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Hizentra®
CSL Behring AG

Zusammensetzung

Wirkstoff
Normales Immunglobulin vom Menschen zur subkutanen Anwendung (SCIg). Humanes Plasmaprotein mit einem Mindestanteil von 98% Immunglobulin G (IgG).
Verteilung der IgG-Subklassen ca.: IgG1 68%, IgG2 27%, IgG3 3%, IgG4 2%.
Der maximale Immunglobulin A (IgA) Gehalt beträgt 50 Mikrogramm/ml.
Hilfsstoffe
L-Prolin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.
1 ml Lösung enthält: 200 mg humanes Plasmaprotein mit einem IgG-Gehalt von mindestens 98% (20%-ige Lösung).
Die Osmolalität beträgt ca. 380 mOsmol/kg.
Die Lösung ist klar. Die Farbe kann von blassgelb bis hellbraun variieren.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie für Erwachsene und Kinder bei:
·Primären Immunmangelkrankheiten wie:
·kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie
·allgemeine variable Immunmangelkrankheit
·schwere kombinierte Immunmangelkrankheit und Wiskott-Aldrich Syndrom
·IgG-Subklassenmangel mit rezidivierenden Infektionen
·Myelom oder chronisch lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen.
Immunmodulatorische Therapie:
·Hizentra ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) als Erhaltungstherapie nach der Stabilisierung mit Immunglobulinen zur intravenösen Verabreichung (IVIg).

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die Dosis und der Dosierungsplan sind abhängig von der Indikation.
Die Behandlung sollte unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson begonnen und überwacht werden, die Erfahrung mit der IgG-Behandlung von Immundefizienz oder CIDP hat.
Substitutionstherapie bei Erwachsenen und Kindern
Die Dosis muss gegebenenfalls individuell für jeden Patienten anhand der pharmakokinetischen Parameter und des klinischen Verlaufes sowie der Serum-IgG-Talspiegel angepasst werden. Die folgenden Dosierungen gelten als Empfehlungen:
Ziel der Substitutionstherapie mit subkutan verabreichtem Hizentra ist ein anhaltend konstanter IgG-Spiegel. Die Initialdosis liegt im Bereich von mindestens 0,2-0,5 g/kg (1,0-2,5 ml/kg) Körpergewicht. Es ist möglich, dass diese auf mehrere Tage verteilt werden muss. Die monatliche Dosis zur Aufrechterhaltung stabiler IgG-Spiegel liegt in der Grössenordnung von 0,4-0,8 g/kg (2,0-4,0 ml/kg) Körpergewicht und wird in kleinere Dosen aufgeteilt und in wiederholten Intervallen verabreicht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Für Patienten, die von einer intravenösen Behandlung zur subkutanen Behandlung wechseln, wird die bisher monatliche Dosis in kleinere Dosen aufgeteilt und in wiederholten Intervallen verabreicht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Die Talspiegel sollten gemessen und unter Berücksichtigung des klinischen Verlaufs der Erkrankung des Patienten beurteilt werden. Abhängig vom klinischen Verlauf (z.B. Infektionsrate) sollte eine Anpassung der Dosis und/oder der Dosierungsintervalle in Betracht gezogen werden, um höhere Talspiegel zu erreichen.
Immunmodulatorische Therapie bei CIDP-Patienten
Die Therapie mit Hizentra wird 1 Woche nach der letzten IVIg-Infusion eingeleitet. Die empfohlene initiale subkutane Dosis ist 0,4 g/kg Körpergewicht pro Woche.
Wenn ein Patient klinisch stabil ist, kann die wöchentliche Hizentra Dosis auf ein Minimum von 0,2 g/kg Körpergewicht reduziert werden. Falls es zu einem Rückfall kommt, nachdem die Dosis auf 0,2 g/kg Körpergewicht pro Woche gesenkt wurde, sollte zur höheren subkutanen Dosis von 0,4 g/kg Körpergewicht pro Woche zurückgekehrt werden. Wenn der Patient nicht anspricht oder es zu einem Rückfall unter der höheren Dosis kommt, muss zu IVIg mit einer initialen Sättigungsdosis gewechselt werden. Falls es zu einer Rescue-Behandlung mit IVIg kommt, kann eine Rückkehr zur SCIg Therapie nicht empfohlen werden.
Die wöchentliche Dosis kann in kleinere Dosen aufgeteilt und in der gewünschten Häufigkeit verabreicht werden. Für Dosierungen alle zwei Wochen muss die Hizentra-Dosis verdoppelt werden.
Die Wirksamkeit von Hizentra gegenüber Placebo nach einem Wechsel von intravenösen Immunglobulinen konnte in klinischen Studien gezeigt werden.
Direkte Vergleichsdaten für Hizentra gegenüber IVIg sind nicht verfügbar.
Dosierung bei Kindern und Jugendlichen
Die Dosierung erfolgt wie bei den Erwachsenen bezogen auf das Körpergewicht und wird bei der Substitutionstherapie gegebenenfalls an den klinischen Verlauf der Erkrankung angepasst. Im Rahmen von zwei klinischen Studien wurden 21 Kinder zwischen 2 und 11 Jahren und 12 Jugendliche mit PID zwischen 12 und 16 Jahren mit Hizentra behandelt. Es waren keine pädiatrischen Dosierungsanpassungen zum Erreichen der erforderlichen Serum- IgG-Spiegel nötig.
Die Behandlung von pädiatrischen CIDP-Patienten mit Hizentra wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht.
Ältere Patienten
Da die Dosis entsprechend dem Körpergewicht verabreicht und an die klinische Antwort angepasst wird, ist nicht zu erwarten, dass die Dosis bei älteren Patienten von Personen im Alter von 18 bis 65 Jahren abweicht.
Art der Anwendung
Hizentra darf ausschliesslich subkutan verabreicht werden.
Die Selbstbehandlung zu Hause sollte durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet und zu Beginn begleitet und überwacht werden. Das Fachpersonal sollte bereits Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten, die unter Selbstbehandlung stehen haben. Der Patient oder der Betreuer müssen in der Anwendung der Infusionspumpe, in Infusionstechniken, in der Führung eines Behandlungstagebuches, im Erkennen von schweren unerwünschten Nebenwirkungen und über Massnahmen, die bei deren Auftreten zu ergreifen sind, unterrichtet werden.
Hizentra kann an Stellen wie Bauch, Oberschenkel, Oberarm und lateraler Hüfte injiziert werden (siehe Bild 1). Wenn hohe Dosen (>25 ml bei Substitutionstherapie und >50 ml bei CIDP) gegeben werden, ist es ratsam, sie an mehreren Stellen zu verabreichen. Bei Säuglingen und Kindern sollte die Infusionsstelle alle 5 – 15 ml gewechselt werden. Es gibt keine Beschränkungan wie vielen Stellen verabreicht werden kann. Die Infusionsstellen sollten mindestens 5 cm voneinander entfernt sein. Es können gleichzeitig mehrere Infusionsgeräte verwendet werden. Das Volumen des injizierten Präparats an einer bestimmten Stelle kann variieren.

Bild 1: Mögliche Infusionsstellen für Hizentra
Infusionsgeschwindigkeit
Substitutionstherapie
Die empfohlene initiale Infusionsrate hängt von den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab und darf 15 ml/Stunde pro Infusionsstelle nicht überschreiten. Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise auf bis zu 25 ml/Stunde und Infusionsstelle erhöht werden.
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Die empfohlene initiale Infusionsrate hängt von den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab und darf 20 ml/Stunde pro Infusionsstelle nicht überschreiten. Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise auf bis zu 50 ml/Stunde und Infusionsstelle erhöht werden.
Für die Dosierung alle zwei Wochen kann das benötigte Hizentra Volumen soweit erforderlich in bis zu 4 Sitzungen verabreicht werden, z.B. einmal am Morgen und einmal am Abend mit einer Wiederholung am Folgetag oder innerhalb der zweiten Woche.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).
Hyperprolinämie Typ I oder II. Hyperprolinämie ist eine sehr seltene Krankheit, welche weltweit nur einzelne Familien betrifft.
Hizentra darf nicht intravaskulär verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten können mit einem Schock reagieren, falls Hizentra versehentlich intravenös verabreicht wird.
Die unter dem Kapitel «Dosierung/Anwendung: Infusionsgeschwindigkeit» empfohlene Infusionsrate sollte eingehalten werden. Bei den ersten begleiteten Infusionen sollen die Patienten engmaschig überwacht und bezüglich jeglicher unerwünschter Ereignisse während des Infusionszeitraums und 20 Minuten danach sorgfältig beobachtet werden.
Bestimmte unerwünschte Reaktionen können häufiger bei Patienten auftreten, die Immunglobulin vom Menschen zum ersten Mal erhalten, oder, in seltenen Fällen, wenn das Immunglobulin-Präparat gewechselt wird oder wenn die Behandlung für mehr als acht Wochen unterbrochen wurde.
Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen
Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können bei Patienten mit anti-IgA-Antikörpern auftreten. Patienten mit anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG-Präparaten die einzige Behandlungsmöglichkeit ist, sollten nur unter strenger ärztlicher Aufsicht auf Hizentra eingestellt werden.
Selten kann die Verabreichung von Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks mit anaphylaktischer Reaktion bewirken, auch bei Patienten, die eine Behandlung zuvor gut vertragen hatten.
Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass:
·die Patienten keine Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulin vom Menschen aufweisen, indem ihnen das Präparat bei der ersten Infusion zunächst langsam verabreicht wird (≤15 ml/Stunde und Infusionsstelle).
·die Patienten während der gesamten Dauer der Infusion und mindestens 20 Minuten nach Ende der Verabreichung sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Insbesondere Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, die von einem anderen Immunglobulin-Präparat umgestellt werden, oder die eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen.
Bei Verdacht auf allergische oder anaphylaktische Reaktionen muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Im Fall eines Schocks sind die aktuellen Standardmassnahmen für eine Schockbehandlung durchzuführen.
Embolische- und thromboembolische Ereignisse
Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Immunglobulinen und embolischen/thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, apoplektischer Insult (Schlaganfall), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie vor. Bei der Anwendung von Immunglobulinen ist daher bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, eine Vorgeschichte von Gefässkrankheiten oder thrombotischen Episoden, erworbene oder angeborene Thromboseneigung, länger dauernde Immobilität, schwere Hypovolämie, und Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen) besondere Vorsicht angezeigt. Die Patienten sollten über die ersten Symptome von Thromboembolien wie die Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellungen der Gliedmassen, fokale neurologische Defizite und Schmerzen in der Brust informiert werden und sie sollten angewiesen werden, ihren Arzt beim Einsetzen dieser Symptome umgehend zu informieren. Die Patienten sollten vor der Anwendung von Immunglobulinen ausreichend hydriert werden.
Aseptische Meningitis-Syndrom (AMS)
Bei der Behandlung mit intravenösem oder subkutanem Immunglobulin sind Fälle von AMS aufgetreten. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit Immunglobulinen auf. AMS wird durch die folgenden Anzeichen und Symptome gekennzeichnet: starke Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen. Patienten mit Anzeichen und Symptomen von AMS sollten einer gründlichen neurologischen Untersuchung, einschliesslich Liquor-Untersuchungen, unterzogen werden, um andere Ursachen der Meningitis auszuschliessen. Der Abbruch der Behandlung mit Immunglobulinen führt innerhalb weniger Tage zu einer Remission des AMS ohne Folgeschäden.
Nierenkomplikationen
Fälle von schweren renalen unerwünschten Reaktionen wurden bei Patienten unter Immunglobulin-Therapie berichtet, insbesondere bei Präparaten, die Sucrose enthielten (Hizentra enthält keine Sucrose). Dazu zählen akutes Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, proximale Tubulopathie und osmotische Nephrose. Faktoren, die das Risiko für Nierenkomplikationen erhöhen sind unter anderem vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, nephrotoxische Begleitmedikation, Alter über 65 Jahre, Sepsis, Hyperviskosität oder Paraproteinämie.
Hämolytische Anämie
Immunglobulinprodukte können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und eine Bindung der Immunglobuline an die roten Blutkörperchen veranlassen können. Dies kann eine positive direkte Antiglobulin Reaktion (Coombs Test) und selten eine Hämolyse auslösen. Eine verzögerte hämolytische Anämie kann sich nach einer Behandlung mit Immunglobulinen wegen der erhöhten Sequestrierung der roten Blutkörperchen entwickeln. Es wurde über hämolytische Anämie berichtet.
Informationen über die Virussicherheit
Hizentra wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die aus der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln resultieren könnten, beinhalten die Spenderauswahl, die Testung der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie wirksamer Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren (vgl. auch Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Erreger nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufkommende Viren und andere Krankheitserreger.
Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV sowie gegen nicht umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 betrachtet.
Die klinische Erfahrung zeigt, dass Übertragungen von HAV- oder Parvovirus B19-Infektionen durch Immunglobuline nicht vorkommen, und es wird zudem angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit liefert.
Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Hizentra den Namen und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Interaktionen

Attenuierte Virus-Lebendimpfstoffe
Die Anwendung von Immunglobulinen kann die Wirksamkeit von attenuierten Viruslebendimpfstoffen wie Masern, Mumps, Röteln oder Windpocken für einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach der Verabreichung dieses Präparates ist vor der Impfung mit attenuierten Viruslebendimpfstoffen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei einer Masernimpfung kann die Beeinträchtigung bis zu einem Jahr dauern. Daher sollte bei Patienten, die einen Masernimpfstoff erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten zur Anwendung von Hizentra bei Schwangeren und stillenden Müttern vor. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft und der Stillzeit ist deshalb Vorsicht geboten. Die lange klinische Erfahrung mit Immunglobulinen weist jedoch darauf hin, dass keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.
Die fortgesetzte Behandlung der Schwangeren ist wichtig, um zu gewährleisten, dass das Neugeborene mit einer entsprechenden passiven Immunität geboren wird.
Immunglobuline werden in die Muttermilch ausgeschieden und können zur Übertragung schützender Antikörper auf das Neugeborene beitragen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch gewisse unerwünschte Wirkungen beeinträchtigt sein, die im Zusammenhang mit Hizentra stehen. Patienten, bei denen während der Behandlung unerwünschte Wirkungen auftreten, sollten warten, bis diese verschwunden sind, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Zusammenhang mit der Verabreichung von Immunglobulin vom Menschen können gelegentlich unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, niedriger Blutdruck und mässige Rückenschmerzen auftreten.
Selten kann Immunglobulin vom Menschen Überempfindlichkeitsreaktionen mit plötzlichem Blutdruckabfall verursachen, in Einzelfällen bis zum anaphylaktischen Schock, auch wenn der Patient bei früheren Anwendungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.
Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle: Schwellung, Schmerzhaftigkeit, Rötung, Verhärtung, lokale Erwärmung, Jucken, Bluterguss und Hautausschlag.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aus klinischen Studien und Postmarketingüberwachung mit Hizentra
In sieben klinischen Phase III Studien an Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten (n=231) und einer Phase III Studie mit CIDP-Patienten (n = 115) mit Hizentra (gesamt N = 346), wurden die folgenden UAW, eingeteilt nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit, ermittelt.
Die Häufigkeit pro Patient wurde nach den folgenden Definitionen beurteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Für spontane UAW nach der Markteinführung wird die Häufigkeit als Einzelfälle angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich: Blutlaktatdehydrogenase erhöht.
Einzelfälle: Hämolytische Anämie**.
Erkrankungen des Immunsystems:
Häufig: Hypersensitivität.
Einzelfälle: Anaphylaktische Reaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne) (16,4%).
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Aseptisches Meningitis Syndrom (AMS)*, Tremor (einschliesslich psychomotorische Hyperaktivität).
Einzelfälle: Brennendes Gefühl, Somnolenz.
Herzerkrankungen:
Gelegentlich: Tachykardie.
Gefässerkrankungen:
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Hitzewallungen, Aldolase erhöht, Blutdruck erhöht
Einzelfälle: Embolische und thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombose, Embolie, transiente ischämische Attacke, Hemiparese, vorübergehende Blindheit, hämorrhagischer Hirninfarkt, Hemiplegie).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
ufig: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Bauchschmerzen (10,1%).
Häufig: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig: Hautausschlag (einschliesslich Kontaktdermatitis, Erythem) (13%).
Häufig: Pruritus, Urtikaria.
Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankung:
Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich Arthritis, Muskelspasmen und Muskelschwäche) (24,9%).
Gelegentlich: Blutkreatinphosphokinase erhöht.
Erkrankungen der Niere und Harnwege:
Gelegentlich: Hämaturie, erhöhtes Kreatinin.
Einzelfälle: Akutes Nierenversagen**, akute Nierentubulusnekrose**, proximale Tubulopathie** und osmotische Nephrose**.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Kontusion und Hämatome (19,9%), grippeähnliche Erkrankung (einschliesslich Nasopharyngitis) (24,2%).
Häufig: Fieber, Müdigkeit (einschliesslich Unwohlsein), Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen, Schüttelfrost (einschliesslich Hypothermie).
Gelegentlich: Körpertemperatur erhöht, Gewichtsverlust.
Einzelfälle: Ulkus an der Infusionsstelle.
* AMS Symptome umfassen: Genickstarre, Kopfschmerzen, Pyrexie, Photophobie, Übelkeit und Erbrechen.
** Unerwünschte Klasseneffekte von Immunoglobulinen.
Informationen über die Virussicherheit: siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Überdosierung

Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BA01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Normale humane Immunglobuline zur extravaskulären Verabreichung.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich IgG mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.
Hizentra enthält Immunglobulin G Antikörper, die in der Durchschnittsbevölkerung vorhanden sind. Es wird aus Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht etwa der des unverarbeiteten humanen Plasmas.
Ausreichende Hizentra Dosen können niedrige IgG-Spiegel auf den Normalbereich anheben.
Der Wirkmechanismus von Hizentra bei Patienten mit CIDP ist nicht vollständig verstanden, kann aber immunmodulatorische Wirkungen einschliessen.
Klinische Wirksamkeit
Primäre Immunmangelkrankheiten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra bei der Behandlung von primären Immunmangelkrankheiten wurde in vier prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen klinischen Studien in Europa und in den USA untersucht.
In der Europäischen pivotalen Studie wurden insgesamt 51 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 3 und 60 Jahren bis zu 41 Wochen mit Hizentra behandelt. Die durchschnittliche wöchentlich verabreichte Dosis betrug 119 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7,99–8,25 g/l erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 1831 wöchentliche Hizentra Infusionen.
In die darauffolgende Extension Studie wurden insgesamt 40 der in der Hauptstudie behandelten Patienten (Alter: 4-52 Jahre) eingeschlossen und bis zu 46 Monate bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 5405 wöchentliche Hizentra Infusionen.
Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7,5–8,5 g/l erzielt und damit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Die Rate der akuten, schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (aSBI) betrug 0,0478 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall (KI) von 0,1252.
In der US-Studie wurden insgesamt 49 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 5 und 72 Jahren bis zu 15 Monaten mit Hizentra behandelt. Die durchschnittlich wöchentlich verabreichte Dosis betrug 228 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit einer durchschnittlichen Konzentration von 12,53 g/l erzielt. Die Patienten erhielten insgesamt 2264 wöchentliche Hizentra Infusionen.
In die nachfolgende US-Extension Studie wurden insgesamt 21 der zuvor behandelten Patienten (Alter: 5-69 Jahre) eingeschlossen und bis zu 87 Wochen bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 1735 wöchentliche Hizentra Infusionen.
Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 11,71–12,76 g/l (Gesamtdurchschnitt 11,98 g/l) erzielt und somit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Bei keinem der behandelten Patienten wurden während der Behandlung IgG-Talspiegel unter 5 g/l aufgezeigt. Die aSBI Rate betrug 0,06 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall von 0,257.
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra bei Patienten mit CIDP wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Placebo kontrollierten, Parallelgruppenstudie der Phase III – PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra] – beurteilt. 172 zuvor mit IVIg behandelte Studienteilnehmer wurden in Gruppen mit wöchentlichen Dosierungen von 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra, 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra oder Placebo randomisiert und anschliessend 24 Wochen lang behandelt. Die durchschnittliche Expositionsdauer betrug in der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht 118,9 Tage und in der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht 129 Tage (maximale Exposition in jeder Gruppe bis zu 167 bzw. 166 Tagen). Die Studienteilnehmer verwendeten im Allgemeinen 4 Infusionsstellen gleichzeitig (bis zu 8 Stellen gleichzeitig).
Insgesamt erhielten 57 Studienteilnehmer 1514 Infusionen in der Placebogruppe, 57 Studienteilnehmer erhielten 2007 Infusionen in der Hizentra-Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht und 58 Studienteilnehmer erhielten 2218 Infusionen in der Hizentra-Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht (insgesamt 5739 Infusionen).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Prozentzahl der Studienteilnehmer, die ein CIDP-Rezidiv hatten (definiert als Anstieg von ≥1 Punkt auf der angepassten INCAT-Skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) gegenüber der Baseline) oder die aus einem anderen Grund aus der Hizentra-Behandlungsphase herausgenommen wurden.
Beide Hizentra-Dosen erwiesen sich für den primären Wirksamkeitsendpunkt dem Placebo überlegen.
Es gab eine statistisch signifikant kleinere Prozentzahl der mit Hizentra behandelten Patienten, die ein CIDP-Rezidiv hatten oder aus anderen Gründen aus der Studie genommen wurden: 32,8% für 0,4 g/kg Körpergewicht und 38,6% für 0,2 g/kg Körpergewicht, im Vergleich zu 63,2% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer [p <0,001 bzw. p = 0,007]. Werden die Rezidive isoliert betrachtet, betrugen die CIDP-Rezidivraten 19,0% für 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra und 33,3% für 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra im Vergleich zu 56,1% für Placebo (p <0,001 bzw. p = 0,012). Somit verhinderte Hizentra über einen Behandlungszeitraum von bis zu 24 Wochen Rezidive bei 81% bzw. 67% der Studienteilnehmer in den Gruppen mit 0,4 g/kg Körpergewicht bzw. 0,2 g/kg Körpergewicht. In der Placebo-Gruppe trat bei 44% der Studienteilnehmer kein Rezidiv auf.
Die Zeit bis zum CIDP-Rezidiv wurde beurteilt und die entsprechenden Wahrscheinlichkeiten für ein CIDP-Rezidiv auf Grundlage der Kaplan-Meier-Schätzungen waren: Placebo 58,8%; 0,2/kg Körpergewicht Hizentra 35,0% und 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra 22,4%.
Die Hazard Ratios (95%KI) für die niedrigere und die höhere Dosis im Vergleich zu Placebo betrugen jeweils 0,48 (0,27; 0,85) und 0,25 (0,12; 0,49).
Die beobachtete Differenz zwischen der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra und der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra erreichte keine statistische Signifikanz.
Studienteilnehmer blieben hinsichtlich der Wirksamkeitsergebnisse (INCAT-Skala, durchschnittliche Griffkraft und Summenskala des Medical Research Councils) in beiden Hizentra-Dosierungsgruppen stabil im Vergleich zu den Studienteilnehmern in der Placebo-Gruppe, deren Ergebnisse sich verschlechterten. Studienteilnehmer in der hochdosierten Hizentra-Gruppe blieben auf der von Rasch entwickelten perzentilen Overall Disability-Skala (R-ODS) stabil.
Bei den Studienteilnehmern in beiden Hizentra Dosisgruppen blieben die elektrophysiologischen Parameter stabil.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra wurde in den pädiatrischen Altersgruppen zwischen 2 und 16 Jahren untersucht.
Hizentra wurde in 10 pädiatrischen PID Patienten (3 Kinder und 7 Jugendliche) in der Studie in den USA und in 23 pädiatrischen Patienten mit PID (18 Kinder und 5 Jugendliche) in Europa evaluiert.
Es wurden keine Unterschiede bei pharmakokinetischen Parametern, der Sicherheit und der Wirksamkeit zwischen Erwachsenen und Pädiatrischen Patienten festgestellt.
Es gab keine Notwendigkeit für eine pädiatriespezifische Dosierung, um die gewünschten Serum IgG-Werte zu erreichen.
Die Behandlung von pädiatrischen CIDP-Patienten mit Hizentra wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht.
Ältere Patienten
Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten älter als 65 Jahre und Patienten von 18 bis 65 Jahren beobachtet. Von den 172 CIDP-Patienten, die in der PATH-Studie beurteilt wurden, waren 34 der mit Hizentra behandelten Patienten älter als 65 Jahre.

Pharmakokinetik

Nach subkutaner Verabreichung von Hizentra werden maximale IgG-Serumspiegel nach ca. 2 Tagen erreicht.
IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.
Primäre Immunmangelkrankheiten
Simulationen mit populationspharmakokinetischen Modellen weisen darauf hin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition (Cmax, AUC0-14Tage, Cmin, 14Tage) erreicht wird, wenn alle zwei Wochen die doppelte Hizentra Wochendosis verabreicht wird.
Diese Simulationen zeigen weiterhin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition erreicht wird, wenn die wöchentliche Hizentra Erhaltungsdosis in mehrere Gaben aufgeteilt wird (beispielsweise 2-, 3-, 5-mal pro Woche oder täglich).
Werden bei kontinuierlicher täglicher Dosierung 2-3 Tagesdosen ausgelassen, so führt dies in Simulationen zu einer durchschnittlichen Senkung des IgG-Serumspiegels um ≤4% im Vergleich zur kontinuierlichen täglichen Dosierung. Bei nachträglicher Verabreichung der ausgelassenen Dosen am ersten Tag der Wiederaufnahme einer täglichen Dosierung zusätzlich zu der Tagesdosis stellt sich das mittlere IgG-Konzentrationsprofil innerhalb von 2-3 Tagen wieder ein. Werden ausgelassene Dosen nicht nachgeholt, so können gleich hohe IgG-Talspiegel nach Wiederaufnahme der täglichen Dosierung erst wieder nach einer Behandlungsdauer von bis zu 5-6 Wochen erzielt werden.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Unterschiede bei pharmakokinetischen Parametern zwischen erwachsenen und pädiatrischen Studienteilnehmern festgestellt.
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
In der PATH-Studie erzielten Studienteilnehmer (n = 172) dauerhafte Talwerte über einen Zeitraum von 24 Wochen, wenn sie wöchentliche Dosen von jeweils 0,2 g/kg Körpergewicht oder 0,4 g/kg Körpergewicht erhielten. Die durchschnittlichen (SD) IgG-Talkonzentrationen nach einer 24-wöchigen Hizentra-Behandlung betrugen in der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht 20,6 (3,24) g/l und in der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht 15,4 (3,06) g/l. Simulationen mit populations-pharmakokinetischen Modellen in der PATH-Studie legen nahe, dass eine vergleichbare IgG-Exposition (Cmax, AUC0-14Tage, Cmin, 14 Tage) erreicht wird, wenn den CIDP-Studienteilnehmern alle zwei Wochen die doppelte Hizentra-Dosis verabreicht wird. Diese Simulationen lassen weiter vermuten, dass bei der CIDP-Patientenpopulation eine vergleichbare IgG-Exposition entsprechend erreicht wird, wenn die wöchentliche Erhaltungsdosis Hizentra in mehrere, häufigere Dosen aufgeteilt wird (2 bis 7-Mal pro Woche).
Kinder und Jugendliche
Die Behandlung von pädiatrischen CIDP-Patienten mit Hizentra wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind ein normaler Bestandteil des menschlichen Körpers. L-Prolin ist eine physiologische, nicht essentielle Aminosäure.
Die Sicherheit von Hizentra wurde in verschiedenen präklinischen Studien geprüft; insbesondere wurden Untersuchungen mit dem Hilfsstoff L-Prolin durchgeführt. Die präklinischen Daten zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität ergaben keine Hinweise auf ein besonderes Risiko für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nach der Infusion von Immunglobulinen kann der vorübergehende Anstieg der verschiedenen passiv übertragenen Antikörper im Patientenblut zu falsch positiven serologischen Testergebnissen führen.
Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, zum Beispiel A, B und D, kann einige serologische Tests auf Erythrozyten-Alloantikörper (z.B. den Coombs-Test), die Retikulozytenzählung und den Haptoglobin-Test verfälschen.
Interaktionen mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen: siehe Kapitel «Interaktionen».
Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise
Hizentra ist bis zu dem auf Etikett und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums (EXP) darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Die Flasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Haltbarkeit nach Anbruch der Packung:
Hizentra ist für die Einzelanwendung bestimmt. Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, sollte Hizentra baldmöglichst nach Öffnen der Durchstechflasche verbraucht/zur Infusion verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung
Hizentra ist als gebrauchsfertige Lösung in Durchstechflaschen für den einmaligen Gebrauch erhältlich.
Das Produkt sollte vor der Anwendung Raumtemperatur oder Körpertemperatur haben.
Die Lösung sollte klar und blassgelb bis hellbraun sein. Nicht verwenden, wenn die Lösung trüb ist oder Ablagerungen enthält.
Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind gemäss den lokalen Vorgaben zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61547 (Swissmedic).

Packungen

1× 5 ml (1 g) Durchstechflasche (B)
10× 5 ml (1 g) Durchstechflaschen (B)
20× 5 ml (1 g) Durchstechflaschen (B)
1× 10 ml (2 g) Durchstechflasche (B)
10× 10 ml (2 g) Durchstechflaschen (B)
20× 10 ml (2 g) Durchstechflaschen (B)
1× 20 ml (4 g) Durchstechflasche (B)
10× 20 ml (4 g) Durchstechflaschen (B)
20× 20 ml (4 g) Durchstechflaschen (B)
1× 50 ml (10 g) Durchstechflasche (B)

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

April 2018.