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Grafalon
Neovii Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin vom Kaninchen
Hilfsstoffe: Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Phosphorsäure (85 %)
Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
1 ml Konzentrat enthält 20 mg Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin vom Kaninchen.
Klares bis opaleszent gelbes Konzentrat

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

GRAFALON wird in Kombination mit anderen immunsuppressiven Medikamenten (z.B. Methylprednisolon, Prednison, Azathioprin, Cyclosporin A) zur Prophylaxe und Therapie der Abstossungskrise nach Organverpflanzungen eingesetzt.
GRAFALON ist indiziert zur Prävention der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) in Kombination mit der Standardprophylaxe Cyclosporin A / Methotrexat bei SCT mit HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern bei Erwachsenen mit malignen hämatologischen Erkrankungen.

Dosierung/Anwendung

GRAFALON soll ausschliesslich von Ärzten verordnet werden, die über entsprechende Erfahrungen in der Anwendung von Immunsuppressiva verfügen. GRAFALON muss unter entsprechend qualifizierter ärztlicher Aufsicht verabreicht werden.
Empfohlene Dosierung
Die Dosis von GRAFALON ist indikationsabhängig. Die Dosierungsempfehlungen sind auf das Körpergewicht (KG) bezogen.
Zur Prophylaxe nach Organtransplantation
Der empfohlene Dosisbereich beträgt 2 bis 5 mg/kg KG/Tag GRAFALON. Am häufigsten werden Dosierungen zwischen 3 und 4 mg/kg KG/Tag eingesetzt. Mit der Therapie ist am Transplantationstag prä-, intra- oder unmittelbar postoperativ zu beginnen. In Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, der gewählten Tagesdosis und der gleichzeitig eingesetzten weiteren Immunsuppressiva liegt die empfohlene Dauer der Anwendung zwischen 5 und 21 Tagen (häufigste Anwendungsdauer zwischen 7 - 14 Tagen).
Therapie der steroid-resistenten akuten Abstossung
Der empfohlene Dosisbereich beträgt 3 bis 5 mg/kg KG/Tag GRAFALON. Am häufigsten werden
Dosierungen zwischen 3 und 4 mg/kg KG/Tag eingesetzt. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Zustand des transplantierten Organs und dem klinischen Ansprechen und liegt in der Regel zwischen 5 und 14 Tagen.
Prävention der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) bei Stammzelltransplantation (SCT) bei Erwachsenen
Im Rahmen eines myeloablativen Konditionierungsschemas bei SCT beträgt die empfohlene Dosierung 20 mg/kg KG/Tag GRAFALON, üblicherweise von Tag -3 bis Tag -1 vor SCT. Die maximal tolerierbare Dosis liegt bei 60 mg/kg (20mg/kg über 3 Tage). Bei der GVHD-Prophylaxe im Rahmen einer Stammzelltherapie ist bei Patienten mit fortgeschrittener maligner Erkrankung eine Reduktion der Dosis zu erwägen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
KINDER UND JUGENDLICHE
Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften / Wirkungen“ beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Die vorliegende Evidenz ist limitiert. Es gibt keinen klaren Konsens bezüglich der Dosierung bei Kindern und Jugendlichen. Die Dosierung ist bei Kindern und Jugendlichen ebenso wie bei Erwachsenen von Indikation, Verabreichungsschema und einer eventuellen Kombination mit anderen Immunsuppressiva abhängig. Dies ist vor der Wahl der geeigneten Dosierung bei Kindern und Jugendlichen zu berücksichtigen.
ÄLTERE PATIENTEN
Die Erfahrung bei älteren Patienten ist begrenzt. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Patienten eine andere Dosierung benötigen.
Art der Anwendung
Bei GRAFALON handelt es sich um ein hypotones Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit einem pH-Wert von 3,7 ± 0,3, das nicht direkt appliziert werden kann. Bevor das Arzneimittel dem Patienten intravenös verabreicht werden kann, muss das Konzentrat in 9 mg/ml (0,9 %iger) Kochsalzlösung verdünnt werden. Ein Verdünnungsverhältnis von 1:7 wird empfohlen (pro 1 ml GRAFALON sollte 6 ml Kochsalzlösung zugegeben werden) um die erforder-liche Osmolalität zu gewährleisten. Bei grösseren Verdünnungen und dadurch höherem pH-Wert der Infusionslösung kann es zu Partikelbildung kommen. Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.
Bei Organtransplantationen liegt die Standard-Infusionsdauer bei 4 Stunden. Bei intraoperativer Verabreichung wird in der Regel über 0,5 bis 2 Stunden infundiert. In der Stammzelltransplantation wird eine Infusionsdauer von 4 bis 12 Stunden empfohlen.
Während der Verabreichung ist der Patient engmaschig auf Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie zu überwachen. Die erste Gabe von GRAFALON ist in den ersten 30 Minuten mit einer reduzierten Infusionsgeschwindigkeit zu verabreichen. Wenn es zu keinen Unverträglichkeitserscheinungen kommt, kann die Infusionsrate erhöht werden. Für den Fall einer anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktion muss der zuständige Arzt umgehend auf das Ereignis reagieren können, und es muss ggf. unverzüglich eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Alternativ zur Infusion über einen zentralen Venenkatheter kann für die Verabreichung auch eine gross-kalibrige periphere Vene mit hoher Flussrate gewählt werden. Zur Verbesserung der systemischen und lokalen Verträglichkeit kann vor der Infusion die Gabe von Methylprednisolon und/oder Antihistaminika erwogen werden. Neben Beachtung der üblichen hygienischen Kautelen an der Injektionsstelle ist ggf. auch eine Verminderung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder der Wechsel des venösen Gefässzugangs in Erwägung zu ziehen.
Heparin-Natrium darf weder der GRAFALON-Infusionslösung zugemischt noch über dasselbe Infusionsbesteck verabreicht werden.

Kontraindikationen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Hilfsstoffe (siehe Abschnitt Zusammensetzung).
- GRAFALON ist kontraindiziert bei Patienten mit therapeutisch nicht ausreichend beherrschten bakteriellen, viralen, parasitären oder mykotischen Infektionen.
- GRAFALON ist kontraindiziert bei Empfängern von Organtransplantaten mit schwerer Thrombozytopenie, d. h. weniger als 50.000 Thrombozyten/µl, weil das Arzneimittel eine Thrombozytopenie weiter verstärken und so das Blutungsrisiko erhöhen kann.
- GRAFALON ist kontraindiziert bei Patienten mit malignen Tumoren, ausser wenn im Rahmen der Behandlung eine Stammzelltransplantation durchgeführt wird.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit GRAFALON darf nur in Einrichtungen erfolgen, die über die für die Notfallbehandlung erforderliche apparative und personelle Ausstattung einschliesslich entsprechender unterstützender medi-zinischer Ressourcen verfügen. GRAFALON muss unter entsprechend qualifizierter ärztlicher Aufsicht verabreicht und überwacht werden.
Immunogenität und Überempfindlichkeitsreaktionen
GRAFALON induziert Antikörper gegen Immunglobuline und andere Proteine von Kaninchen.
Bei der Verabreichung von GRAFALON wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Vor der Erstanwendung von GRAFALON muss abgeklärt werden ob bei dem Patienten eine anamnestisch bekannte allergische Disposition, insbesondere gegenüber Kaninchenproteinen, vorliegt. Bei erneuter Ex-position in Form einer erneuten Therapie mit GRAFALON oder einer Behandlung mit Kaninchen-Immunglobulinpräparaten anderer Hersteller ist infolge einer möglichen Sensibilisierung während der früheren Therapie das Risiko der Entwicklung einer anaphylaktischen Reaktion erhöht.
Schwere Thrombozytopenie
Bei Empfängern von Organtransplantaten, bei denen sich eine schwere Thrombozytopenie (d. h. weniger als 50.000 Thrombozyten/µl) entwickelt, ist die Behandlung mit GRAFALON zu unterbrechen oder abzusetzen, weil das Arzneimittel eine Thrombozytopenie weiter verstärken und so das Blutungsrisiko erhöhen kann. Notfallbereitschaft seitens der Klinikmitarbeiter muss gegeben sein.
Lebererkrankungen
Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist bei der Anwendung von GRAFALON besondere Vorsicht
geboten. Vorbestehende Gerinnungsstörungen können sich verschlechtern. Es empfiehlt sich eine sorg-fältige Überwachung der Thrombozytenzahl und der Gerinnungsparameter.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Verdacht darauf ist bei der Anwendung von GRAFALON besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Hypotonie oder kardialer Dekompensation mit orthostatischen Symptomen (z. B. Bewusstseinsverlust, Schwäche, Erbrechen, Übelkeit) ist eine Verlang-samung/Unterbrechung der Infusion in Erwägung zu ziehen.
Infektionen
Unter einer immunsuppressiven Therapie ist das Infektionsrisiko generell erhöht. Bei mit GRAFALON behandelten Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bakterieller, viraler, parasitärer und/oder mykotischer Infektionen. Eine Reaktivierung oder Aggravierung chronischer viraler Infektionen wie HCV, HBV und HIV kann unter GRAFALON auftreten. Entsprechende Überwachungs- und Therapiemassnahmen sind indiziert.
Bei Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation unterziehen, werden eine Überwachung des CMV- und EBV-Status sowie eine entsprechende präemptive Therapie empfohlen.
Impfungen
Die Patienten sind darüber zu informieren, dass Impfungen mit Totvakzinen während der Behandlung mit GRAFALON unter Umständen weniger wirksam sind. Eine Impfung mit attenuierten Lebendviren ist bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert.
Warnhinweis zu übertragbaren Erregern
Bei der Herstellung von GRAFALON werden in einzelnen Herstellungsschritten auch humane Materialien (z.B. Jurkat-Zellen, Erythrozyten, Plazenten) eingesetzt. Zu den Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen infolge der Anwendung von Arzneimitteln, bei deren Herstellung humane Komponenten eingesetzt werden, gehört neben einer sorgfältigen Spenderauswahl und der Untersuchung der einzelnen Spenden auf bestimmte Infektionsmarker auch eine Reihe effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung bzw. Abreicherung von Viren. Dennoch kann bei Verabreichung von Arzneimitteln, bei deren Herstellung humane Komponenten eingesetzt werden, die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Erreger nie völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang nicht bekannte oder gerade erst neu entdeckte Viren und andere Erreger.
Die bei GRAFALON durchgeführten Massnahmen gelten gegen umhüllte Viren wie das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B-Virus (HBV), das Hepatitis C-Virus (HCV) sowie gegen nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis A-Virus (HAV) und Parvovirus B19 als wirksam.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Immunsuppressiva
Neben GRAFALON werden routinemässig weitere Immunsuppressiva gleichzeitig verabreicht. Zwischen GRAFALON und Kortikosteroiden, Purinantagonisten, Calcineurin-Inhibitoren oder mTOR-Hemmern wurden keine direkten Wechselwirkungen beobachtet. Allerdings kann die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel das Risiko für Infektionen, Thrombozytopenie und Anämie erhöhen. Daher sind Patienten unter einer kombinierten immunsuppressiven Therapie sorgfältig zu überwachen; zudem empfiehlt sich eine entsprechende Anpassung des Therapieschemas.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren und stillenden Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Da IgG bekannterweise placentagängig ist und in die Muttermilch übertritt, ist auch für GRAFALON mit einem Übertritt in die Muttermilch zu rechnen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

GRAFALON ist ein Immunglobulinpräparat mit immunsupprimierenden Eigenschaften. Zu den gut bekannten klassenbedingten Nebenwirkungen gehören auf die Zytokinfreisetzung zurückzuführende Symptome, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie und weitere allergische Erscheinungen, erhöhte Infektionsanfälligkeit und das Auftreten von Malignomen.
Art und Häufigkeit der in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden in einer integrierten Sicherheitsanalyse zu 6 klinischen Studien mit insgesamt 242 Patienten in den Indikationen Prävention einer Abstossung bei Nierentransplantatempfängern (136 Patienten) und Konditionierung vor Stammzelltransplantation (106 Patienten) ausgewertet. Bei 94 % der ausgewerteten Patienten kam es mindestens zu einer (n=1) unerwünschten Wirkung. Das Muster der berichteten unerwünschten Wirkungen spiegelt in Teilen die häufigsten Komplikationen wider, die typischerweise bei dem jeweiligen Eingriff – Nierentransplantation (Harnwegsinfekt, Nierenversagen) bzw. Stammzelltransplantation (Panzytopenie, Mukositis) – auftreten.
In der nachfolgenden Tabelle sind die unter GRAFALON berichteten unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit und Organsystemklasse aufgeführt und klassifiziert. Die Häufigkeitsangaben sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Unter GRAFALON aufgetretene unerwünschte Wirkung

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig

CMV-Infektion*, Harnwegsinfektion*

Häufig

Bakterielle Sepsis**, Pneumonie**, Pyelonephritis*, Herpesinfektion, Grippe, orale Candidose, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis, Nasopharyngitis, Hautinfektion

Gelegentlich

Infektion an der Kathetereinführungsstelle, Epstein-Barr-Virus-Infektion, Infektion des Gastrointestinaltrakts, Erysipel, Wundinfektion

Neoplasmen, gutartig und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)

Häufig

Lymphoproliferative Erkrankung*

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig

Panzytopenie**, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Gelegentlich

Polyzythämie

Störungen des Immunsystems

Häufig

Anaphylaktischer Schock**, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Hyperlipidämie

Gelegentlich

Flüssigkeitsretention, Hypercholesterinämie

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen, Tremor

Häufig

Parästhesien

Augenleiden

Häufig

Photophobie

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig

Tachykardie

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig

Flush

Häufig

Blutdruckabfall*, Venenverschlusskrankheit, Blutdruckanstieg

Gelegentlich

Schock**, Lymphozele

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Sehr häufig

Dyspnoe

Häufig

Husten, Epistaxis

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig

Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen

Häufig

Stomatitis

Gelegentlich

Refluxösophagitis, Dyspepsie

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Häufig

Hyperbilirubinämie

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Erythem, Pruritus, Rash

Gelegentlich

Arzneimittelexanthem

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig

Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelsteifheit

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig

Nierentubulusnekrose*, Hämaturie

Gelegentlich

Nierenversagen**, Nierennekrose*

Allgemeine Störungen und Reaktionen an derApplikationsstelle

Sehr häufig

Fieber**, Schüttelfrost

Häufig

Asthenie, Schmerzen in der Brustgegend, Hyperthermie, Schleimhautentzündung, peripheres Ödem

Gelegentlich

Ödem

Untersuchungen

Häufig

Anstieg der Kreatininkonzentration im Blut*, positiver Cytomegalievirus-Antigennachweis, Anstieg des C-reaktiven Proteins

Gelegentlich

Anstieg der Leberenzyme

* schwerwiegende Reaktion
** schwerwiegende Reaktion, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf
Unerwünschte Wirkung von besonderem Interesse
Mit der Zytokinfreisetzung zusammenhängende Symptome
Zu den auf die Freisetzung von Zytokinen zurückzuführenden Reaktionen gehören Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Veränderungen der Kreislaufregulation. Diese Reaktionen können klinisch unter dem Begriff Zytokinfreisetzungssyndrom zusammengefasst werden. Sie werden unter oder nach der Verabreichung von GRAFALON häufig beobachtet. Die Symptome sind in der Regel gut handhabbar. Eventuell kann zur Linderung der Symptome eine vorbeugende Medikation verabreicht werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Reaktionen wie Flush, Hautausschlag, Erythem, Ödem, Dyspnoe mit oder ohne Bronchospasmus und Husten werden unter und nach der Verabreichung häufig beobachtet. Diese Reaktionen sprechen in der Regel gut auf eine Behandlung an. Durch Gabe einer entsprechenden prophylaktischen Medikation lassen sich diese Symptome abschwächen. Das Auftreten einer Anaphylaxie/eines anaphylaktischen Schocks erfordert den sofortigen Abbruch der Infusion. Die bei langer Behandlungsdauer und niedrigerer Dosierung von GRAFALON zu beobachtende Serumkrankheit ist nur selten schwer und spricht in der Regel auf eine symptomatische Behandlung gut an. Eine Serumkrankheit tritt in der Regel von 8 bis 14 Tagen nach Beginn der Behandlung auf.
Blutbildveränderungen
Vorübergehende Thrombozytopenie bzw. Leukopenie werden nach GRAFALON-Gabe häufig beobachtet. Auch eine Anämie wird nach Verabreichung von GRAFALON häufig beobachtet.
Infektionen
Bei den mit immunsupprimierenden Regimen behandelten Patienten besteht eine erhöhte Infektionsanfälligkeit. Im ersten Jahr nach einer Organtransplantation kam es bei den meisten Patienten, die GRAFALON erhielten, zu bakteriell, viral oder mykotisch bedingten Infektionen. Bakterielle Infektionen manifestieren sich sehr häufig als Harnwegsinfekte; virale Infektionen werden sehr häufig vom Cytomegalievirus (CMV) verursacht. Zu den häufig berichteten Infektionen gehören bakterielle Sepsis, bakterielle Pneumonie, Pyelonephritis, Herpesvirus-Infektionen und orale Candidosen. EBV-Infektionen, CMV-Pneumonie , CMV-Gastroenteritis und Colitis sind gelegentlich berichtete virale Infektionen. Bei der systemischen Candidose handelt es sich um eine gelegentlich beobachtete mykotische Infektion. Die meisten Infektionen lassen sich mit einer entsprechenden Behandlung in der Regel beherrschen. Es liegen Einzelfallmeldungen über lebensbedrohliche oder sogar tödlich verlaufene Infektionen vor. Durch eine entsprechende Überwachung und vorbeugende Behandlung kann die Infektionsrate gesenkt werden.
Malignome
Die Inzidenz der nach der Behandlung mit GRAFALON aufgetretenen malignen Erkrankungen ist in allen Studien und Publikationen generell gering und mit der Häufigkeit vergleichbar, die unter anderer Kombinationstherapie mit Immunsuppressiva beobachteten wird. Lymphoproliferative Erkrankungen nach Transplantation wurden ausschliesslich bei Patienten beobachtet, die allogen stammzelltransplantiert worden waren (1,7 %).
Weitere medizinisch bedeutsame Reaktion
Selten (bei weniger als 1 von 1.000 Patienten) wurde im Zusammenhang mit der GRAFALON-Gabe über eine Hämolyse berichtet, die in Einzelfällen zum Tode führten.
Kinder und Jugendliche
Die vorliegenden Daten sind begrenzt. Sie weisen darauf hin, dass sich das Sicherheitsprofil von Grafalon bei Kindern und Jugendlichen nicht grundsätzlich von dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil unterscheidet.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung empfiehlt sich die sofortige Gabe von Breitbandantibiotika, Antimykotika und Virostatika. Die Behandlung mit GRAFALON muss abgesetzt werden, und die Dosierung aller übrigen gleichzeitig eingesetzten Immunsuppressiva ist entsprechend dem Blutbild (insbesondere der Leukozyten- und Lymphozytenzahl) anzupassen. Die Thrombozytenzahl muss engmaschig kontrolliert werden; ggf. ist eine Substitutionstherapie einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA04
GRAFALON wird aus dem Serum von Kaninchen gewonnen, die vorher mit Human-T-Lymphoblasten immunisiert wurden. GRAFALON ist ein hochgereinigtes Immunglobulin mit einer spezifischen Wirksamkeit gegen Human-T-Lymphozyten. Zur Produktion des GRAFALON wird das Serum zahlreicher Kaninchen verarbeitet.
Bei in-vitro Versuchen (die ständig produktionsbegleitend durchgeführt werden) wird demonstriert, dass GRAFALON vor allem an T-Lymphozyten, aber auch an B-Lymphozyten bindet (aus der Literatur und der Zellcharakterisierung sind Hinweise für eine Aktivität gegen CD2+, CD3+, CD4+, CD4+/CD28+, CD5+, CD7+ gegeben). Dabei werden Lymphozyten opsoniert oder nach Anlagerung vom Komplement lysiert.
Weiterhin wird die spontane Rosettenbildung von menschlichen T-Lymphozyten mit Schaf-Erythrozyten unter Anwesenheit von GRAFALON gehemmt. Mit GRAFALON konnte bei Rhesusaffen die Überlebenszeit von allogenen Hauttransplantationen verlängert werden.
Der suppressive Effekt von GRAFALON hält über die tatsächliche Anwendung hinaus an, wie am Verlauf der Bund T-Lymphozyten gezeigt wurde.
GRAFALON ist weitestgehend frei von kreuzreagierenden Antikörpern gegen Erythrozyten und gegen glomeruläre Basalmembranen. GRAFALON zeigt aufgrund der spezifischen Immunisierung bei der Erzeugung und der umfangreichen Reinigungsverfahren eine ausgeprägte Wirkung auf T-Lymphozyten und eine besonders gute Verträglichkeit.
Die Lösung enthält weder Stabilisatoren noch Konservierungsmittel.
Studie in Stammzelltransplantation
In einer Studie zur Stammzelltransplantation mit HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern konnte gezeigt werden, dass die Inzidenz der akuten GVHD (aGVHD), der chronischen GVHD (cGVHD) und der Sterblichkeit aufgrund von GVHD in Patienten, die GRAFALON zusätzlich zur Standardprophylaxe erhielten, niedriger war im Vergleich zu Patienten, die nur GVHD-Standardprophylaxe erhielten. Die Gesamtsterblichkeit war unverändert. Die vorliegenden Ergebnisse wurden in einem Beobachtungszeitraum von zwei Jahren nach Transplantation erhoben.
Methoden
Die Studie war eine prospektive, offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, die an 31 Zentren in 10 europäischen Ländern durchgeführt wurde und in die 202 erwachsene Patienten mit hämatologischen Erkrankungen eingeschlosssen wurden. Eine Gruppe (98 Patienten) erhielt Standardprophylaxe mit Cyclosporin und Methotrexat, die andere Gruppe (103 Patienten) erhielt darüber hinaus an drei Tagen direkt vor der Stammzelltransplantation jeweils 20 mg/kg GRAFALON. Die Transplantation erfolgte nach myeloablativer Konditionierung der Patienten. Die Transplantate stammten von HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern. Die Transplantate wurden in 18% (37 Patienten) aus dem Knochenmark und in 82% (164 Patienten) aus dem peripheren Blut der Spender gewonnen. Als primärer Endpunkt war „frühes Versagen der Behandlung“ gewählt worden, definiert als aGVHD Grad III-IV oder Versterben des Patienten innerhalb von 100 Tage nach der Transplantation.
Ergebnisse
Die zusätzliche Gabe von GRAFALON zur Standardprophylaxe führte zu einer erniedrigten Inzidenz aller Formen der GVHD: aGVHD (Grad I-IV, II-IV und III-IV) sowie cGVHD (begrenzte und ausgeprägte Form). Keine Unterschiede ergaben sich zwischen den Behandlungsgruppen bzgl. Wiederauftreten der Grunderkrankung, transplantationsassoziierter Mortalität oder Gesamtüberleben.
Im Nachbeobachtungszeitraum von 2 Jahren nach Transplantation wurde für die ausgeprägte Form der cGVHD mit GRAFALON eine Inzidenz von 12,2% gefunden im Vergleich zu 45,0%; (adjusted HR 0.196, CI [0.10-0.39]; p<0.0001) in der Kontrollgruppe ohne GRAFALON - Prophylaxe.
Bild 1 Darstellung des relativen Risikos der GRAFALON - Prophylaxe im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne GRAFALON bzgl. der primären und sekundären Wirksamkeitsparameter (Punktschätzer und 95% CI)

Kinder und Jugendliche
Es wurden mehrere Berichte zur Anwendung von Grafalon bei Kindern veröffentlicht. Diese Berichte weisen darauf hin, dass sich das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil bei Kindern und Jugendlichen nicht grundlegend vom Sicherheits- bzw. Wirksamkeitsprofil bei Erwachsenen unterscheidet.

Pharmakokinetik

GRAFALON wird i.v. verabreicht und ist deswegen zu 100% bioverfügbar.
GRAFALON als Antihuman-Antikörper ist ein Protein, das analog den körpereigenen Proteinen abgebaut wird. Es sind keine unphysiologischen Metaboliten bekannt. Die Halbwertzeit von GRAFALON beträgt ca. 14 Tage (bei einer Dosierung von 4 mg GRAFALON/kg KG/d über 7 Tage).

Präklinische Daten

Die akute Toxizität wurde im Kaninchen und Rhesusaffen bestimmt. Sogar bei i.v. Applikation von 900 mg/kg KG zeigten Kaninchen keine pathologischen Veränderungen im Klinikbild oder in Hämatologietests.
Bei einer Dosierung von 100 mg/kg KG an Rhesusaffen wurden nur in den ersten 3 Tagen eine leichte motorische Hemmung, eine Verschiebung bei den neutrophilen Granulozyten und eine zeitweilige Abnahme der Retikulozyten und Thrombozyten beobachtet.
Die subakute Toxizität wurde in Rhesusaffen bestimmt. Die i.v. Gabe von 300 und 500 mg/kg KG/Tag führte am 7. Tag (300 mg) resp. Am 5. Tag (500 mg) zum Tod der Tiere. Die toxischen Symptome und Todesursache waren anaphylaktischer Schock mit Kreislaufkollaps. Im Vergleich zur Kontrollgruppe nahm die Lymphozytenzahl in allen Dosis- Gruppen ab. Histologische Befunde und die andern hämatologischen Befunde lagen im Normbereich. Eine Aktivierung der Lymphorgane wurde in keinem Testtier beobachtet.
Eine Beeinflussung des ZNS nach GRAFALON-Gabe kann ausgeschlossen werden auf Grund der Resultate an wachen Katzen. Versuche an der anästhesierten Katze gaben keine Hinwiese auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen.
GRAFALON zeigte keinen mutagenen Effekt in 3 in-vitro Tests mit und ohne metabolische Aktivierung.

Sonstige Hinweise

Hinweise für die Handhabung
Anleitung zur Herstellung und Verabreichung der gebrauchsfertig verdünnten Infusionslösung siehe Abschnitt Dosierung / Anwendung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Inkompatibilitäten
GRAFALON Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit Glucose, Blut, Blutderivaten, lipidhaltigen Lösungen oder Heparin-Natrium gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Bei Raumtemperatur konnte eine chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der verdünnten Lösung von 24 Stunden nachgewiesen werden. Aus mikrobiologischer Sicht jedoch sollte das verdünnte Produkt unverzüglich verwendet werden. Falls dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung bis hin zur Anwendung verantwortlich.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

52412 (Swissmedic).

Packungen

GRAFALON Inf Lös 100 mg/5ml
1 Durchstechflasche 5 ml (B)
10 Durchstechflaschen 5 ml (B)

Zulassungsinhaberin

Neovii Pharmaceuticals AG, 8640 Rapperswil

Stand der Information

März 2017