ch.oddb.org
 
Analysen | Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Varuby:TESARO Bio GmbH
Vollst. FachinformationDDDHeatmap anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rolapitant (als Hydrochlorid-Monohydrat)
Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Indigocarmin (E132) und weitere Hilfsstoffe für Filmtabletten.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 90 mg Rolapitant (als Hydrochlorid-Monohydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prävention von auftretender Übelkeit und Erbrechen in Zusammenhang mit einer hoch oder mässig emetogenen Chemotherapie (Erstbehandlung und wiederholte Behandlung) bei Erwachsenen.
Varuby wird in Verbindung mit anderen Medikamenten verabreicht.

Dosierung / Anwendung

Dosierung
Erwachsene
Varuby wird als Bestandteil einer Kombinationstherapie angewendet, die Dexamethason und einen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten enthält.
Zwei Tabletten sollten oral und innerhalb von 2 Stunden vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus gegeben werden. Zwischen jeder Anwendung sollten jedoch 2 Wochen liegen.
Es gibt keine Arzneimittel-Wechselwirkungen zwischen Rolapitant und Dexamethason, daher ist eine Dosisanpassung von Dexamethason nicht erforderlich.
Die folgenden Dosierungen werden zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei emetogenen Chemotherapieregimen gegen Krebs empfohlen:
Hoch emetogenes Chemotherapieregime

 

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4

Varuby

180 mg oral; innerhalb von 2 Stunden vor Beginn der Chemotherapie

Keine

Dexamethason

20 mg oral;
30 Min. vor Beginn der Chemotherapie

8 mg oral zweimal pro Tag

8 mg oral zweimal pro Tag

8 mg oral zweimal pro Tag

5-HT3-Rezeptor-Antagonist

Standarddosis des 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten. Siehe die Fachinformation des jeweiligen in Kombination verabreichten Arzneimittels (5-HT3-Rezeptor-Antagonist) zur adäquaten Dosierung.

Keine

Mässig emetogenes Chemotherapieregime

 

Tag 1

Varuby

180 mg oral; innerhalb von 2 Stunden vor Beginn der Chemotherapie

Dexamethason

20 mg oral;
30 Min. vor Beginn der Chemotherapie

5-HT3-Rezeptor-Antagonist

Standarddosis des 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten. Siehe die Fachinformation des jeweiligen in Kombination verabreichten Arzneimittels (5-HT3-Rezeptor-Antagonist) zur adäquaten Dosierung.

Besondere Patientengruppen
Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Menschen sind keine Dosisanpassungen notwendig (siehe „Pharmakokinetik“).
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit geringer oder mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der Nierenfunktion liegen nur eingeschränkte Daten vor, und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse-Behandlung gibt es keine Daten (siehe „Pharmakokinetik“).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit geringer oder mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Rolapitant bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht bekannt. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Die Tablette sollte unzerkaut geschluckt werden. Varuby kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt „Zusammensetzung“ genannten sonstigen Hilfsstoffe.
Kombination mit Thioridazin oder Pimozid (siehe „Interaktionen“).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion
Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe „Pharmakokinetik“). Ist der Einsatz nicht zu vermeiden, sollten diese Patienten im Hinblick auf Nebenwirkungen von Varuby überwacht werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Lactose
Varuby enthält Lactose-Monohydrat (230 mg pro Dosis). Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem Lapp-Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Wirkung von Varuby auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
Substrate von CYP2D6
Rolapitant ist ein moderater CYP2D6-Inhibitor. Erhöhte Plasmakonzentrationen von CYP2D6-Substraten können möglicherweise zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. 7 Tage nach einer oralen Einzeldosis von Rolapitant wurde ein Konzentrationsanstieg von Dextromethorphan, einem CYP2D6-Substrat, auf das 3-Fache beobachtet; dieser Anstieg könnte auch noch länger andauern. Varuby darf nicht in Kombination mit Thioridazin oder Pimozid, CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, verabreicht werden (siehe „Kontraindikationen“).
Substrate von BCRP
Rolapitant ist ein Inhibitor des Breast-Cancer-Resistance Proteins (BCRP). Erhöhte Plasmakonzentrationen von BCRP-Substraten können möglicherweise zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant und Sulfasalazin, einem BCRP-Substrat, führte zu einer ungefähren Verdoppelung der Cmax und der AUC von Sulfasalazin. Ist die Verabreichung von Rolapitant nicht zu vermeiden, sollten die Patienten im Hinblick auf Nebenwirkungen des begleitenden Medikaments überwacht werden. Bei Rosuvastatin muss die geringstmögliche wirksame Dosis eingesetzt werden (siehe Verschreibungsinformationen von Rosuvastatin für zusätzliche Informationen zur empfohlenen Dosierung).
Substrate von Pgp
Rolapitant ist ein Inhibitor des P-Glykoproteins (Pgp). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Digoxin oder anderen Substraten von Pgp können möglicherweise zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Für Digoxin wurde bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant ein Anstieg der Cmax um 70 % und der AUC um 30 % beobachtet. Der Patient ist auf eine erhöhte Konzentration von Digoxin zu überwachen. Lässt sich die gleichzeitige Gabe von Varuby und anderen Substraten von Pgp mit einem engen therapeutischen Index nicht vermeiden, ist der Patient auf unerwünschte Nebenwirkungen zu überwachen.
Substrate von CYP3A4
Rolapitant ist weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP3A4. Eine Einzeldosis von 180 mg Rolapitant zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam im Vergleich zur alleinigen Gabe von 3 mg Midazolam oral an Tag 1 und als Monotherapie an Tag 6 und Tag 9.
Ondansetron:
Eine Einzeldosis von 180 mg Rolapitant zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von am gleichen Tag intravenös verabreichten Ondansetron.
Dexamethason:
Eine Einzeldosis von 180 mg Rolapitant am ersten Tag zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von dem an den Tagen 1 bis 3 oral gegebenem Dexamethason.
Weitere CYP-Enzyme
In-vitro-Studien legen nahe, dass Rolapitant weder Inhibitor für CYP1A2 noch für CYP2E1 ist. Gestützt auf eine in-vitro-Studie sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen über eine CYP2A6-Inhibition zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant an Tag 1 und ohne Rolapitant an Tag 8 sind mit den folgenden Arzneimitteln keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten: Repaglinid 0,25 mg (ein CYP2C8-Substrat; keine Wirkung auf Repaglinid 0,25 mg an Tag 1; an Tag 8 eine Erhöhung von 29 % bzw. 24 % der Cmax und der AUC), Efavirenz 600 mg (CYP2B6-Substrat; Verringerung der Cmax um 18 % und keine Wirkung auf die AUC von Efavirenz an Tag 1; Tag 8: keine Wirkung auf die Cmax und Erhöhung der AUC um 28 %), Tolbutamid 500 mg (ein CYP2C9-Substrat; keine Wirkung auf Tolbutamid an Tag 1 und Tag 8) oder Omeprazol 40 mg (ein CYP2C19-Substrat; Erhöhung der Cmax um 44 % und Erhöhung der AUC um 23 % von Omeprazol an Tag 1; an Tag 8 Erhöhung um 37 % bzw. 15 % von Cmax und AUC).
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Varuby
CYP3A4-Induktoren
Rolapitant ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Verabreichung eines CYP3A4-Induktors hat die systemische Exposition gegenüber Rolapitant deutlich vermindert. Bei Verabreichung von 600 mg Rifampicin einmal täglich über 7 Tage während und 7 Tage nach einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant waren im Vergleich zur alleinigen Gabe von Rolapitant die mittlere Cmax von Rolapitant um 30 % und die mittlere AUC um 85 % vermindert. Die mittlere Halbwertszeit von Rolapitant wurde von 176 Stunden ohne Rifampicin auf 41 Stunden mit einer gleichzeitigen Gabe von Rifampicin verkürzt. Bei Patienten, bei denen die dauerhafte Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren notwendig ist, wird die Gabe von Varuby nicht empfohlen.
Inhibitoren von CYP3A
Bei Verabreichung von Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, mit Rolapitant wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Rolapitant beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 21 Tage nach einer Einzeldosis von 90 mg Rolapitant zeigte keinen wesentlichen Effekt auf die Cmax von Rolapitant, während die AUC um 21 % anstieg.

Schwangerschaft / Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Rolapitant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Rolapitant haben eine reproduktionstoxische Wirkung gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Varuby sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, wenn es nicht unbedingt erforderlich ist.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Nachweis von Rolapitant in der menschlichen Muttermilch vor. Allerdings ist Rolapitant in der Muttermilch säugender Ratten nachweisbar. Varuby sollte stillenden Müttern nicht verabreicht werden. Wenn eine Behandlung unerlässlich ist, sollte das Kind Flaschennahrung bekommen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Varuby hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Nach Verabreichung von Rolapitant können Schwindelgefühl und Ermüdung auftreten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigen unerwünschten Wirkungen mit erhöhter Häufigkeit bei der Vergleichsbehandlung bei Patienten, die eine hoch emetogene Chemotherapie (HEC) und eine mässig emetogene Chemotherapie (MEC) sowie eine Kombination aus Anthrazyklin und Cyclophosphamid (Zyklus 1) erhielten, waren Ermüdung (1,9 %), Kopfschmerzen (1,5 %) und Verstopfung (1,5 %).
Liste der unerwünschten Reaktionen
In einer kombinierten Auswertung der Studien mit hoch emetogenen Chemotherapien (HEC) und mässig emetogenen Chemotherapien (MEC) wurden die folgenden Nebenwirkungen mit Varuby häufiger als in der Kontrolltherapie beobachtet:
Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1000), oder „selten“ (<1/1000, ≥1/10’000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Orale Pilzinfektion
Selten: Candidiasis, orale Candidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie
Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie, International Normalised Ratio erhöht, Neutrophilenzahl erniedrigt
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: verminderter Appetit
Selten: Dehydratation, Hypomagnesiämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit
Selten: Angst, Bruxismus
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerz
Gelegentlich: Geschmacksstörung, Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen
Selten: Gleichgewichtsstörung, Bewegungsstörung, Synkope
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Hypakusis, Tinnitus
Augenerkrankungen
Selten: Sehstörungen
Herzerkrankungen
Selten: erhöhte Herzfrequenz
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Verstopfung
Gelegentlich: Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit, Bauch aufgetrieben, Bauchschmerzen, Stomatitis
Selten: Abdominale Beschwerden, Änderung der Darmentleerungsgewohnheiten, Mundtrockenheit, Gastroösophageale Refluxkrankheit, Brechreiz
GefässerkrankungenSelten: Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Gelegentlich: Schluckauf
Selten: Dyspnoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Alopezie, Angioödem, akneförmige Dermatitis, trockene Haut
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie
Selten: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Ermüdung
Gelegentlich: Asthenie
Selten: Gehstörungen
Beschreibung einigerunerwünschter Wirkungen
Im Zyklus 1 wurden bei etwa 7 % der mit Varuby behandelten Patienten unerwünschte Wirkungen angezeigt, bei den mit der Kontrolltherapie behandelten Patienten waren es im Vergleich dazu 6 %. Gemäss dem globalen Sicherheitsprofil der unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz, Ermüdung und Schwindel im ersten Zyklus bei den mit Varuby behandelten Patienten häufiger als in der Kontrollgruppe.
Die unerwünschten Wirkungen bei den Extensionsphasen auf mehrfache Zyklen der Studien zu hoch emetogenen und mässig emetogenen Chemotherapien waren insgesamt ähnlich denjenigen, die in Zyklus 1 beobachtet wurden.

Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Gegenmittel bei einer Überdosis von Varuby. Bei einer Überdosierung sollten das Arzneimittel abgesetzt und allgemein unterstützende Behandlungsmassnahmen mit Überwachung des Patienten eingeleitet werden.

Eigenschaften / Wirkungen

ATC-Code: A04AD14
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Rolapitant ist ein selektiver und kompetitiver Antagonist am menschlichen Substanz-P/NK1-Rezeptor. Rolapitant hat keine signifikante Affinität für NK2- oder NK3-Rezeptoren oder für eine Reihe anderer Rezeptoren, Transporter, Enzyme und Ionenkanäle. Rolapitant wirkt auch in Tierversuchen bei durch Chemotherapie herbeigeführtem Erbrechen.
Bindung der NK1-Rezeptoren
Eine am Menschen durchgeführte Positronen-Emissions-Tomografie-Studie (TEP) zu Rolapitant hat gezeigt, dass Rolapitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und an die NK1-Rezeptoren im Gehirn bindet. Ein dosisabhängiger Anstieg der mittleren NK1-Rezeptor-Bindung wurde im Dosisbereich von 4,5 mg bis 180 mg Rolapitant beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen von Rolapitant >15 ng/ml bzw. 348 ng/ml betrug die NK1-Rezeptor-Bindung im Kortex näherungsweise >50 % bzw. 90 %. Bei der 180-mg-Dosis von Rolapitant betrug die mittlere NK1-Rezeptor-Bindung im Kortex für mindestens 120 Stunden >90 %.
Herz-Elektrophysiologie
Bei einer eingehenden Studie zum QT-Intervall hatte Rolapitant bei Dosierungen, die bis zum Vierfachen der empfohlenen Dosis betrugen, keinerlei signifikante Auswirkung auf die QT-Intervalle.
Klinische Wirksamkeit
Cisplatin-basierte hoch emetogene Chemotherapie (HEC)
Studie 1 und Studie 2 (HEC)
In zwei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Doppelblindstudien mit Parallelgruppen (Studie 1 und Studie 2) wurde bei Patienten mit einem Chemotherapie-Regime unter Einschluss von Cisplatin in einer Dosierung ≥60 mg/m2 das Varuby-Regime mit einer Kontrolltherapie (Placebo, Granisetron und Dexamethason) verglichen.
Studie 1
Insgesamt wurden 532 Patienten randomisiert und erhielten entweder das Varuby-Regime (N=266) oder die Kontrolltherapie (N=266). Insgesamt wurden 526 Patienten in die Beurteilung der Wirksamkeit einbezogen. Von den randomisierten Patienten waren 42 % Frauen, 58 % Männer, 67 % Kaukasier, 23 % Asiaten, 1 % Farbige und 9 % waren gemischtrassiger/sonstiger/unbekannter ethnischer Herkunft. Der Anteil der Patienten aus Nordamerika betrug 16 %. In dieser klinischen Studie lag das Alter der Patienten zwischen 20 und 90 Jahren, das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre. In Studie 1 waren 26 % der Patienten 65 Jahre oder älter, 3 % waren 75 oder älter. Die durchschnittliche Dosis Cisplatin betrug 77 mg/m2.
Während dieser Studie erhielten 82 % der Patienten zusätzlich zu dem vom Protokoll vorgeschriebenen Cisplatin ein weiteres chemotherapeutisches Mittel. Die in Zyklus 1 am häufigsten begleitenden verabreichten chemotherapeutischen Mittel waren Gemcitabin (17 %), Paclitaxel (12 %), Fluorouracil (11 %), Etoposid (10 %), Vinorelbin (9 %), Docetaxel (9 %), Pemetrexed (7 %), Doxorubicin (6 %) und Cyclophosphamid (5 %).
Studie 2
Insgesamt wurden 555 Patienten randomisiert und erhielten entweder das Varuby-Regime (N=278) oder eine Kontrolltherapie (N=277). Insgesamt wurden 544 Patienten in die Beurteilung der Wirksamkeit einbezogen. Von den randomisierten Patienten waren 32 % Frauen, 68 % Männer, 81 % Kaukasier, 14 % Asiaten, 1 % Farbige und 5 % waren gemischtrassiger/sonstiger/unbekannter ethnischer Herkunft. Der Anteil der Patienten aus Nordamerika betrug 7 %. In dieser klinischen Studie lag das Alter der Patienten zwischen 18 und 83 Jahren, das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre. In dieser Studie waren 27 % der Patienten 65 Jahre oder älter, 3 % waren 75 oder älter. Die durchschnittliche Dosis Cisplatin betrug 76 mg/m2.
Während dieser Studie erhielten 85 % der Patienten zusätzlich zu dem vom Protokoll vorgeschriebenen Cisplatin ein weiteres chemotherapeutisches Mittel. Die in Zyklus 1 am häufigsten begleitenden verabreichten chemotherapeutischen Mittel waren Vinorelbin (16 %), Gemcitabin (15 %), Fluorouracil (12 %), Etoposid (11%), Pemetrexed (9 %), Docetaxel (7 %), Paclitaxel (7 %), Epirubicin (5 %) und Capecitabin (4 %).
Das primäre Bewertungskriterium in beiden Studien war ein vollständiges Ansprechen (definiert als Ausbleiben von Erbrechen und keiner Notfallmedikation) während der verzögerten Phase (zwischen 25 und 120 Stunden) nach der Chemotherapie, wenn üblicherweise Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen erwartet werden.
Mässig emetogene Chemotherapie und Kombinationen von Chemotherapie auf der Basis von Anthrazyklin und Cyclophosphamid
Studie 3 (MEC)
In Studie 3, einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Doppelblindstudie mit Parallelgruppen bei Patienten unter einer mässig emetogenen Chemotherapie (MEC) wurde das Varuby-Regime (Varuby, Granisetron und Dexamethason) mit der Kontrolltherapie (Placebo, Granisetron und Dexamethason) verglichen; 50 % von ihnen erhielten eine Kombination aus einem Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC). Der Prozentsatz der Patienten, die in Zyklus 1 Carboplatin erhalten hatten, lag bei 30 %.
Insgesamt wurden 1369 Patienten randomisiert und erhielten entweder das Varuby-Regime (N=684) oder die Kontrolltherapie (N=685). Insgesamt wurden 1332 Patienten in die Beurteilung der Wirksamkeit einbezogen, davon 80 % Frauen, 20 % Männer, 77 % Kaukasier, 13 % Asiaten, 4 % Farbige, und 6 % waren gemischtrassiger/sonstiger/unbekannter ethnischer Herkunft. Der Anteil der Patienten aus Nordamerika betrug 33 %. In dieser klinischen Studie lag das Alter der Patienten zwischen 22 und 88 Jahren, das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre. In dieser Studie waren 28 % der Patienten 65 Jahre oder älter, 7 % waren 75 oder älter.
Das primäre Bewertungskriterium war ein vollständiges Ansprechen (definiert als Ausbleiben von Erbrechen und keiner Notfallmedikation) während der verzögerten Phase (> 25 Stunden bis 120 Stunden) nach der Chemotherapie, wenn üblicherweise Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen erwartet werden.
Eine Zusammenfassung der Ergebnisse aus den HEC-Studien (Studien 1 und 2) und der MEC-Studie (Studie 3) ist in der nachstehenden Tabelle 1 dargestellt.

Kriterium

Studie 1 HEC

Studie 2 HEC

Studie 3 MEC

 

Anteil Varuby† (N=264) (%)

Anteil Kontroll-therapie† (N=262) (%)

p-Wert
Behand lungs-differenz
(95 % KI)

Anteil Varuby† (N=271) (%)

Anteil Kontroll-therapie† (N=273) (%)

p-Wert
Behand lungs-differenz
(95 % KI)

Anteil Varuby† (N=666) (%)

Anteil Kontroll-therapie† (N=666) (%)

p-Wert
Behand lungs-differenz
(95 % KI)

Primärer Endpunkt

Vollständiges Ansprechen in verzögerter Phase

72,7

58,4

<0,001*
14,3
(6,3, 22,4)

70,1

61,9

0,043*
8,2 (0,3, 16,1)

71,3

61,6

<0,001*
9,8
(4,7,
14,8)

† Granisetron und Dexamethason wurden als Begleittherapie eingesetzt.
* Die p-Werte werden durch den Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Studie und Geschlecht, erhalten.
Extensionsphase über multiple (Chemotherapie) Zyklen: In jeder Studie hatten die Patienten die Möglichkeit zur Fortsetzung ihrer Studienteilnahme über mehrere (bis zu fünf) Chemotherapie Zyklen, wobei sie weiterhin die in Zyklus 1 zugewiesene Behandlung erhielten. An den Tagen 6 bis 8 nach Beginn der Chemotherapie sollten sich die Patienten erinnern, ob es zu Episoden mit Erbrechen, Würgereiz oder Übelkeit gekommen war, die ihre Alltagsaktivitäten beeinträchtigt hatten. Dabei blieb die antiemetische Wirksamkeit von Varuby bei den Patienten während der Fortsetzung der Therapie in jedem weiteren Zyklus erhalten. Die Ergebnisse sind nach Studie und Behandlungsgruppe in der nachstehenden Abbildung zusammengefasst.
Abbildung 1: Ausbleiben von Erbrechen und Übelkeit, die die Alltagstätigkeiten beeinträchtigen, im Verlauf der Zyklen 2 bis 6

Pharmakokinetik

Rolapitant weist eine lineare Pharmakokinetik auf, wobei die Exposition proportional mit der Dosis ansteigt. Rolapitant wird langsam eliminiert, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 7 Tagen. Rolapitant wird vor allem hepatisch/biliär eliminiert, nur geringe Anteile werden renal ausgeschieden. Rolapitant wird vor allem durch CYP3A4 metabolisiert, wobei ein relevanter aktiver Metabolit gebildet wird, der M19 genannt wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rolapitant liegt bei etwa 100 %, was auf eine minimale Wirkung beim ersten Durchgang hinweist.
Absorption
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant an Gesunde in nüchternem Zustand war Rolapitant im Plasma ab 30 Minuten nach der Verabreichung bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax), die nach etwa 4 Stunden erreicht war, nachweisbar. Die mittlere Cmax betrug 968 ng/ml (Variationskoef: 28 %). Nach mehreren täglichen oralen Dosen von 9 bis 45 mg Rolapitant kam es zu einer Akkumulation von Rolapitant auf etwa das 5-Fache.
Die systemischen Expositionen (Cmax und AUC) gegenüber Rolapitant nahmen mit zunehmenden Rolapitant-Dosen von 4,5 mg auf 180 mg proportional zur Dosis zu. Bei Dosiserhöhung auf das 4-Fache der klinisch empfohlenen Dosis von 180 mg nahmen Cmax und AUC von Rolapitant auf das 3,1-Fache bzw. 3,7-Fache zu.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Rolapitant liegt bei etwa 100 %, was auf eine minimale Wirkung beim ersten Durchgang hinweist.
Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit bei Verabreichung von 180 mg Rolapitant beeinflusste die Pharmakokinetik von Rolapitant nicht wesentlich.
Distribution
Rolapitant wird im menschlichen Plasma stark an Proteine gebunden (99,8 %). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) betrug bei Gesunden 460 l, ein Hinweis auf eine ausgedehnte Umverteilung von Rolapitant im Gewebe. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Rolapitant betrug das Vd/F bei Karzinompatienten 387 l.
Metabolismus
Rolapitant wird vor allem durch CYP3A4 metabolisiert, wobei ein relevanter aktiver Metabolit gebildet wird, der M19 genannt wird (C4-Pyrrolidin-Hydroxy-Rolapitant). In einer Studie zur Massenbilanz war M19 der hauptsächlich zirkulierende Metabolit. Die Bildung von M19 war mit einer medianen Tmax von 120 Stunden (Zeitspanne: 24 bis 168 Stunden) deutlich verzögert, und die mittlere Halbwertszeit von M19 betrug 158 Stunden.
Das Expositionsverhältnis von M19 zu Rolapitant betrug im Plasma etwa 50 %.
Elimination
Nach einer oralen Einzeldosis (4,5–180 mg) von Rolapitant lag die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) von Rolapitant zwischen 169 und 183 Stunden (etwa 7 Tage) und war unabhängig von der Dosis. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse betrug die scheinbare Gesamt-Clearance (CL/F) von Rolapitant bei Karzinompatienten 0,96 l/Stunde.
Rolapitant wird vor allem hepatisch/biliär eliminiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 180 mg 14C-markiertem Rolapitant waren über 6 Wochen durchschnittlich 14,2 % (Bereich 9 % – 20 %) bzw. 73 % (Bereich 52 % – 89 %) der Dosen sowohl im Urin als auch im Stuhl nachweisbar. In vereinigten Proben, die über 2 Wochen gesammelt worden waren, fanden sich 8,3 % der Dosis im Urin, vor allem in Form von Metaboliten, und 37,8 % der Dosis im Stuhl, vor allem in Form von unverändertem Rolapitant, wieder. Unverändertes Rolapitant oder M19 konnte in den vereinigten Urinproben nicht nachgewiesen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft
Pharmakokinetische Populationsanalysen weisen darauf hin, dass Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Varuby aufweisen.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant an Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) waren die pharmakokinetischen Daten von Rolapitant mit denen von gesunden Kontrollpersonen vergleichbar. Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) war die mittlere Cmax um 25 % geringer, während die mittlere AUC von Rolapitant ähnlich der von Gesunden war. Die mediane Tmax von M19 wurde bei Patienten mit leichter oder mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion auf 204 Stunden verlängert, die bei Gesunden auf 168 Stunden. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde die Pharmakokinetik von Varuby nicht untersucht.
Nierenfunktionsbeeinträchtigung
In pharmakokinetischen Populationsanalysen zeigte die Ausgangs-Kreatinin-Clearance (ClKr) bei Karzinompatienten mit geringer (ClKr: 60 – 90 ml/min) oder mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (ClKr: 30 – 60 ml/min) keine wesentliche Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rolapitant im Vergleich zu Karzinompatienten mit normaler Nierenfunktion. Die Informationen bezüglich der Auswirkung bei schweren Nierenfunktionsbeeinträchtigungen sind unzureichend. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde die Pharmakokinetik von Varuby nicht untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholten Dosen, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei weiblichen Ratten wurden bei einer Dosis von 10 mg/kg/Tag eine Erhöhung der Verluste vor und nach der Implantation und bei Dosen über 4,5 mg/kg/Tag eine leichte Verringerung der Gelbkörper und der Implantation beobachtet. Bei männlichen Ratten wurde keine Wirkung auf die Fertilität beobachtet.
Die Gabe von Rolapitant bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese führten bei systemischen Expositionen, die den 6-Fachen und jeweils den 1-Fachen Expositionen der klinisch empfohlenen Dosis entsprachen, nicht zu äusserlichen oder inneren Missbildungen. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde eine maternale Toxizität belegt (Sterblichkeit, Verminderung von Körpergewicht und Futteraufnahme, Verlängerung der Geburt, verminderte Tragedauer). Bei einer systemischen Exposition, die dem 6-Fachen der klinischen Exposition entsprach, wurde keine Wirkung festgestellt. Bei dieser Dosis kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die erste Generation (F1), darunter vermindertes postnatales Überleben, vermindertes Körpergewicht sowie verminderte Köpergewichtszunahme, wahrscheinlich mit der beim Muttertier beobachteten Toxizität zusammenhängen. Bei der Generation F1 wurde bei einer maternalen Exposition, die dem 1,2-Fachen der klinischen Exposition entsprach, keine Wirkung festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht relevant
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren und nicht über 25°C lagern.

Zulassungsnummer

66’400 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 2 Filmtabletten zu 90 mg. (B)

Zulassungsinhaberin

TESARO Bio GmbH
6300 Zug

Stand der Information

Januar 2018

2019 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home