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Information for professionals for BLINCYTO®:Amgen Switzerland AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC19
Wirkmechanismus
Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-Engager (BiTE®)-Antikörperkonstrukt. Dieses bindet gezielt an CD19, das auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie exprimiert wird, und an CD3, das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Es aktiviert endogene T-Zellen, indem es CD3 im T-Zell-Rezeptor (TCR)-Komplex mit CD19 auf benignen und malignen B-Zellen verbindet. Die Anti-Tumor-Aktivität der Blinatumomab-Immuntherapie ist nicht von T-Zellen abhängig, die einen spezifischen TCR tragen, oder von Peptid-Antigenen, die bei Krebszellen auftreten, sondern ist polyklonaler Natur und unabhängig von HLA (humane Leukozyten-Antigene)-Molekülen auf den Zielzellen. Blinatumomab vermittelt die Bildung einer zytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der Tumorzelle, was zur Freisetzung proteolytischer Enzyme und zur Abtötung von proliferierenden und ruhenden Zielzellen führt. Blinatumomab ist mit einer vorübergehenden Hochregulation der Zelladhäsionsmoleküle, der Produktion von zytolytischen Proteinen, der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und der Proliferation von T-Zellen assoziiert und führt zur Eliminierung von CD19+-Zellen.
Pharmakodynamische Wirkung
Bei den untersuchten Patienten wurden konsistente pharmakodynamische Reaktionen des Immunsystems beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über einen Zeitraum von 4 Wochen war die pharmakodynamische Reaktion durch eine Aktivierung und initiale Umverteilung der T-Zellen, eine schnelle Depletion der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Erhöhung der Zytokinkonzentration gekennzeichnet.
Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d.h. die Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der Blutgefässe und/oder die Transmigration in das Gewebe) erfolgte nach Beginn der BLINCYTO-Infusion oder nach Dosiseskalation. Die T-Zellzahl ging anfangs innerhalb von 1 bis 2 Tagen zurück und erreichte dann bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 7 bis 14 Tagen wieder den Ausgangswert.
Die Zahl der peripheren B-Zellen sank während der Behandlung mit Dosen von ≥5 µg/m2/Tag oder ≥9 µg/Tag bei der Mehrzahl der Patienten rasch auf nicht nachweisbare Werte. Während der zweiwöchigen medikationsfreien Phase zwischen den Behandlungszyklen mit BLINCYTO wurde keine Regeneration der peripheren B-Zellzahl beobachtet.
Es wurden die Zytokinwerte gemessen, darunter IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα und IFNγ. Dabei waren IL-6, IL-10 und IFNγ am stärksten erhöht. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte wurde an den ersten beiden Tagen nach Beginn der BLINCYTO-Infusion beobachtet. Die erhöhten Zytokin-Spiegel gingen während der Infusion innerhalb von 24 bis 48 Stunden wieder auf den Ausgangswert zurück. In den darauffolgenden Behandlungszyklen kam es im Vergleich zu den ersten 48 Stunden des ersten Behandlungszyklus bei weniger Patienten zu einer Erhöhung der Zytokinwerte und die Zunahme war weniger stark ausgeprägt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Rezidivierende oder refraktäre Philadelphia-Chromosom-negative B-Vorläufer-ALL
BLINCYTO wurde in den nachfolgend beschriebenen klinischen Studien der Phase II und Phase III an insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit >5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten, nach erstem oder späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).
Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten die Patienten entweder BLINCYTO oder 1 von 4 vorher festgelegten, vom Prüfarzt ausgewählten SOC-Chemotherapie Backbone-Regimen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (<35 Jahre versus ≥35 Jahre alt), vorangegangene Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorangegangene HSCT (ja versus nein) zum Zeitpunkt der Einwilligung. Die Demographie und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen den zwei Armen.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 des Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, betrug die durchschnittliche Anzahl kompletter Behandlungszyklen 2.0; bei den 109 Patienten, die eine SOC-Chemotherapie erhielten betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen 1.3.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC-Chemotherapie (siehe Tabelle 1). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.
Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI 0.50 bis 0.88; p = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie)

 

BLINCYTO
(N = 271)

SOC-Chemotherapie
(N = 134)

Gesamtüberleben (OS)

Median, Monate [95% KI]

7.7 [5.6, 9.6]

4.0 [2.9, 5.3]

HR [95% KI]

0.71 [0.55, 0.93]

p-Wert

0.012

Komplette Remission (CR)

CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95% KI]

119 (43.9) [37.9, 50.0]

33 (24.6) [17.6, 32.8]

Behandlungsunterschied % [95% KI]

19.3 [9.9, 28.7]

p-Wert

<0.001

CR, n (%) [95% KI]

91 (33.6) [28.0, 39.5]

21 (15.7) [10.0, 23.0]

Behandlungsunterschied % [95% KI]

17.9 [9.6-26.2]

p-Wert

<0.001

Ereignis-freies Überlebend

6-Monats-Schätzung % [95% KI]

30.7 [25.0, 36.5]

12.5 [7.2, 19.2]

HR [95% KI]

0.55 [0.43, 0.71]

MRDe-Ansprechen für CR/CRh*/CRi

MRD-evaluierbare Patienten n/N (%) [95% KI]f

74/97 (76.3) [66.6, 84.3]

16/33 (48.5) [30.8, 66.5]

AlloHSCT nach Behandlungsbeginn

AlloHSCT nach CR/CRh*/CRi innerhalb 12 Wochen nach Behandlungsbeginn ohne Antitumor-Therapie vor der alloHSCT - n (%) [95% KI]

38 (14.0) [10.1, 18.7]

12 (9.0) [4.7, 15.1]

Behandlungsunterschied % [95% KI]

5.1 [-1.3, 11.4]

a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/µl).
b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl).
c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und ANC >1'00/µl).
d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen.
e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry <1× 10-4.
f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD-Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.

BLINCYTO wurde auch im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht. Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
Prämedikation, BLINCYTO-Dosen pro Behandlungszyklus und Verabreichungsweg waren gleich wie in der Phase-III-Studie. Die behandelte Population umfasste 189 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion erhielten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen betrug 1.9 (SD 1.18). Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, aber später einen Rückfall erlitten, hatten die Möglichkeit, sich erneut mit BLINCYTO behandeln zu lassen. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre), 64 von 189 (33.9%) Patienten hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine HSCT erhalten und 32 von 189 (16.9%) waren vorgängig mit mehr als 2 Salvage-Therapien behandelt worden.
Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 81 von 189 (42.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*, darunter 63 (33.3%) Patienten eine CR, wobei ein Ansprechen mehrheitlich (64 von 81, 79.0%) innert einem Behandlungszyklus erfolgte. Bei 32 von 189 (17%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
Patienten mit vorausgegangener allogener HSCT zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene ohne vorausgegangene HSCT, ältere Patienten zeigten ähnliche Ansprechraten wie jüngere Patienten. Auch basierend auf der Anzahl vorausgegangener Salvage-Therapien wurde kein erheblicher Unterschied in Bezug auf die Remissionsraten beobachtet.
In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1× 10-4).
MRD-positive B-Vorläufer-ALL
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL wurden in einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht. Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten mindestens 3 Blöcke einer Standard-Induktionstherapie gegen ALL erhalten, befanden sich in kompletter hämatologischer Remission (definiert als <5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl ≥1000/µl, Thrombozyten ≥50'000/µl und Hämoglobinwert ≥9 g/dl) und hatten ein molekulares Therapieversagen oder ein molekulares Rezidiv erlitten (definiert als MRD ≥10-3).
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die Patienten erhielten in allen Behandlungszyklen BLINCYTO mit einer konstanten Dosierung von 15 µg/m2/Tag (entsprechend der empfohlenen Dosierung von 28 µg/Tag). Die Patienten erhielten bis zu 4 Behandlungszyklen. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 116 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2 (Bereich: 1 bis 4).
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in einem BLINCYTO-Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen zeigten. 88 von 113 (77.9%) Patienten zeigten nach einem Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen. Weitere 2 Patienten zeigten nach 2 Behandlungszyklen ein MRD-Ansprechen und kein Patient nach 3 oder 4 Behandlungszyklen. Die MRD-Ansprechraten in den Untergruppen nach Alter und Baseline-MRD-Level waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation konsistent.
Das rezidivfreie Überleben von 110 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer Krankheit und weniger als 5% Blasten im Knochenmark beim Studienausgang nach 18 Monaten (mit oder ohne Zensierung zum Zeitpunkt von HSCT oder Chemotherapie nach BLINCYTO) betrug 54% (33%, 70%). Das geschätzte mediane Überleben betrug 36.5 Monate, das Langzeitüberleben (5 Jahre) wurde jedoch noch nicht gezeigt.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmark-Rezidiv, Knochenmark-Rezidiv nach allogener HSCT oder refraktär gegenüber anderen Therapien sowie Fälle mit >25% Blasten im Knochenmark) untersucht. Diese Studie beinhaltete einen Dosisfindungsteil mit pharmkokinetischen Untersuchungen zur Bestimmung der geeigneten Dosis und einem anschliessenden Phase-II-Teil der Studie, bei dem dieses Dosierungsschema angewendet wurde.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die empfohlene Dosis betrug 5 µg/m2/Tag an den Tagen 1-7 und 15 µg/m2/Tag an den Tagen 8-28 in Zyklus 1 sowie 15 µg/m2/Tag an den Tagen 1-28 in den nachfolgenden Zyklen.
Die behandelte Population (im Dosisfindungs- und im Phase-II-Teil) umfasste 70 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion mit der empfohlenen Dosis erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1 (Spanne: 1-5). In der Studie waren 20 Patienten 12 bis <18 Jahre alt, 20 Patienten waren 6 bis <12 Jahre alt, 20 Patienten waren 2 bis <6 Jahre alt und 10 Patienten waren <2 Jahre alt. Das jüngste untersuchte Alter war 7 Monate. Bei 40 von 70 (57.1%) war vor dem Erhalt von BLINCYTO eine allogene HSCT durchgeführt worden und bei 39 von 70 (55.7%) war die Erkrankung refraktär. Die meisten Patienten hatten bei Studienbeginn eine hohe Tumorlast (≥50% leukämische Blasten im Knochenmark); der Median lag bei 75.5% Blasten im Knochenmark.
Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1× 10-4).
1 Eine CR wurde definiert als5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/Mikroliter). Eine CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/Mikroliter und ANC >500/Mikroliter).

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