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Fachinformation zu Lonsurf®:Servier (Suisse) SA
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info.

Zusammensetzung

Wirkstoffe:
Trifluridin.
Tipiracil als Tipiracil-Hydrochlorid.
Hilfsstoffe:
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Stearinsäure.
Tablettenfilm:
Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg: Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat.
Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg: Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Magnesiumstearat.
Drucktinte: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172), Titandioxid (E171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Carnaubawachs, Talkum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
Jede Filmtablette enthält 15 mg Trifluridin und 6,14 mg Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid).
Die Filmtablette ist weiss, bikonvex und rund mit einem Durchmesser von 7,1 mm und einer Dicke von 2,7 mm und trägt den grauen Aufdruck «15» auf einer Seite und «102» und «15 mg» auf der anderen Seite.
Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
Jede Filmtablette enthält 20 mg Trifluridin und 8,19 mg Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid).
Die Filmtablette ist blassrot, bikonvex und rund mit einem Durchmesser von 7,6 mm und einer Dicke von 3,2 mm und trägt den grauen Aufdruck «20» auf einer Seite und «102» und «20 mg» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lonsurf ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK), die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden. Zu diesen Therapien zählen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Therapien und, bei Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Status (Wildtyp), Anti-EGFR-Therapien.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Anfangsdosis Lonsurf bei Erwachsenen beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1 bis 5 und Tag 8 bis 12 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Filmtabletten sind mit einem Glas Wasser innert einer Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen. Die Behandlung ist fortzusetzen, solange ein Nutzen beobachtet wird oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet (siehe Tabelle 1). Sie darf 80 mg/Dosis nicht überschreiten.
Wenn eine oder mehrere Dosen versäumt oder ausgelassen wurden, darf der Patient die versäumte Dosis nicht nachholen.
Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis nach Körperoberfläche (KOF)

Anfangsdosis

KOF
(m2)

Dosis in mg
(2× täglich)

Tabletten pro Dosis
(2× täglich)

Tägliche Gesamtdosis
(mg)

15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

35 mg/m2

<1,07

35

1

1

70

1,07–1,22

40

0

2

80

1,23–1,37

45

3

0

90

1,38 –1,52

50

2

1

100

1,53–1,68

55

1

2

110

1,69–1,83

60

0

3

120

1,84–1,98

65

3

1

130

1,99–2,14

70

2

2

140

2,15–2,29

75

1

3

150

≥2,30

80

0

4

160

Empfohlene Dosierungsanpassungen
Abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Arzneimittels beim Patienten kann eine Dosierungsanpassung erforderlich sein.
Maximal drei Dosisreduktionen, ohne unter der Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zu unterschreiten, sind erlaubt. Nach einer Reduktion der Dosis darf sie nicht wieder erhöht werden.
Bei Auftreten von hämatologischen unerwünschten Wirkungen und/oder einer nichthämatologischen Toxizität sollten Patienten entsprechend dem Schema zur Dosisunterbrechung, -wiederaufnahme und -reduktion der folgenden Tabellen 2, 3 und 4 behandelt werden.
Tabelle 2: Dosisunterbrechungs- und Dosiswiederaufnahmekriterien bei hämatologischer Toxizität in Verbindung mit Myelosuppression

Parameter

Unterbrechungskriterien

Wiederaufnahmekriteriena

Neutrophile Granulozyten

<0,5× 109/l

≥1,5× 109/l

Thrombozyten

<50× 109/l

≥75× 109/l

a Wiederaufnahmekriterien zur Anwendung beim nächsten Zyklusbeginn bei allen Patienten unabhängig davon, ob die Unterbrechungskriterien erfüllt wurden oder nicht.
Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsanpassungen bei hämatologischen und nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen

Empfohlene Dosierungsänderung

·Febrile Neutropenie
·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5× 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25× 109/l), die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert.
·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel.

·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde.
·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4).
·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich erlaubt.
·Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.

* Allgemeine Terminologie Kriterien von unerwünschte Arzneimittel Wirkungen
Tabelle 4: Dosisreduktion nach Körperoberfläche (KOF)

Reduzierte Dosis

KOF
(m2)

Dosis in mg
(2× täglich)

Tabletten pro Dosis
(2× täglich)

Tägliche Gesamtdosis
(mg)

15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

Dosisreduktion Stufe 1: von 35 mg/m2 auf 30 mg/m2

30 mg/m2

<1,09

30

2

0

60

1,09–1,24

35

1

1

70

1,25–1,39

40

0

2

80

1,40–1,54

45

3

0

90

1,55–1,69

50

2

1

100

1,70–1,94

55

1

2

110

1,95–2,09

60

0

3

120

2,10–2,28

65

3

1

130

≥2,29

70

2

2

140

Dosisreduktion Stufe 2: von 30 mg/m2 auf 25 mg/m2

25 mg/m2

<1,10

25a

2a

1a

50a

1,10–1,29

30

2

0

60

1,30–1,49

35

1

1

70

1,50–1,69

40

0

2

80

1,70 –1,89

45

3

0

90

1,90–2,09

50

2

1

100

2,10–2,29

55

1

2

110

≥2,30

60

0

3

120

Dosisreduktion Stufe 3: von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2

20 mg/m2

<1,14

20

0

1

40

1,14–1,34

25a

2a

1a

50a

1,35–1,59

30

2

0

60

1,60–1,94

35

1

1

70

1,95–2,09

40

0

2

80

2,10–2,34

45

3

0

90

≥2,35

50

2

1

100

a Bei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine Tablette zu 20 mg/8,19 mg am Morgen und zwei Tabletten zu 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Leichte (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) oder mässige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min)
Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) oder terminale Niereninsuffizienz
Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Leichte Leberinsuffizienz
Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nicht empfohlen.
Mässige oder schwere Leberinsuffizienz
Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird die Anwendung bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Anwendung bei älteren Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Lonsurf ist zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms bei der pädiatrischen Population nicht indiziert.
Ethnische Unterschiede
Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Über die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe/bei afroamerikanischen Patienten liegen nur begrenzt Daten vor. Jedoch gibt es keine biologische Grundlage, die auf einen Unterschied zwischen dieser Patientengruppe und der Gesamtbevölkerung schliessen liesse.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Knochenmarksuppression
Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz von Zytopenien, einschliesslich Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie.
Um die Verträglichkeit der Behandlung zu überwachen, muss ein Gesamtblutbild vor dem Beginn der Therapie und nach Bedarf erstellt werden, zumindest jedoch vor jedem Behandlungszyklus.
Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,5× 109/l liegt, wenn die Thrombozytenzahl unter 75× 109/l liegt oder wenn der Patient Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen aufweist.
Bei der Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle wurden im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet; deshalb muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, sind geeignete Massnahmen wie antibiotische Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) anzuwenden.
In der RECOURSE-Studie erhielten 9,4% der Patienten in der Lonsurf-Gruppe G-CSF, meist aus therapeutischen Gründen.
Gastrointestinale Toxizität
Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz gastrointestinaler Störungen, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Patienten mit Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und anderen gastrointestinalen Störungen sollten sorgfältig überwacht werden. Wenn klinisch angezeigt, sollten antiemetische, antidiarrhöische Arzneimittel und andere Massnahmen wie eine Flüssigkeits-/Elektrolyt-Ersatztherapie angewendet werden.
Änderungen der Dosis (Dosisverzögerung und/oder -reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Niereninsuffizienz
Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min) hatten eine höhere Inzidenz (definiert als Differenz von mindestens 5%) von unerwünschten Ereignissen (UE) mit Grad ≥3, schwerwiegenden Unerwünschten Wirkungen sowie von Dosisverzögerungen und -reduktionen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min) oder leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min).
Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz sollten häufiger hinsichtlich hämatologischer Toxizität überwacht werden.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz leiden, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird Lonsurf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Proteinurie
Es wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Lactose-Intoleranz
Lonsurf enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und 5-[Trifluoromethyl]uracil (FTY) die Aktivität von humanen Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP-Isoenzymen) nicht inhibieren. Eine Auswertung von in-vitro-Daten zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humane CYP-Isoenzyme haben (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin ein Substrat der Nukleosid-Transporter CNT1, ENT1 und ENT2 ist. Daher ist bei Anwendung von Arzneimitteln, die mit diesen Transportproteinen interagieren, Vorsicht geboten. Tipiracil-Hydrochlorid ist ein Substrat von OCT2 und MATE1. Daher könnte die Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Lonsurf und OTC2- oder MATE1-Inhibitoren erhöht sein.
Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit Trifluridin um die Aktivierung durch die Phosphorylierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine humanen Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin und Abacavir (siehe Abschnit «Pharmakokinetik»).
Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit von hormoneller Kontrazeptiva herabsetzt. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher ebenfalls eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Ergebnisse aus Tierexperimenten ergaben, dass Trifluridin eine Schädigung des Fötus verursachen kann, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen sollen während der Einnahme von Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende. Derzeit ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzt. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollen daher zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.
Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Daten über die Anwendung von Lonsurf bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Trifluridin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und/oder ihre Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Entweder muss das Stillen unterbrochen werden, oder die Lonsurf-Behandlung muss unterbrochen werden oder darf gar nicht begonnen werden; bei dieser Entscheidung sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der erwartete Nutzen der Behandlung für die Stillende abzuwägen.
Fertilität
Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurf auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lonsurf hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Knochenmarksuppression und gastrointestinale Toxizität (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Neutropenie (54% [35% ≥ Grad 3]), Übelkeit (39% [1% ≥ Grad 3]), Müdigkeit (35% [4% ≥ Grad 3]), Anämie (32% [13% ≥ Grad 3]) und Leukopenie (31% [12% ≥ Grad 3]).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neutropenie, allgemeine gesundheitliche Verschlechterung, Anämie, febrile Neutropenie, Müdigkeit, Durchfall und Dyspnoe.
Auflistung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei 533 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) mit einer Anfangsdosis von 35 mg/m2 per Verabreichung von Lonsurf behandelt wurden, sind nachfolgend dargestellt. Sie sind nach Systemorganklassen klassifiziert; der geeignete MedDRA-Begriffa wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Symptome und die damit verbundenen Pathologien zu beschreiben.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion der unteren Atemwege, Infektion der oberen Atemwege.
Gelegentlich: septischer Schockb, infektiöse Enteritis, Lungeninfektion, Gallengangsentzündung, Grippe, Harnwegsinfektion, Zahnfleischinfektion, Herpes Zoster, Tinea pedis, Candidiasis, bakterielle Infektion, Infektion.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Krebsschmerzen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie.
Häufig: febrile Neutropenie, Lymphopenie, Monozytose.
Gelegentlich: Panzytopenie, Granulozytopenie, Monozytopenie, Leukozytose, Erythropenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit.
Häufig: Hypoalbuminämie.
Gelegentlich: Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Gicht.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Angst.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Geschmacksstörung, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Neurotoxizität, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, Brennengefühl, Lethargie.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen, Diplopie, Katarakt, Konjunktivitis, trockenes Auge.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo, Ohrenbeschwerden.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Angina pectoris, Arrhythmie, Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Flush.
Gelegentlich: Embolie, Hypertonie, Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Husten.
Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Rhinitis, Dysphonie, Schmerzen im Oropharynx, Epistaxis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.
Häufig: Abdominalschmerz, Obstipation, Stomatitis, Erkrankung des Mundraumes.
Gelegentlich: hämorrhagische Enterokolitis, Gastrointestinalblutung, akute Pankreatitis, Aszites, Ileus, Subileus, Kolitis, Gastritis, Refluxgastritis, Ösophagitis, gestörte Magenentleerung, aufgetriebener Bauch, Analentzündung, Mundulzeration, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Proktalgie, Polyp an der Wangenschleimhaut, Zahnfleischbluten, Glossitis, Parodontose, Zahnerkrankung, Brechreiz, Flatulenz, Mundgeruch.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Hyperbilirubinämie.
Gelegentlich: Hepatotoxizität, Gallenblasendilatation.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndromc, Hautausschlag, Alopezie, Pruritus, trockene Haut.
Gelegentlich: Exfoliation der Haut, Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Erythem, Akne, Hyperhidrosis, Blasen, Nagelerkrankung.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Gelenkschwellung, Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, muskuloskelettaler Schmerz, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Schmerz in den Extremitäten, Gefühl der Schwere.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Proteinurie
Gelegentlich: Niereninsuffizienz, nichtinfektiöse Zystitis, Störungen bei der Entleerung der Harnblase, Hämaturie, Leukozyturie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit.
Häufig: Fieber, Ödem, Schleimhautentzündung, Unwohlsein.
Gelegentlich: Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands, Schmerzen, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Xerose.
Untersuchungen
Häufig: erhöhte Leberenzyme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gewichtsabnahme.
Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht, Verlängerung des QT-Intervall, International Normalized Ratio (INR) erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Blutharnstoff erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, C-reaktives Protein erhöht, Hämatokrit erniedrigt.
a Unterschiedliche MedDRA-Bezeichnungen, die als klinisch ähnlich erachtet wurden, wurden zu einer Bezeichnung zusammengefasst.
b Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.
c Hand-Fuss-Hautreaktion.
Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die Lonsurf erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Inzidenz Auftreten folgender Ereignisse beobachtet: Grad 3 oder 4 Neutropenie (48% gegenüber 30%), Grad 3 Anämie (26% gegenüber 12%), Grad 3 oder 4 Leukopenie (26% gegenüber 18%) und Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (9% gegenüber 2%).
Infektionen
In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE) bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,6%) als bei Patienten in der Placebogruppe (1,9%).
Proteinurie
Eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie wurde in der RECOURSE-Studie bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (2,8%) als in der Placebogruppe (1,5%). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Radiotherapie
In der RECOURSE-Studie war die Inzidenz von hämatologische und myelosuppressive unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit vorgängiger Radiotherapie geringfügig häufiger als bei Patienten ohne vorangegangener Radiotherapie (54,6% gegenüber 49,2%); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
Erfahrungen nach der Marktzulassung bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder rezidivierendem kolorektalem Karzinom
Es gibt Berichte von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten in Japan, die mit Lonsurf nach Marktzulassung behandelt wurden.

Überdosierung

Die höchste in klinischen Studien angewendete Dosis von Lonsurf war 180 mg/m2 pro Tag.
Berichtete unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit Überdosierung waren in Übereinstimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil.
Knochenmarksuppression ist die primär zu erwartende Komplikation bei einer Überdosierung.
Es gibt kein Antidot für den Fall einer Lonsurf-Überdosierung.
Die medizinische Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und unterstützenden Massnahmen beinhalten, die darauf abzielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren mögliche Komplikationen zu verhindern.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Antimetaboliten
ATC-Code: L01BC59
Wirkungsmechanismus
Lonsurf enthält das antineoplastische, Thymidin-basierte Nukleosid-Analoga Trifluridin und den Inhibitor der Thymidin-Phosphorylase (TPase) Tipiracil-Hydrochlorid, die in einem molaren Verhältnis von 1:0,5 kombiniert sind (Massenverhältnis 1:0,471).
Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und als Desoxyribonucleinsäure-Substrat (DNS-Substrat) metabolisiert. Dann wird es über denselben Metabolismusweg wie das natürliche Substrat Thymidin direkt in den DNS-Strang eingebaut, und zwar an den Stellen gegenüber von Adenin. Dadurch greift Trifluridin in DNS-Funktionen ein, unterbricht den Zellzyklus in der Phase G2/M und begrenzt die Zellproliferation.
Trifluridin wird jedoch rasch durch TPase abgebaut und unterliegt nach oraler Einnahme einem hohen First-Pass-Effekt. Daher wird Trifluridin mit dem TPase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid kombiniert.
In präklinischen Studien wurde für Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid sowohl an kolorektalen Tumorzelllinien, die auf 5-Fluorouracil (5-FU) ansprachen, als auch an resistente Zelllinien eine Antitumoraktivität gezeigt.
Die zytotoxische Aktivität von Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid korrelierte in unterschiedlichen humanen Tumor-Xenotransplantaten stark mit der in die DNS eingebauten Menge von Trifluridin, was den Einbau von Trifluridin in die zelluläre DNS als primären Wirkungsmechanismus nahelegt.
Pharmakodynamische Effekte
In einer unverblindeten Studie mit Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde die Wirkung von Lonsurf auf das QT/QTc-Intervall untersucht. Laut den Ergebnissen des linearen gemischten Modells überschritt in keinem Fall der obere Grenzwert des einseitigen 95-%-Vorhersageintervalls den Schwellenwert der Nichtunterlegenheit von 20 ms. Lonsurf hatte im Vergleich zum Placebo keinen klinisch relevanten Effekt auf das QT/QTc-Intervall (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Vorhersagemodell für die adjustierten Veränderungen des QTcI-Intervalls gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo in Abhängigkeit von den Trifluridin-Plasmakonzentrationen (im Hinblick auf die kardiale Sicherheit evaluierbare Population, n = 30)

 

Schätzunga

90%-Vorhersageintervallea

Gabe einer Einzeldosis (Zyklus 1, Tag 1)

Bei der mittleren Cmax (2974,7 ng/ml nach 2 h)

0,9524

(–2,6185; 4,5233)

Bei der beobachteten Cmax (7490 ng/ml nach 0,5 h)

7,4136

(3,0936; 11,7337)

Gabe mehrerer Dosen (Zyklus 1, Tag 12)

Bei der mittleren Cmax (5583,3 ng/ml nach 2 h)

–2,2420

(–5,7066; 1,2226)

Bei der beobachteten Cmax (11900 ng/ml nach 0,5 h)

4,0010

(0,1737; 7,8282)

a Der Schätzwert und das zweiseitige 90%-Vorhersageintervall sind Vorhersageschätzungen für die adjustierten Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo des Modells.
Anmerkung: Die mittlere Cmax ist der Durchschnitt der Cmax-Werte aller Patienten der Population für die kardiale Sicherheit; die beobachtete Cmax ist der höchste Cmax-Wert aller Patienten der für die kardiale Sicherheit evaluierbaren Population.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurden in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS); weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS), die Tumoransprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR: vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen oder Stabilisierung der Krankheit).
Insgesamt wurden 800 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (Best Supportive Care, BSC) oder ein Placebo (n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, wobei die Anfangsdosierung 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an den ersten 5 Tagen pro Woche oral gegeben, gefolgt von 2 Tagen Pause. Darauf folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
Das mediane Alter der 800 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 61% waren männlich, 58% Kaukasier, 35% asiatisch/orientalisch und 1% der Patienten war afroamerikanisch mit schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 oder 1 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group). Die Erkrankung trat primär im Kolon (62%) oder im Rektum (38%) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51% aller Patienten eine KRAS-Mutation vor, während bei 49% der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patienten hatten median drei vorgängige Therapielinien gegen das metastasierte KRK erhalten. Alle Patienten waren mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien vorbehandelt. Alle, ausser einem Patienten, hatten Bevacizumab und alle Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, bis auf zwei Patienten, hatten Panitumumab oder Cetuximab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick auf die krankheitsspezifischen und demografischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.
Eine wie geplant nach 72% Ereignissen (n = 574) durchgeführte erste Analyse des primären Endpunkts (OS) zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (Hazard Ratio [HR]: 0,68, 95% KI [0,58; 0,81]; p <0,0001). Das mediane OS betrug 7,1 Monate in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,3 Monate in der Placebogruppe; die Einjahresüberlebensrate betrug 26,6% in der Lonsurf- bzw. 17,6% in der Placebogruppe plus BSC.
Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48, 95% KI [0,41; 0,57]; p <0,0001) (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE)

 

Lonsurf + BSC
(n=534)

Placebo + BSC
(n=266)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl Todesfälle, n (%)

364 (68,2)

210 (78,9)

Medianes OS (Monate)a [95% KI]b

7,1 [6,5; 7,8]

5,3 [4,6; 6,0]

Hazard Ratio [95% KI]

0,68 [0,58; 0,81]

p-Wert c

<0,0001 (einseitig und zweiseitig)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Anzahl Ereignisse «Progression oder Tod», n (%)

472 (88,4)

251 (94,4)

Medianes PFS (Monate)a [95% KI]b

2,0 [1,9; 2,1]

1,7 [1,7; 1,8]

Hazard Ratio [95% KI]

0,48 [0,41; 0,57]

p-Wertc

<0,0001 (einseitig und zweiseitig)

a Kaplan-Meier-Schätzungen
b Nach der Methode von Brookmeyer und Crowley
c Stratifizierter Log-Rank-Test (Strata: KRAS-Status, Zeit seit der Diagnose der ersten Metastase, Region)
Eine nach 89% der Ereignisse (n = 712) durchgeführte aktualisierte Analyse des OS bestätigte den klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95% KI [0,59; 0,81]; p <0,0001); das mediane OS betrug 7,2 Monate in der Lonsurf- bzw. 5,2 Monate in der Placebogruppe, die Einjahresüberlebensrate 27,1% bzw. 16,6%.
Der OS-Vorteil von Lonsurf gegenüber dem Placebo wurde sowohl in der Subgruppe der Patienten mit mutiertem KRAS-Status als auch bei Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status (Wildtyp) beobachtet.
Bei den Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 8 Monate (95% KI [6,9; 9,2]) in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,7 Monate (95% KI [4,5; 6,6]) in der Gruppe Placebo plus BSC (Hazard Ratio 0,58, 95% KI [0,45; 0,74]); bei den Patienten mit mutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 6,5 Monate (95% KI [5,6; 7,1]) in der Lonsurf-Gruppe bzw. 4,9 Monate (95% KI [4,2; 6,1]) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,80, 95% KI [0,63; 1,02]). Es wurde keine statistisch signifikante Interaktion zwischen dem Status des KRAS-Gens und der Studienbehandlung festgestellt (p = 0,4213).
Zwischen den beiden Gruppen bestand kein Unterschied im Hinblick auf die beste vollständige oder teilweise Tumoransprechrate ORR (siehe Tabelle 7). Ein deutlicher Unterschied wurde jedoch festgestellt beim Anteil der Patienten, bei denen die Stabilisierung der Krankheit das beste Ansprechen war (42,4% in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 15,9% in der Gruppe Placebo plus BSC); bei der DCR bestand ein signifikanter Unterschied von 27,7 Prozentpunkten (95% KI [21,5; 34,0]; p <0,0001) zwischen der Lonsurf- (44%) und der Placebogruppe (16%).
Tabelle 7: Beste ORR/DCR (im Hinblick auf das Tumoransprechen evaluierbare Population, n = 760)

Parameter

Lonsurf
(n=502)

Placebo
(n=258)

Beste Tumoransprechrate (ORR)

n (%)

95% KIa

n (%)

95% KIa

Vollständig oder teilweise

8 (1,6)

0,7; 3,1

1 (0,4)

0,0; 2,1

Vollständig

0 (0,0)

 

1 (0,4)

 

Teilweise

8 (1,6)

 

0 (0,0)

 

Stabile Krankheit

213 (42,4)

 

41 (15,9)

 

Krankheitsprogression (radiologisch)

260 (51,8)

 

195 (75,6)

 

Nicht evaluierbarb

21 (4,2)

 

21 (8,1)

 

Vollständig, teilweise oder stabile Krankheit (DCR)

221 (44,0)

39,6; 48,5

42 (16,3)

12,0; 21,4

Unterschied der ORR (Lonsurf–Placebo [95% KIc]

1,2 [–0,1; 2,5]

p-Wertd

0,2862

Unterschied der DCR (Lonsurf–Placebo [95% KIc]

27,7 [21,5; 34,0]

p-Wertd

<0,0001

a Zweiseitiges Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson.
b Tumorbedingt verstorbene Patienten, die im Laufe der Behandlungsphase der Studie jedoch nicht evaluiert wurden.
c Normal-Approximation.
d Zweiseitiger Fisher-Test.

Eine Behandlung mit Lonsurf plus BSC führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung eines ECOG-PS von unter 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-PS von ≥2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 5,7 Monate und in der Placebogruppe 4,0 Monate (HR: 0,66, 95% KI [0,56; 0,78]; p <0,0001).
Ältere Patienten
Für Patienten zwischen 75 und 84 Jahren (n = 60) stehen nur begrenzt Daten über die Anwendung von Lonsurf zur Verfügung. In die RECOURSE-Studie und in die japanischen Phase-II-Studie waren keine Patienten eingeschlossen, die 85 Jahre oder älter waren. Die Wirkung von Lonsurf auf das OS war bei Patienten unter 65 Jahren und bei jenen ≥65 Jahren ähnlich.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Trifluridin (mit Kohlenstoff-14 markiertes Trifluridin) enthielt, wurden mindestens 57% der verabreichten Trifluridin-Menge absorbiert und nur 3% mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid (mit Kohlenstoff-14 markiertes Tipiracil-Hydrochlorid) enthielt, wurden mindestens 27% der verabreichten Tipiracil-Hydrochlorid-Menge absorbiert, während 50% in den Faeces nachgewiesen wurden; dies deutet auf eine mässige gastrointestinale Absorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.
Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf (35 mg/m2) betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
Bei pharmakokinetischen Untersuchungen von wiederholten Gaben von Lonsurf (alle 4 Wochen Wiederholung des folgenden Schemas: über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis an den ersten 5 Tagen der Woche gefolgt von 2 Tagen Einnahmepause, dann gefolgt von einer 14-tägigen Einnahmepause) war die AUC von Trifluridin zwischen t0 und der letzten messbaren Konzentration (AUC0-last) nach wiederholter Gabe (Tag 12 von Zyklus 1) von Lonsurf etwa dreimal grösser als nach Einzelgabe (Tag 1 von Zyklus 1). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) war nach wiederholter Gabe etwa doppelt so hoch.
Es kam jedoch zu keiner Akkumulation weder von Tipiracil-Hydrochlorid oder noch von Trifluridin nach Gabe weiterer Zyklen von Lonsurf (Tag 12 der Zyklen 2 und 3). Nach wiederholter Gabe von Lonsurf (zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die tmax von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden.
Funktion von Tipiracil-Hydrochlorid
Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2/Dosis) war im Vergleich zur Gabe von Trifluridin allein (35 mg/m2/Dosis) die durchschnittliche AUC0-last von Trifluridin 37-mal grösser und die Cmax 22-mal höher, wobei die Variabilität geringer war.
Auswirkung von Nahrungsmitteln
Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fett- und kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridin unverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil-Hydrochlorid waren jedoch im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 40% geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innert einer Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Trifluridins beträgt mehr als 96%, wobei Trifluridin hauptsächlich an Albumin gebunden ist. Bei Tipiracil-Hydrochlorid beträgt die Plasmaproteinbindung weniger als 8%. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, jenes von Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.
Biotransformation
Die Metabolisierung von Trifluridin erfolgt hauptsächlich durch Umwandlung mittels TPase in den inaktiven Metaboliten FTY.
Das absorbierte Trifluridin wird metabolisiert und als FTY und Trifluridin-Glucuronid-Isomer im Urin ausgeschieden.
Andere, weniger häufige Metaboliten (5-Carboxyuracil und 5-Carboxy-2'-desoxyuridin) wurden ebenfalls im Plasma und im Urin nachgewiesen, allerdings nur in geringer Menge.
Tipiracil-Hydrochlorid wurde weder bei Untersuchungen mit humaner, intrazellulärer S9-Fraktion noch mit kryokonservierten, humanen Hepatozyten metabolisiert.
Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil.
Elimination
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t½) nach wiederholter Gabe von Lonsurf entsprechend empfohlener Dosierung betrug für Trifluridin 1,4 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,1 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug die durchschnittliche t½ 2,1 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,4 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) für Trifluridin 10,5 l/h und für Tipiracil-Hydrochlorid 109 l/h.
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge des ausgeschiedenen radioaktiven Markers 60% der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil der im Urin aufgefangenen markierten Substanz (55% der Dosis) war innert 24 Stunden ausgeschieden worden. Die in Faeces und ausgeatmeter Luft ausgeschiedenen Anteile machten zusammen weniger als 3% der verabreichten Dosis aus.
Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]- Tipiracil-Hydrochlorid der ausgeschiedene Anteil der radioaktiv markierten Verbindung 77% der anfänglich verabreichten Dosis; dieser Anteil setzte sich aus 27% renaler und 50% fäkaler Elimination zusammen.
Linearität/Nichtlinearität
In einer Dosisfindungsstudie (zweimal täglich 15 bis 35 mg/m2) stieg die AUC von Trifluridin im Zeitfenster von 0 bis 10 Stunden (AUC0–10) tendenziell stärker an als aufgrund der Dosissteigerung erwartet. Die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin waren im Allgemeinen im Dosisbereich zwischen 20 und 35 mg/m2 konstant. Diese Daten scheinen, ebenso wie andere Expositionsparameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid, proportional zur Dosis zu sein.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab keine klinisch relevanten Effekte von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Trifluridin oder Tipiracil-Hydrochlorid.
Niereninsuffizienz
Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57%) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33%) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr <89 ml/min), und 47 Patienten (9%) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr <89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
Die geschätzte ClKr war eine signifikante Kovariate für die Cl/F in beiden finalen Modellen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid.
Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leichter (n = 38) und bei mässiger (n = 16) Niereninsuffizienz zu jener von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 und 1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid entsprechend 1,34 und 1,65.
Bei Patienten mit starker Niereninsuffizienz oder Niereninsuffizienz im Endstadium wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberinsuffizienz
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Leberfunktionsparameter (einschliesslich Erhöhung der alkalischer Phosphatase [AP, 36–2322 U/l], Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST, 11–197 U/l], Erhöhung der Alaninaminotransferase [ALT, 5–182 U/l] und Gesamtbilirubin [0,17–3,20 mg/dl]) für pharmakokinetische Parameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten waren.
Serum-Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Für niedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.
In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t½) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Gastrektomie
Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf pharmakokinetische Parameter im Rahmen einer Analyse der Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1%).
In-vitro-Interaktionsstudien
Trifluridin ist ein Substrat der TPase, wird jedoch nicht über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert. Tipiracil-Hydrochlorid wird weder bei Untersuchungen mit humaner S9-Fraktion noch mit kryokonservierten Hepatozyten metabolisiert.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY (inaktiver Metabolit von Trifluridin) die untersuchten CYP-Isoenzyme nicht hemmen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5). Eine In-vitro-Beurteilung zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humanes CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 haben. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid eine CYP-vermittelte Arzneimittelinteraktion verursachen oder dieser unterliegen.
Weitere In-vitro-Tests wurden durchgeführt, um das Potenzial von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid als Inhibitor und Substrat humaner Influx- und Efflux-Transportproteine zu untersuchen (Trifluridin getestet mit MDR1, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP; Tipiracil-Hydrochlorid getestet mit OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 und BCRP). Mit Ausnahme von OCT2 und MATE1, zeigten Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid kein Potenzial als Inhibitor oder Substrat für diese Influx- und Efflux-Transportproteine. Tipiracil-Hydrochlorid war in vitro ein Inhibitor von OCT2 und MATE1, allerdings in Konzentrationen, die weit über der Cmax in humanem Plasma lagen. Darum ist es unwahrscheinlich, dass bei empfohlener Dosierung Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durch Hemmung von OCT2 und MATE1 verursacht werden.
Der Transport von Tipiracil-Hydrochlorid könnte beeinträchtigt sein, wenn Lonsurf zusammen mit Inhibitoren von OCT2 und MATE1 gegeben wird.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die toxikologische Beurteilung der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid erfolgte bei Ratten, Hunden und Affen. Als Zielorgane wurden das lymphatische und hämatopoetische System sowie der Magen-Darm-Trakt identifiziert. Sämtliche Veränderungen (beispielsweise Leukopenie, Anämie, Knochenmarkshypoplasie, atrophische Veränderungen der lymphatischen und hämatopoetischen Gewebe sowie Störungen des Magen-Darm-Trakts) waren innert 9 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
An den Zähnen von Ratten wurden bei einer Behandlung mit der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid weissliche Verfärbungen, Brüchigkeit und Okklusionsstörungen beobachtet. Eine Wirkung auf das Zahnwachstum beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden, diese Wirkung trat bei jungen erwachsenen Affen jedoch nicht auf und kann somit als Nager-spezifisch eingestuft werden.
Kanzerogenität und Mutagenität
Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid durchgeführt.
Die Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid war im Rückmutationstest an Bakterien, beim Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellkulturen und im Mikrokerntest bei Mäusen genotoxisch. Daher sollte Lonsurf als potenzielles Karzinogen behandelt werden.
Fertilität
Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien wiesen nicht auf einen Effekt von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten hin. Der bei hohen Dosen beobachtete Anstieg der Zahl der Ovulationen, Gelbkörper und sich einnistenden Embryos bei weiblichen Ratten beeinflusste deren Fertilität nicht (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Reproduktionstoxizität
Die Verabreichung der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid an Ratten während der Organogenese führte bei systemischer Exposition, welche der bei der klinisch empfohlenen Dosis beobachteten Exposition ähnelte, zum Anstieg der embryo-fötalen Letalität, zur Verringerung des Gewichts des Fötus, zur Verzögerung der Ossifikation und zu externen (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen) und viszeralen Fehlbildungen (Anomalien der grossen Gefässe). Es wurden keine Studien zur peri- und postnatalen Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und Handhabung
Nach Umgang mit den Tabletten sollten die Hände gewaschen werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66219 Swissmedic.

Packungen

Lonsurf 15 mg/6,14 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].
Lonsurf 20 mg/8,19 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.

Stand der Information

August 2017.

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