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Fachinformation zu VasoKINOX 800 ppm mole/mole, Medizinalgas, komprimiert:Carbagas AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff:
Stickstoffmonoxid (NO).
Hilfsstoff:
Stickstoff.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Medizinalgas, komprimiert. Farb- und geruchloses Gas.
VasoKINOX, 800 ppm mole/mole Stickstoffmonoxid: medizinisches Inhalationsgas, komprimiert, in Flaschen von 2 Liter bzw. 11 Liter.
Eine 2-Liter-Flasche mit 200 bar Fülldruck liefert 378 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und einer Temperatur von 15 °C.
Eine 11-Liter-Flasche mit 200 bar Fülldruck liefert 2080 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und einer Temperatur von 15 °C.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

VasoKINOX ist in Verbindung mit künstlicher Beatmung und anderen geeigneten Wirkstoffen angezeigt für die Behandlung von Neugeborenen mit einem Gestationsalter von ≥ 34 Wochen und hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit extrakorporaler Membranoxygenierung.
In den durchgeführten klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Neugeborenen mit Zwerchfellhernie nachgewiesen.

Dosierung/Anwendung

Die Verordnung sollte auf Neugeborenenstationen beschränkt werden, die angemessen für die Anwendung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems geschult wurden.
VasoKINOX darf nur gemäss der Verordnung eines Neonatologen verabreicht werden.
VasoKINOX darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung gemäss den entsprechenden klinischen Methoden verabreicht werden. Dazu gehört auch die Optimierung des Atemzug-Volumens/-Drucks und des Lungen-Recruitments (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung und positiver endexspiratorischer Druck) unter Berücksichtigung der individuellen Patientenbedürfnisse.
Dosierung
Die empfohlene Höchstdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 20 ppm und sollte nicht überschritten werden, zumal möglicherweise auch mit einer geringeren Höchstdosis die gleiche Wirkung erzielt werden kann. Bei den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Möglichst schnell, aber auf jeden Fall innerhalb von 4 bis 24 Stunden nach Therapiebeginn muss die Dosis schrittweise auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat.
Die Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid muss mit einer Dosis von 5 ppm fortgesetzt werden, bis die Verbesserung der Oxygenierung des Neugeborenen eine FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) unter 60 % erlaubt.
Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden fortgeführt werden, bis die zugrundeliegende Sauerstoffuntersättigung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung bereit ist.
Die Dauer der Therapie variiert, in der Regel liegt sie jedoch unter vier Tagen und sollte nicht mehr als 14 Tage betragen.
Entwöhnung
Die Therapie mit VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, um das Risiko von Rebound-Effekten zu vermeiden (siehe hierzu «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nach der Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid muss die Dosis unter ständiger Beobachtung der Oxygenierung alle 30 – 60 Minuten schrittweise um 1 ppm reduziert werden. Wenn sich während der Verabreichung von NO bei einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 10 % erhöht und die Verabreichung von NO muss abgebrochen werden. Sinkt die Oxygenierung um mehr als 20 %, wird die Behandlung mit inhaliertem NO mit einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen, und es wird ein erneuter Entwöhnungsversuch nach 12 bis 24 Stunden unternommen.
Säuglinge, die nach 4 Tagen noch immer nicht von inhaliertem NO entwöhnt werden können, müssen sorgfältig auf andere Krankheiten untersucht werden.
Anwendung
Endotracheopulmonale Anwendung
Stickstoffmonoxid wird nach Verdünnung mit einem Luft-Sauerstoff-Gemisch über ein künstliches Beatmungssystem verabreicht. Eine direkte intratracheale Verabreichung ist zu vermeiden, da durch den Kontakt mit der Schleimhaut lokale Läsionen entstehen können.
Vor Beginn der Therapie (beim Anschluss des Systems) ist sicherzustellen, dass die Einstellung für die Konzentration am Abgabegerät der Konzentration in der angeschlossenen Druckgasflasche entspricht.
Das System zur Verabreichung von VasoKINOX muss – unabhängig vom verwendeten Beatmungsgerät – eine konstante Stickstoffmonoxid-Konzentration ermöglichen. Des Weiteren sollte die Kontaktzeit zwischen Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im Inhalationskreislauf auf ein Minimum beschränkt werden, um die Bildung toxischer Oxidationsnebenprodukte im inhalierten Gas so weit wie möglich zu begrenzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Beatmungsgeräten mit konstantem Durchfluss (konventionell oder Hochfrequenzoszillation), wie sie für die Neonatologie empfohlen werden, kann VasoKINOX durch konstanten Fluss in den Atemschlauch verabreicht werden, und zwar in jedem Fall so nah wie möglich am Patienten.
Bei Beatmungsgeräten mit intermittierendem Fluss muss das Stickstoffmonoxid-Verabreichungssystem in der Lage sein, Spitzen in der Gaskonzentration zu verarbeiten. Eine synchronisierte intermittierende Verabreichung in der Inspirationsphase wird empfohlen, um Spitzen in der Stickstoffmonoxid-Konzentration und Boluseffekte zu vermeiden, wie sie durch eine kontinuierliche Verabreichung des Gases hervorgerufen werden.
Im Falle einer Unterbrechung der künstlichen Beatmung für bestimmte klinische Verfahren ist die Verabreichung von VasoKINOX durch spontane Atmung möglich. Dabei soll die Menge des inhalierten Stickstoffmonoxids die gleiche Wirkung wie bei der künstlichen Beatmung erzielen.
Beim Transport eines mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten zu einem anderen Behandlungsort empfiehlt es sich zu überprüfen, dass die kontinuierliche Verabreichung von Stickstoffmonoxid während der Verlegung sichergestellt ist.
Schulung des Pflegepersonals
Das Krankenhauspersonal muss vor der Verabreichung von VasoKINOX für die ordnungsgemässe Verwendung des Verabreichungssystems sowie die Behandlungsüberwachung geschult werden.
Überwachung der Behandlung:
In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, kann sich schnell Stickstoffdioxid (NO2) bilden, das Entzündungsreaktionen und Läsionen in den Atemwegen verursachen kann. Die eingeatmeten Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen sowie die inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) müssen fortwährend mit geeigneten bzw. zugelassenen Geräten (Medizinprodukte mit CE-Kennzeichnung) im Atemkreislauf nahe am Patienten gemessen werden. Die NO2-Konzentration im eingeatmeten Gemisch muss so niedrig wie möglich gehalten werden.
Überwachung der Bildung von Stickstoffdioxid (NO2)
Unmittelbar vor Beginn jeder Patientenbehandlung muss das NO2 durch einen geeigneten Prozess aus dem System gespült werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich und zwingend unter 0,5 ppm gehalten werden. Übersteigt sie diesen Wert, sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das NO2-Messgerät neu kalibriert werden. Die Dosierung von VasoKINOX und/oder der FiO2 sollten wenn möglich reduziert werden. Beim Auftreten einer unerwarteten Veränderung in der VasoKINOX-Konzentration sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das Analysegerät neu kalibriert werden.
Während der Behandlung:
Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen folgende Grenzwerte eingestellt werden:
- Stickstoffmonoxid: ± 2 ppm der verschriebenen Dosis
- NO2: 1 ppm
- FiO2 ± 0,05
Sollte die Stickstoffdioxid-Konzentration zu einem beliebigen Zeitpunkt den Grenzwert von 1 ppm übersteigen, muss die Stickstoffmonoxid-Dosis unverzüglich verringert werden.
Bei intermittierenden, volumengesteuerten Beatmungsgeräten kann durch spirometrische Überwachung ein Anstieg des VasoKINOX-Flusses detektiert werden, wenn ein Unterschied zwischen dem eingeatmeten und dem ausgeatmeten Volumen festgestellt wird.
Der Druck in der VasoKINOX-Druckgasflasche muss angezeigt werden, um einen raschen Austausch der leeren Flasche ohne abrupte Unterbrechung der Behandlung zu ermöglichen. Ersatzflaschen müssen immer griffbereit sein.
Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb):
Neugeborene und Säuglinge haben bekanntlich eine geringere MetHb-Reduktase-Aktivität als Erwachsene. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der VasoKINOX-Therapie mit einem Analysiergerät gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Wenn der MetHb-Wert über 2,5 % liegt, muss die VasoKINOX-Dosis verringert werden. Wenn der MetHb-Wert über 5 % liegt, muss die Verabreichung unterbrochen und die Anwendung reduzierender Arzneimittel wie Methylenblau erwogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht signifikant ansteigt, wenn er am Anfang niedrig war, sollten die Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.
Expositionsgrenzwerte für das Pflegepersonal:
Die amerikanischen (NIOSH) und europäischen Arbeitsschutzbehörden empfehlen folgende beruflichen Expositionsgrenzwerte:
- NO: 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m3)
- NO2: 2 ppm (4 mg/m3)
Um diese Empfehlungen einhalten zu können, muss eine Analyse der Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen in der Umgebungsluft durchgeführt werden.

Kontraindikationen

- Überempfindlichkeit gegen Stickstoffmonoxid
- Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von einem Rechts-Links-Shunt oder einem signifikanten Links-Rechts-Shunt des Blutes (persistierender Ductus arteriosus).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Entwöhnung
Die Behandlung mit VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, da dies zu einem Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks (PAP) und/oder einer Rebound-Hypoxämie (PaO2-Reduktion) führen kann.
Auch bei Patienten, die scheinbar nicht auf VasoKINOX ansprechen, kann es zu einer Verschlechterung der Oxygenierung und einem Anstieg des PAP kommen.
Die Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise und vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die während ihrer Inhalationsbehandlung mit Stickstoffmonoxid in ein anderes Behandlungszentrum verlegt werden, sind auch während des Transports ununterbrochen mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu versorgen.
Risikopopulationen
- Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz (z. B. Lungenödem) besteht.
- Die Behandlung mit Stickstoffmonoxid kann bei Vorliegen eines Links-Rechts-Shunts die Herzinsuffizienz verschlimmern. Dies resultiert aus der durch inhaliertes Stickstoffmonoxid verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu einer weiteren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt, was potentiell Vorwärts- oder Rückwärtsversagen zur Folge hat. Angesichts dessen empfiehlt es sich, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische Untersuchung durchzuführen.
- Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist bei Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.
Unzureichendes Ansprechen bei refraktärer Hypoxämie
Wenn bei Neugeborenen, die wegen refraktärer Hypoxämie behandelt werden, nach 4–6 Stunden kein ausreichendes Ansprechen auf die Gabe von inhaliertem NO festgestellt werden kann, sollten alternative Behandlungsmethoden erwogen werden.
Methämoglobinbildung:
Die Endprodukte, die nach der Inhalation von Stickstoffmonoxid im Kreislauf des Patienten gefunden werden, sind hauptsächlich Methämoglobin (MetHb) und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut sollte bei allen Patienten überwacht werden.
Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht stark ansteigt, wenn die Anfangskonzentration niedrig ist, sollte dieser Wert vor der Behandlung und anschliessend regelmässig während der Verabreichung gemessen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bildung von NO2:
Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, schnell zur Bildung von Stickstoffdioxid (NO2) kommt, kann dies Entzündungen und Schädigungen der Atemwege bewirken. Die Stickstoffmonoxid-Dosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 die im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» angegebenen Grenzwerte übersteigt.
Überwachung der Hämostase:
Es wird empfohlen, regelmässig die Hämostase zu überwachen und die Blutungszeit zu messen, wenn VasoKINOX an Patienten mit funktionellen oder quantitativen Thrombozytenanomalien, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder unter Antikoagulationstherapie über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden verabreicht wird. Tierversuche haben gezeigt, dass inhaliertes Stickstoffmonoxid mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten widersprechen sich und erlauben keine formalen Schlussfolgerungen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
In Gegenwart von Sauerstoff wird Stickstoffmonoxid schnell zu höheren Stickoxiden umgewandelt, die toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolokapillarmembran haben. Dabei wird hauptsächlich Stickstoffdioxid gebildet. Die Oxidationsrate verhält sich proportional zu den Anfangskonzentrationen von Stickstoffmonoxid und Sauerstoff in der inhalierten Luft und zur Dauer des Kontakts zwischen NO und O2. Die NO2-Konzentration bleibt unter 0,5 ppm, wenn das Stickstoffmonoxid in Dosierungen von weniger als 20 ppm inhaliert wird, und wenn die Massnahmen zur Verkürzung der Kontaktzeit zwischen Sauerstoff und Stickstoffmonoxid korrekt umgesetzt werden. Übersteigt die NO2-Konzentration während der Behandlung 1 ppm, müssen Stickstoffmonoxiddosis und/oder FiO2 verringert werden. Siehe Informationen zur Überwachung von NO2 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
Das Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie kann durch andere Stickstoffmonoxid-Donatoren wie Nitroprussidnatrium oder Nitroglyzerin erhöht werden.
Stickstoffmonoxid wurde bislang mit Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactanten und Hochfrequenzbeatmung sicher eingesetzt.
Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid chemisch mit Surfactanten und/oder oberflächenaktiven Proteinen reagieren können, ohne allerdings die klinischen Konsequenzen zu bestimmen.
Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit bekannter Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration (z. B. Alkylnitrate und Sulfamide, Prilocain) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden.
Diese Substanzen, die zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen könnten, sollten während der Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht verabreicht werden.
Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen im Falle von inhaliertem Stickstoffmonoxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die sich auf die cGMP- oder cAMP-Spiegel (Phosphodiesterase-Hemmer, Prostacyclin (PGI2) usw.) auswirken und bei pulmonalen Gefässerweiterungen bzw. zur Steigerung der Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels eingesetzt werden, nahe.
Aus diesem Grund sollte die Verabreichung von Stickstoffmonoxid in Kombination mit diesen Arzneimitteln nur unter grösster Vorsicht erfolgen.
Eine mögliche Synergie zwischen der antiaggregierenden Wirkung von Stickstoffmonoxid, Prostazyklin und seinen Analoga auf Blutplättchen wurde zwar vermutet, konnte jedoch nie klinisch belegt oder nachgewiesen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

VasoKINOX ist nur zur Verwendung bei Neugeborenen angezeigt.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Die risikofreie Anwendung von VasoKINOX bei Frauen in der Schwangerschaft und Stillzeit ist bisher nicht belegt. VasoKINOX ist nicht für Erwachsene bestimmt. Eine passive Stickstoffmonoxid-Exposition während der Schwangerschaft und in der Stillzeit ist zu vermeiden.
Fruchtbarkeit:
Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
- Der abrupte Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen – Anstieg des Pulmonalarteriendrucks und Hypoxämie – bewirken; dies gilt auch für Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen.
- Methämoglobinämie
Tabelle der unerwünschten Wirkungen:
Eine Klassifizierung basierend auf der Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen ist schwierig, da diesbezüglich nur wenige klinische Studien durchgeführt wurden.
Die Häufigkeitsangaben bei den Nebenwirkungen werden entsprechend den MedDRA-Empfehlungen in folgender Weise angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

-

-

-

-

-

Methämoglobinämieb
Hemmung der Blutplättchenaggregationd

Erkrankungen des Nervensystems

-

-

-

-

-

Kopfschmerzenc
Schwindelc

Herzerkrankungen

-

-

-

-

-

Bradykardiea

Gefässerkrankungen

-

-

 

-

-

Hypotoniea

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

-

-

-

-

-

Hypoxiea
Pulmonale Hypertoniea
Atemnotc
Hustenc
Entzündungen und Läsionen
der Atemwege (Bildung von NO2)b,c.

a: Rebound-Effekt
b: in Veröffentlichungen bzw. der Fachliteratur angegeben und/oder seit der Zulassung festgestellt
c: in entsprechenden Veröffentlichungen angegeben, bei unfallbedingter Exposition des Pflegepersonals
d: klinisch unbedeutend gemäss aktuellen Veröffentlichungen

Überdosierung

Eine Überdosierung von VasoKINOX führt zu einem Anstieg der Methämoglobin- und NO2-Konzentrationen. Erhöhte NO2-Werte können akute Lungenverletzungen verursachen. In einigen Fällen wurde von Lungenödemen nach der Inhalation hoher Konzentrationen von Stickstoffmonoxid berichtet.
Vorgehensweise bei versehentlicher Überdosierung:
- Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid,
- Symptomatische Behandlung von Atemstörungen,
- Standardbehandlung bei Methämoglobinämie.
Vorgehensweise im Fall einer starken Inhalation aufgrund einer unbeabsichtigten Verabreichung (bspw. Leck): ärztliche Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R07AX01.
Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es entspannt die glatte Gefässmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der Zytosolguanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von cyclischem Guanosinmonophosphat. Letzteres führt in der Folge zur Vasodilatation. Das Einatmen von Stickstoffmonoxid bewirkt eine selektive pulmonale Vasodilatation.
Stickstoffmonoxid scheint den arteriellen Sauerstoff-Partialdruck (PaO2) durch Dilatation der Lungengefässe in den besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den pulmonalen Blutfluss von den Lungenbereichen mit niedrigem Ventilations-Perfusions-Verhältnis zu Bereichen mit normalem Quotienten.
Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre Fehlentwicklung oder als sekundäre Erkrankung in Folge anderer Krankheiten wie Mekoniumaspirationssyndrom (MAS), Lungenentzündung, Sepsis, hyaliner Membrankrankheit, angeborener Zwerchfellhernie (CDH) und pulmonaler Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale vaskuläre Gefässwiderstand (PVR) erhöht, was zu Hypoxämie und als Folge sekundär zu einem Rechts-Links-Shunt des Blutes durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt.
Bei Neugeborenen mit PPHN verbessert Stickstoffmonoxid die arterielle Oxygenierung (erkennbar durch eine signifikante Erhöhung des PaO2).
Die Wirksamkeit von Stickstoffmonoxid wurde bei termingerechten und fast termingerechten Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz aufgrund verschiedener Ursachen untersucht.
In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene (im Alter von ≤ 14 Tagen) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert. Sie erhielten 100 % O2 mit (n = 114) oder ohne (n = 121) Stickstoffmonoxid, meistens mit einer Anfangskonzentration von 20 ppm, wobei die Entwöhnung auf niedrigere Dosen mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 40 Stunden möglich war. Anhand dieser randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob inhaliertes Stickstoffmonoxid die Sterberate und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprechen. Die kombinierte Inzidenz von Tod und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Für die kleine Anzahl von ECMO-Patienten war der Vorteil bedeutend höher. Bezüglich der Sterberate (und auch der Morbidität) wurden keine bedeutenden Auswirkungen festgestellt. Die Daten weisen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxid-Dosis keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen traten in beiden Gruppen mit ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18–24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.
In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerechte und fast termingerechte Neugeborene (≤ 4 Tage) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert, wobei eine Gruppe Stickstoffmonoxid (n = 97) und die andere Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm erhielt. Dabei wurde die Dosis innerhalb von 4 bis 24 Stunden auf 5 ppm verringert. Die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31 % vs. 57 %, p < 0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand des PaO2, des Oxygenierungsindexes (OI) und der alveolo-arteriellen Sauerstoffdruckdifferenz (p < 0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst. Von den 97 mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten wurde die Behandlung bei 2 Patienten (2 %) wegen Methämoglobinspiegeln > 4 % abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Wirkungen waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.
Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdioxid ein.
Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen zu Gewebeschäden führen kann. Zusätzlich weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Lungenwirkungen zur Folge hat.

Pharmakokinetik

Stickstoffmonoxid wird nach dem Einatmen systemisch absorbiert. Der grösste Teil durchquert das pulmonale Kapillarbett, wo es sich an Hämoglobin bindet, welches zu 60%-100% sauerstoffgesättigt ist. Bei einer solchen Sauerstoffsättigung bindet sich Stickstoffmonoxid vorwiegend an Oxyhämoglobin und bildet so Methämoglobin und Nitrate. Bei niedriger Sauerstoffsättigung kann sich Stickstoffmonoxid an Deoxyhämoglobin binden und bildet so das Zwischenprodukt Nitrosylhämoglobin, welches anschliessend in Gegenwart von Sauerstoff in Stickstoffoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Stickstoffmonoxid reagiert mit Sauerstoff und Wasser und bildet Stickstoffdioxid und Nitrite, die mit Oxyhämoglobin reagieren und Methämoglobin und Nitrate bilden. Daher sind die wichtigsten Metabolite von Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, Methämoglobin und Nitrate.
Nitrate werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, während Methämoglobin in wenigen Stunden von endogenen Reduktasen zu Hämoglobin umgewandelt wird. Die mit dem Urin ausgeschiedenen Nitrate machen über 70 % des eingeatmeten Stickstoffmonoxids aus.
Die Methämoglobin-Disposition wurde an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz unter Berücksichtigung der Dauer und der Stickstoffmonoxid-Expositionskonzentration untersucht. Die Methämoglobinkonzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmonoxid-Exposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und in den 5-ppm- und 20-ppm-Stickstoffmonoxid-Gruppen unter 1 %. In der 80-ppm-Stickstoffmonoxid-Gruppe erreichen sie allerdings etwa 5 %. Methämoglobinwerte von > 7 % traten nur bei Patienten der 80-ppm-Gruppe auf, dort aber bei 35 % der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobinspitzenwertes lag bei diesen 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (im Durchschnitt 8 Stunden), bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.

Präklinische Daten

Die in präklinischen Studien festgestellte akute Toxizität steht im Zusammenhang mit funktionalen Lungenfunktionsstörungen in Kombination mit Methämoglobinämie, die als biologischer Toxizitätsmarker für Stickstoffmonoxid gilt.
Die Verabreichung einer Dosis von 100 ppm Stickstoffmonoxid an neugeborene und junge Ratten ab Tag 2 bis Tag 29 nach der Geburt zeigte keinerlei Toxizität im Hinblick auf die postnatale Entwicklung und ihre Fortpflanzungsfähigkeit.
Es liegen keine Studien zur Toxizität für die Reproduktion vor. In einigen Studien bezüglich des mutagenen Potenzials von Stickstoffmonoxid wurden mutagene Wirkungen bei In-vitro-Prüfungen festgestellt. Diese Wirkungen scheinen teilweise durch Peroxynitrit-Verbindungen und durch Oxidation des NO gebildete reaktive Sauerstoffspezies zu entstehen.
Bei In-vivo-Untersuchungen wurde keine klastogenen Wirkungen festgestellt.
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Inkompatibilitäten
In Gegenwart von Sauerstoff wandelt sich Stickstoffmonoxid schnell in NO2 um (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Besondere Lagerungshinweise
Alle Anweisungen zur Handhabung von Druckgefässen müssen zwingend befolgt werden.
Die Druckgasflaschen sind bei Temperaturen zwischen -10°C und + 50°C an Orten, wo sie vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt sind, zu lagern.
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Lagerung in der Apotheke:
Die Druckgasflaschen sind in einem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist, zu lagern. In diesem Aufbewahrungsort sollte ein spezieller Platz für die Lagerung von VasoKINOX-Flaschen vorgesehen sein.
Diese sollten trocken und so gelagert werden, dass sie weder beschädigt werden noch umfallen können. Darüber hinaus müssen sie fern von brandfördernden und/oder brennbaren Substanzen aufbewahrt werden.
Lagerung in der medizinischen Abteilung:
Die Flasche ist an einem Ort aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um sie aufrecht stehend zu befestigen. Die Flasche muss vor Beschädigung und Umfallen sowie Feuchtigkeit geschützt und von Wärme- oder Zündquellen sowie brandfördernden und/oder entflammbaren Materialien ferngehalten werden.
Transport der Flaschen:
Die Flaschen sind mit den entsprechenden Vorrichtungen (mit Ketten, Absperrungen oder Ringen ausgestatteter Rollwagen) zu transportieren, um sie vor Beschädigung oder Umfallen zu schützen.
Bei der Überführung von mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten in ein anderes Krankenhaus oder eine andere Abteilung sind die Flaschen so zu befestigen, dass sie aufrecht stehen und nicht umfallen können. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Befestigung des Druckreglers geschenkt werden, um das Risiko einer versehentlichen Beschädigung zu vermeiden.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt eingehalten werden:
- Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch gründlich überprüft werden.
- Die Flaschen müssen mittels Ketten oder Haken im Ständer befestigt werden, damit sie nicht umfallen können.
- Das Ventil nicht abrupt öffnen: langsam und vollständig entgegen dem Uhrzeigersinn öffnen, dann eine Vierteldrehung im Uhrzeigersinn drehen.
- Eine Druckgasflasche, deren Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, darf nicht transportiert werden.
- Es sollte ein spezieller Ventilanschluss gemäss ISO 5145 verwendet werden: Nr. 29, spezifisch für NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR.
- Es sollte ein Druckregler benutzt werden, der einen Druck zulässt, der mindestens das 1,5-fache des maximalen Betriebsdruckes (200 bar) der Druckgasflasche beträgt.
- Der Druckregler/Durchflussmesser sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoffmonoxid-Stickstoff-Mischung gespült werden, um die Inhalation von NO2 zu verhindern.
- Ein defektes Ventil darf nicht selbst repariert werden, sondern muss an den Hersteller und/oder Händler zurückgeschickt werden.
- Der Druckregler/Durchflussmesser darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört und das Verabreichungsgerät beschädigt werden kann.
- Ausgeatmete Gase sind ins Freie abzuleiten (dabei sind Orte zu vermeiden, an denen sie sich akkumulieren könnten). Vor Gebrauch ist sicherzustellen, dass der Raum ein geeignetes Lüftungssystem hat, damit die Gase im Fall eines Unfalls oder Lecks abgeführt werden können.
- Da Stickstoffmonoxid farb- und geruchlos ist, wird empfohlen, in allen Räumen, in denen es verwendet oder gelagert wird, ein Detektionssystem zu benutzen.
- Expositionsgrenzen für das Personal (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Alle Geräte, einschliesslich Verbindungsstücke, Schläuche und Kreisläufe, die zur Verabreichung von Stickstoffmonoxid verwendet werden, müssen aus gaskompatiblen Materialien bestehen. Hinsichtlich des Korrosionsaspekts kann das Abgabesystem in zwei Zonen unterteilt werden:
1. von der Druckgasflasche zum Befeuchter (Trockengas) und
2. vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO2 enthalten kann).
Studien haben ergeben, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialien verwendet werden können. Die Anwesenheit von Stickstoffdioxid und Feuchtigkeit verursacht jedoch eine aggressive Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den untersuchten Polymeren, die für Stickstoffmonoxid-Verabreichungssysteme verwendet werden können, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Butylkautschuk, Polyamid und Polyurethan dürfen nicht verwendet werden. Polytrifluorchlorethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluorethylen wurden umfangreich mit reinem Stickstoffmonoxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.
Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit zentral gelagerten Druckgasflaschen, ortsfesten Leitungen und Anschlüssen neben dem Patientenbett ist verboten.
Anweisung zur Entsorgung der Druckgasflasche:
Leere Druckgasflaschen nicht wegwerfen. Diese werden vom Lieferanten zurückgenommen.

Zulassungsnummer

66565 (Swissmedic).

Packungen

2-Liter-Flasche VasoKINOX 800 ppm (A).
11-Liter-Flasche VasoKINOX 800 ppm (A).
Die Druckgasflaschen bestehen aus einer Aluminiumlegierung und haben einen weissen Körper und eine türkisblaue Schulter. Sie sind mit einem Restdruckventil aus Edelstahl und einem spezifischen Anschluss ausgestattet.

Zulassungsinhaberin

CARBAGAS AG, Muri bei Bern.

Stand der Information

Dezember 2017.

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