unerwünschte Wirkungen (Grad 3) behandelt werden, abgesetzt werden. Die Behandlung soll beim Auftreten eines nephrotischen Syndroms und bei arteriellen throboembolischen Reaktionen abgesetzt werden.
Anpassungen der Kisplyx-Tagesdosis*:

Dosierungsstufe

Tagesdosis

Anzahl der Kapseln

Empfohlene Tagesdosis

18 mg einmal täglich

Eine Kapsel zu 10 mg plus zwei Kapseln zu 4 mg

Erste Dosisreduktion

14 mg einmal täglich

Eine Kapsel zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg

Zweite Dosisreduktion

10 mg einmal täglich

Eine Kapsel zu 10 mg

Dritte Dosisreduktion

8 mg einmal täglich

Zwei Kapseln zu 4 mg

* es liegen nur begrenzte Daten für Dosen unter 8 mg vor.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Für die meisten speziellen Populationen wurden keine Daten mit der Kombinationstherapie erhoben. Die folgenden Informationen stammen aus der klinischen Erfahrung mit Lenvatinib als Monotherapie bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (siehe auch Fachinformation von Lenvima®).
Patienten mit Hypertonie
Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Kisplyx gut eingestellt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx in Kombination mit der Dosis wie für Everolimus empfohlen (siehe Fachinformation Everolimus). Weitere Dosisanpassungen können nach individueller Verträglichkeit notwendig sein. Die Kombination soll bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx und 5 mg Everolimus einmal täglich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Kisplyx bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
Ältere Patienten
Es sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Kisplyx sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisplyx bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt.
Art der Anwendung
Kisplyx sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln sind unzerkaut mit Wasser einzunehmen.
Alternativ können die Kisplyx-Kapseln (nicht geöffnet, nicht zerkleinert oder zerdrückt) mit einem Esslöffel Wasser oder klaren Apfelsaft in ein kleines Glasfläschen oder eine -spritze mit Verschlusskappe gegeben werden, um eine Suspension herzustellen. Lassen Sie die Kapseln für mindestens 10 Minuten in der Flüssigkeit. Schütteln Sie mindestens 3 Minuten um die Kapseln aufzulösen und verabreichen Sie die Mischung. Anschliessend geben Sie nochmals einen Esslöffel Wasser oder klaren Apfelsaft in den Behälter, schütteln mindesten 10 Mal und verabreichen die zusätzliche Flüssigkeit.
Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese ausgelassen werden. Die nächste Dosis sollte dann wie geplant eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie
Hypertonie ist eine bekannte Nebenwirkung von Lenvatinib (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der RCC-Studie trat diese im Mittel nach 4,9 Wochen auf. Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um ein vorübergehendes Absetzen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib zu vermeiden. Der Blutdruck sollte nach der ersten Behandlungswoche mit Lenvatinib sowie in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen kontrolliert werden, dann sollte die Kontrolle für die Dauer der Behandlung monatlich erfolgen. Sobald bei einem Patienten Blutdruckwerte von ≥140 mmHg systolisch oder ≥90 mmHg diastolisch auftreten, sollte antihypertensiv behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Empfohlene Hypertonie-Behandlung:

Blutdruck (BD)

Empfohlene Massnahme

Systolischer BD ≥140 bis <160 mm Hg oder diastolischer BD ≥90 bis <100 mm Hg

Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits erfolgt
ODER
Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosis der aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe eines zusätzlichen antihypertensiven Medikamentes

Systolischer BD ≥160 mm Hg oder
diastolischer BD ≥100 mm Hg
trotz optimaler antihypertensiver Therapie

1.Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib
2.Wenn der systolische BD ≤150 mmHg, der diastolische BD ≤95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen»)

Lebensbedrohliche Folgen
(maligne Hypertonie, neurologische Defizite oder hypertensive Krise)

Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen und eine adäquate medizinische Behandlung durchführen.

Proteinurie
Proteinurie wurde schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Urin sollte regelmässig auf Proteinurie kontrolliert werden. Wenn beim Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Beim Auftreten eines nephrotischen Syndroms ist Kisplyx abzusetzen.
Nierenversagen und -insuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ermittelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Herzinsuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von PRES/RPLS berichtet (<1%). PRES/RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES/RPLS wird durch Magnetresonanztomographie gestellt. Es sollten geeignete Massnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen eines PRES/RPLS ist eine Unterbrechung der Behandlung bis zum völligen Abklingen der Erkrankung erforderlich. Je nach Schweregrad der persistierenden neurologischen Symptome ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut berichtet. Leberversagen und akute Hepatitis (<1%) wurden gemeldet. Die Fälle von Leberversagen wurden bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebermetastasen beobachtet. Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung, anschliessend in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann monatlich während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hämorrhagien
Fälle von lebensbedrohlichen intrakranialen Tumorblutungen wurden bei Patienten mit Gehirnmetastasen beobachtet, die Lenvatinib erhielten. Die Unterbrechung, eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Kisplyx ist möglicherweise erforderlich.
Arterielle Thromboembolien
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.
Auftreten einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über gastrointestinale Perforationen oder Fisteln berichtet. In den meisten Fällen traten gastrointestinale Perforationen oder Fisteln bei Patienten mit Risikofaktoren wie eine vorhergehende Operation oder Strahlentherapie auf. Bei einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Verlängerung der QT-Zeit
Über eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmässig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung. Anomalitäten der Elektrolyte sollten monitoriert und vor Therapiebeginn sowie im Therapieverlauf korrigiert werden.
Schilddrüsendysfunktion und Störung der Suppression von Thyroidea-stimulierendem Hormon (TSH)
Lenvatinib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn sowie regelmässig während der Behandlung mit Lenvatinib anhand von T3, T4 und TSH kontrolliert werden. Eine Schilddrüsenunterfunktion sollte entsprechend dem medizinischen Standard behandelt werden, um Euthyreose zu erhalten.
Körpergewicht unter 60 kg
Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) hatten eine höhere Inzidenz für Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie, Stomatitis und andere Infektionen.
Ethnische Herkunft
Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz von peripheren Ödemen, Hypertonie, Müdigkeit, PPE, Proteinurie, Thrombozytopenie und erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut grösser als bei Kaukasiern.
Ältere Patienten
Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
Orale Kontrazeptiva
Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

Interaktionen

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib
Substrate von CYP3A, P-gp und BCRP
Eine Dosisanpassung von Lenvatinib ist bei gleichzeitiger Gabe von Präparaten, die CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) hemmen oder stimulieren oder das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) hemmen, nicht erforderlich.
Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens verändern
In einer pharmakokinetischen Analyse einer Patientengruppe, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielt, hatten Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens anheben (H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer, Antazida) keine signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Lenvatinib.
Andere Chemotherapeutika
Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser drei Substanzen.
Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel
Substrate von Cytochrom P450 oder UGT
Lenvatinib ist weder ein starker Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom P450 oder Uridin-5'-Diphosphat-Glycosyltransferase (UGT).
Substrate von OAT, OCT, OATP, BSEP und Aldehydoxidase
Lenvatinib hatte hemmende Wirkungen auf den Organischen Anionen-Transporter (OAT)1, OAT3, den Organischen Kationen-Transporter (OCT)1, OCT2, das Organische Anionen-Transport-Polypeptid (OATP)1B1 und die Gallensalzexportpumpe (BSEP).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Verwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Experimentelle Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Kisplyx nicht verabreicht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter, die Kisplyx erhalten, sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der gesamten Dauer und mindestens einem Monat nach Ende der Behandlung eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschliessen ist, ist Kisplyx während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lenvatinib hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund von Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus basieren auf den Daten von 62 Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei RCC-Patienten ermöglichen. Die in diesem Abschnitt aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus den Studien von 62 RCC-Patienten und 458 Patienten mit Schilddrüsenkarzinom (DTC) (siehe auch Fachinformation von Lenvima).
Die am häufigsten in den RCC- und DTC-Studien berichteten Nebenwirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Diarrhoe, Hypertonie, Fatigue, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Erbrechen, Übelkeit, Proteinurie, Stomatitis, Kopfschmerzen, Dysphonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE), periphere Ödeme und Hypercholesterinämie. Hypertonie und Proteinurie traten tendenziell früh in der Behandlung mit Lenvatinib auf.
Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (11,3%), arterieller Thromboembolie (3,9%)*, Herzversagen (1,6%), zerebrale Blutungen (1,6%), intrakranielle Tumorblutung (0,7%)*, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom [PRES]/reversibles posteriores Leukoencephalopathiesyndrom [RPLS] (0,2%)* und Nierenversagen (0,2%)*. [*: Häufigkeit aus der DTC-Population].
In der RCC Studienpopulation führten unerwünschte Wirkungen bei 67,7% der Patienten zu Dosisreduktionen und 29,0% der Patienten brachen die Behandlung ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥5%), die in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe zu Dosisreduktionen führten, waren Diarrhoe (21,0%), Thrombozytpenie (6,5%) und Erbrechen (6,5%).
In den DTC- und RCC-Studien wurden ähnliche unerwünschte Wirkungen beobachtet. Unerwünschte Wirkungen, die in der Kombinationstherapie häufiger auftraten als in der Monotherapie mit Lenvatinib sind Hypothyreoidismus (inkl. erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon), Hypercholesterinämie und schwere Durchfälle.
Unerwünschte Wirkungen in den DTC und RCC-Studien:
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/10), Häufig: (≥1/100, <1/10), Gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100).

Systemorganklasse

Häufigkeit

unerwünschte Wirkung

Infektionen

sehr häufig

Harnwegsinfekt (10,5%)

 

gelegentlich

Perinealabszess

Störungen des Blut- und Lymphsystems

sehr häufig

Thrombozytopeniea (14. 5%)

 

häufig

Lymphopeniea

 

gelegentlich

Milzinfarkt

Endokrine Erkrankungen

sehr häufig

Hypothyreose* (24,2%), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut* (11,3%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

sehr häufig

verminderter Appetit (53,7%)‡, Gewichtsverlust (52,6%)‡, Hypercholesterinämie*,b (35,5%), Hypokalzämie (12,9%), Dehydrierung (12,9%), Hypokaliämie (10.0%),

 

häufig

Hypomagnesiämieb

Psychiatrische Störungen

sehr häufig

Schlaflosigkeit (16,1%)

Störungen des Nervensystems

sehr häufig

Kopfschmerzen (35,8%), Dysgeusie (16,8%), Schwindel (16,2%)

 

häufig

Zerebrovaskulärer Insult

 

gelegentlich

posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Monoparese, transitorische ischämische Attacke

Funktionsstörungen des Herzens

häufig

Myokardinfarkt**,c, Herzinsuffizienz, Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion

Funktionsstörungen der Gefässe

sehr häufig

Hypertoniee (70,1%)‡, Blutungen**,d (40,4%), Hypotonie (11,1%)

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

sehr häufig

Dysphonie (35,6%)
Husten (37,1%)

 

häufig

Lungenembolie**

Gastrointestinale Störungen

sehr häufig

Diarrhoe (80,6%), Erbrechen (48,4%), Übelkeit (45,2%), orale Entzündungeng (43,5%), abdominale Schmerzenf (37,1%), Obstipation (25,6%), Schmerzen im Mundbereichh (24,5%), Mundtrockenheit (16,6%), Dyspepsie (16,1%)

 

häufig

Analfistel, Flatulenz

Störungen der Leber und Galle

häufig

Erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Hypalbuminämie, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasek, erhöhtes Bilirubin im Blut

 

gelegentlich

Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitisi

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

sehr häufig

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (34,1%)‡, Rash (22,6%), Alopezie (13,3%)

 

häufig

Hyperkeratose

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

sehr häufig

Arthralgie (30,8%), Rückenschmerzen (24,2%), Myalgie (19,7%), Schmerzen in Extremitäten (18,1%), Muskel- und Knochenschmerzen (17,5%)

Störungen der Nieren und Harnwege

sehr häufig

Proteinurie (38,9%)‡

 

häufig

Nierenversagen**,j, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut

Allgemeine Störungen

sehr häufig

Müdigkeit (59,7%), periphere Ödeme (33,9%), Asthenie (25,1%),

 

häufig

Unwohlsein

*: Diesen Nebenwirkungen wurde aufgrund der Inzidenz unter Kombinationstherapie in der der RCC-Pivotstudie in die Häufigkeitskategorie eingeteilt, die höher waren als unter Monotherapie in der DTC-Pivotstudie.
**: Beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf.
‡: Häufigkeit der DTC-Patientenpopulation
Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:
a: Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und erniedrigte Thrombozytenzahl. Lymphopenie umfasst Lymphopenie und verringerte Lymphozytenzahl.
b: Hypomagnesiämie umfasst Hypomagnesiämie und verringertes Magnesium im Blut. Hypercholesterinämie umfasst Hypercholesterinämie und erhöhtes Cholesterin im Blut.
c: Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.
d: Blutung umfasst Epistaxis, Hämoptyse, Hämaturie, Kontusion, Hämatochezie, Zahnfleischbluten, Petechien, pulmonale Blutung, rektale Blutung, Blut im Urin, Hämatom, vaginale Blutung, konjunktivale Blutung, hämorrhoidale Blutung, intrakranielle Tumorblutung, laryngeale Blutung, Ekchymose, verstärkte Hämatomneigung, Blutungen nach chirurgischen Eingriffen, Purpura, Hautblutung, Aneurysmaruptur, arterielle Blutung, Augenblutung, Magenblutung, hämorrhagische Gastroduodenitis, gastrointestinale Blutung, Hämatemese, Blutung, hämorrhagischen Schlaganfall, Meläna, Metrorrhagie, Nagelbettblutung, Hämothorax, postmenopausale Blutung, hämorrhagische Proktitis, Nierenhämatom, Milzblutung, Splitterblutung, Subarachnoidalblutung, tracheale Blutung, Tumorblutung.
e: Hypertonie umfasst Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhten diastolischen Blutdruck und erhöhten Blutdruck.
f: Gastrointestinale und abdominelle Schmerzen umfassen abdominelle Beschwerden, abdominelle Schmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.
g: Orale Entzündung umfasst aphthöse Stomatitis, Stomatitis, Glossitis, Mundgeschwüre und Schleimhautentzündung.
h: Orale Schmerzen umfasst orale Schmerzen, Glossodynie sowie oropharyngeale Schmerzen.
i: Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen arzneimittelinduzierte Leberschäden, hepatische Steatose und cholestatische Leberschäden.
j: Die Fälle von Niereninsuffizienz umfassen akute prärenale Insuffizienz, Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz und Nierentubulusnekrose.

Überdosierung

Es liegen Überdosierungsfälle von Lenvatinib mit einer 6- bis 10-fachen Einnahme der empfohlenen Tagesdosis vor. Diese Fälle gingen mit unerwünschten Wirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen, oder es traten keine unerwünschten Wirkungen auf.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete supportive Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE29
Wirkungsmechanismus
Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt. Die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus zeigte eine stärkere Antiangiogenese und antitumorale Wirkung als jeder Wirkstoff allein, nachgewiesen durch eine Abnahme der Proliferation humaner Endothelzellen, der Gefässbildung und durch einen abgeschwächten VEGF-Signalweg in vitro sowie ein geringeres Tumorvolumen in Maus-Xenograft-Modellen für das humane Nierenzellkarzinom.
Pharmakodynamik
Elektrophysiologie des Herzens
Eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib hat keine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit bewirkt. Dies ist das Ergebnis einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden. QT/QTc Intervall-Verlängerungen wurden häufiger bei Patienten unter Lenvatinib als unter Placebo beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lenvatinib, verabreicht alleine oder in Kombination mit Everolimus, wurde eine multizentrische randomisierte, unverblindete Studie an Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen oder metastasierendem RCC durchgeführt. Die Studie bestand aus einem Dosisfindungsteil der Phase Ib sowie einem Phase-II-Teil. In die Phase Ib Studie erhielten 11 Patienten die Kombinationstherapie aus 18 mg lenvatinib und 5 mg Erverolismus. In die Phase-II-Studie wurden 153 Patienten mit einem inoperablen, fortgeschrittenen oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC) eingeschlossen, die zuvor eine gezielte VEGF-Therapie erhalten hatten. Bei den Patienten mussten u.a. folgende Kriterien erfüllt sein: histologisch bestätigtes, überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom, radiographischer Nachweis der Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), eine vorangegangene gezielte VEGF-Therapie sowie einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status (PS) von 0 oder 1.
Die Patienten wurden randomisiert und im Verhältnis 1:1:1 einem von 3 Behandlungsarmen zugewiesen: 18 mg Lenvatinib plus 5 mg Everolimus, 24 mg Lenvatinib oder 10 mg Everolimus. Die Patienten wurden entsprechend der Hämoglobinkonzentration stratifiziert (≤13 g/dl vs. >13 g/dl für Männer und ≤11,5 g/dl vs. >11,5 g/dl für Frauen) und nach dem Serumkalzium korrigiert (≥10 mg/dl vs. <10 mg/dl). Die mediane durchschnittliche Tagesdosis im Kombinationsarm betrug 13.6 mg Lenvatinib (75.4% der geplanten Dosis von 18 mg) und 4.7 mg Everolimus (93.7% der geplanten Dosis von 5 mg).
Primärer Wirksamkeitsparameter, basierend auf dem vom Prüfarzt beurteilten Tumoransprechen, war das progressionsfreie Überleben (PFS) im Lenvatinib+Everolimus-Arm vs. Everolimus-Arm und im Lenvatinib-Arm vs. Everolimus-Arm. Weitere Wirksamkeitsparameter waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) sowie die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR).
Von den 153 randomisierten Patienten waren 73% männlich, das mediane Alter lag bei 61 Jahren, 37% waren älter als 65 Jahre, 7% waren älter als 75 Jahre und 97% waren Kaukasier. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor und 5% hatten eine inoperable fortgeschrittene Erkrankung. Alle Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG PS von 0 (55%) oder 1 (45%) mit ähnlicher Verteilung in allen 3 Behandlungsarmen auf. Der MSKCC Score (Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) m Kombinationsarm war bei 24% der Patienten günstig, bei 37% intermediär und bei 39% ungünstig; im Everolimus-Arm betrug der Anteil Patienten 24%, 38% bzw. 38%.
Die Tumorbeurteilung erfolgte gemäss RECIST 1.1. Im Vergleich zum Everolimus-Arm zeigte der Lenvatinib+Everolimus-Arm eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS. Das Gesamtüberleben war länger im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 25 Monate) im Vergleich zum Everolimus Arm (Median 15 Monate); dieser Trend bestand unverändert bis zum Stichtag für die OS-Analysen.
Die Wirkung der Kombination auf PFS und ORR wurde ausserdem durch einen retrospektiven, unabhängigen, verblindeten Review der radiologischen Scans bestätigt. Die Verbesserung des PFS im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 12.8 versus 5.6 Monate) war statistisch signifikant und klinisch relevant (Hazard Ratio [HR] = 0,45, [95% CI: 0,26; 0,79], p = 0,003) im Vergleich zum Everolimus-Arm. Die Ergebnisse für die ORR stimmten mit 35,5% im Lenvatinib+Everolimus-Arm mit denen der Prüfarztbeurteilung überein, wobei ein Patient eine komplette und 17 eine partielle Remission zeigten; im Everolimus-Arm zeigte kein Patient ein objektives Ansprechen auf die Behandlung.

Pharmakokinetik

Absorption
Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert (tmax 1 bis 4 Stunden). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Massenbilanz-Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass diese 85% beträgt.
Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3.2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an. Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf.
Distribution
Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 L bis 121 L. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin). Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6.
Metabolismus
Lenvatinib wird weitgehend verstoffwechselt. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorbenzylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschliessender weiterer Biotransformation identifiziert (z.B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschliessender Dimerisierung).
Elimination
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 28 Stunden. Die Ausscheidung über die Fäces beträgt etwa zwei Drittel und ein Viertel werden mit dem Urin ausgeschieden. Der M2-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 5% der Dosis), gefolgt von Lenvatinib (ca. 2.5%).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mässiger (Child Pugh B) bzw. schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) betrug die Exposition gegenüber Lenvatinib 119%, 107% bzw. 180% des Normalwerts.
Nierenfunktionsstörung
Die Schätzwerte für die AUC0-inf,ungebunden betrugen für Patienten mit leichter (CrCL 60-89 mL/min), mittelschwerer (CrCL 30-59 mL/min) bzw. schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 mL/min) 54%, 129% bzw. 184% im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.
Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Herkunft
Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.

Präklinische Daten

In den Toxizitätsstudien mit mehrfacher Gabe (bis zu 39 Wochen) hat Lenvatinib toxikologische Veränderungen in verschiedenen Organen und Geweben im Zusammenhang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen hervorgerufen. Hierzu zählten Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, Inzisorendysplasie (nur bei Ratten), gastrointestinale Veränderungen, Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (in Ratten und Hunden) und arterielle Veränderungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken. Erhöhte Transaminase-Spiegel mit Anzeichen auf eine Hepatotoxizität wurden ebenfalls in Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Veränderungen festgestellt.
Genotoxizität
Lenvatinib zeigte keine Genotoxizität. Lenvatinib war in vitro in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lenvatinib war nicht klastogen im in vitro Mauslymphomtest und im in vivo Mikronukleus-Test in Ratten (bei Dosen bis zu 2000 mg/kg).
Karzinogenität
Für Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Es wurden für Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beurteilung der Auswirkung auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Tieren Veränderungen von Hoden und Ovarien bei einer Exposition vom 11 bis 15-fachen (Ratten) oder 0.6 bis 7-fachen (Affen) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase in allen Tierspezies reversibel.
Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.3 mg/kg (ungefähr die 0.14-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Ratten während der Organbildung der Föten dosisabhängig zu einer Reduktion des medianen fötalen Körpergewichts, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einer dosisabhängigen Zunahme von externen, viszeralen und skelettalen Missbildungen beim Fötus. Bei Dosen von 1.0 mg/kg/Tag (ungefähr die 0.5-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) kam es zu über 80% pränatalen Verlusten.
Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.03 mg/kg (ungefähr das 0.03-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Kaninchen während der fötalen Organbildung zu äusseren und inneren Missbildungen. Bei einer Dosis von 0.03 mg/kg kam es zu vermehrten Aborten. Bei Dosen von 0.5 mg/kg/Tag (ungefähr das 0.5-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) kam es bei ungefähr einem Drittel der Kaninchen zu Aborten.
Nach Verabreichung von radioaktiv-markiertem Lenvatinib an laktierende Ratten war die Lenvatinib-bezogene Radioaktivität ungefähr 2-mal höher in der Milch im Vergleich zum mütterlichen Plasma.
Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien
Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femur und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern im Originalblister aufzubewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen fachgerecht zu entsorgen.
Die Kapsel nicht öffnen. Pflegekräfte sollten den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt meiden.

Zulassungsnummer

66085 (Swissmedic).

Packungen

Kisplyx 4 mg: 30 Kapseln [A]
Kisplyx 10 mg: 30 Kapseln [A]

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

August 2017.

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