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Information professionnelle sur Allopurinol Helvepharm:Helvepharm AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principe actif: Allopurinolum.
Excipients: Excipiens pro compr.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Allopurinol Helvepharm 100 mg comprimés (sécables): 100 mg Allopurinolum.
Allopurinol Helvepharm 300 mg comprimés (sécables): 300 mg Allopurinolum.

Indications/Possibilités d’emploi

Allopurinol Helvepharm est indiqué pour réduire la formation d'urates/d'acide urique en présence de dépôts d'urates et d'acide urique déjà constitués (par ex. en cas d'arthrite goutteuse, de tophi cutanés et de calculs rénaux) ou s'il existe un risque clinique potentiel (par ex. traitement antinéoplasique pouvant induire une néphropathie goutteuse aiguë).
Des dépôts d'urates et d'acide urique de ce type s'observent dans la goutte idiopathique, les calculs d'acide urique, la néphropathie goutteuse aiguë, les néoplasmes et les syndromes myéloprolifératifs avec destruction cellulaire accrue; le taux d'urates peut alors augmenter spontanément ou après chimiothérapie. Et en cas de surproduction d'acide urique par déficit enzymatique: hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan), glucose-6 phosphatase (glycogénose), phosphoribosyl-pyrophosphate-synthétase, phosphoribosyl-pyrophosphate-transférase, adénine-phosphoribosyl-transférase.
Allopurinol Helvepharm est indiqué dans le traitement des calculs rénaux associés à un déficit en phosphoribosyl-transférase.
Allopurinol Helvepharm s'administre également dans les lithiases d'oxalate de calcium récidivantes accompagnées d'hyperuricosurie et lorsque les cures hydriques et le régime ont été tenus en échec.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle chez l'adulte
Entreprendre l'administration d'Allopurinol Helvepharm à une posologie peu élevée, par exemple à raison de 100 mg par jour, afin de réduire le risque d'effets indésirables. La posologie ne doit être augmentée que si le taux d'urates sériques n'est pas satisfaisant. Une prudence particulière s'impose chez l'insuffisant rénal (cf. «Insuffisance rénale» sous «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique suivant est proposé:
Cas légers: 100–200 mg par jour.
Cas modérés: 300–600 mg par jour.
Cas sévères: 700–900 mg par jour.
Si la posologie doit être établie selon le poids corporel, se baser sur une dose de 2 à 10 mg/kg/j.
Instructions spéciales de dosage
Enfants: le traitement est rarement indiqué chez l'enfant, excepté dans les néoplasmes (notamment leucémies) et dans certains déficits enzymatiques (syndrome de Lesch-Nyhan).
Enfants de moins de 15 ans: 10 à 20 mg/kg/jour jusqu'à une dose maximale de 400 mg par jour.
Patients âgés: en l'absence de données spécifiques, il y a lieu de choisir la posologie minimale procurant une réduction satisfaisante du taux d'acide urique (cf. «Insuffisance rénale» sous «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale: l'allopurinol et ses métabolites étant excrétés par les reins, une insuffisance rénale peut occasionner une rétention de la substance et/ou de ses métabolites avec prolongation de la demi-vie plasmatique (cf. «Pharmacocinétique»).
Dans les insuffisances rénales sévères, il peut être préférable d'adopter une posologie inférieure à 100 mg/j ou d'espacer les prises (plus d'un jour).
S'il est possible de déterminer la concentration plasmatique en oxypurinol, l'on choisira une posologie déterminant un taux inférieur à 100 µmol/l (15,2 µg/ml).
Dialyse: la dialyse entraîne l'élimination de l'allopurinol et de ses métabolites. Si la dialyse est pratiquée en 2 ou 3 séances hebdomadaires, administrer 300 à 400 mg d'Allopurinol Helvepharm immédiatement après chaque séance et renoncer à la médication dans l'intervalle.
Insuffisance hépatique: la posologie devrait être réduite chez l'insuffisant hépatique. Il est recommandé de contrôler périodiquement la fonction hépatique, en particulier au début du traitement.
Néoplasmes, syndrome de Lesch-Nyhan: en cas d'hyperuricémie et/ou d'hyperuricosurie préexistante, il est conseillé d'entreprendre le traitement sous Allopurinol Helvepharm avant la mise en oeuvre des cytostatiques et d'administrer Allopurinol Helvepharm 1 ou 2 jours avant l'instauration de la radiothérapie ou des cytostatiques.
Il importe d'assurer une hydratation suffisante pour optimiser la diurèse et accroître la solubilité des urates, cela par alcalinisation de l'urine. La posologie d'Allopurinol Helvepharm restera aussi faible que possible.
En cas de néphropathie goutteuse ou d'insuffisance rénale en rapport avec une autre pathologie, voir sous «Insuffisance rénale».
Cette approche permet de réduire le risque de dépôts de xanthine et/ou d'oxypurinol susceptibles de compliquer le tableau clinique (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).
Administration correcte: Allopurinol Helvepharm peut être pris 1 fois par jour par voie orale après un repas.
Si la posologie est supérieure à 300 mg/j ou en cas d'intolérance gastro-intestinale, il est préférable de fractionner la dose en plusieurs prises.
La posologie sera définie en fonction de la concentration sérique d'urates et du taux urinaire d'urates et d'acide urique.

Contre-indications

L'administration d'Allopurinol Helvepharm est contre-indiquée en cas d'intolérance avérée à l'allopurinol et aux excipients d'Allopurinol Helvepharm.

Mises en garde et précautions

L'utilisation d'Allopurinol Helvepharm devrait immédiatement être arrêtée lors de réactions cutanées ou d'autres effets indésirables, car ils pourraient conduire à des réactions d'hypersensibilité plus graves (y compris le syndrome d'hypersensibilité, le syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] et la nécrolyse épidermique toxique [NET]) (voir «Effets indésirables»).
Syndrome d'hypersensibilité, SSJ et NET
Des réactions d'hypersensibilité avec l'allopurinol peuvent aussi se manifester de très nombreuses façons différentes, notamment par un exanthème maculo-papuleux, un syndrome d'hypersensibilité (connu aussi sous l'abréviation DRESS) et un SSJ/NET. Ces réactions sont des diagnostics cliniques et leurs tableaux cliniques constituent la base de la prise de décision. Des contrôles seront effectués chez les patients atteints de syndrome d'hypersensibilité et de SSJ/NET.
Les corticostéroïdes peuvent être utiles en cas de réactions cutanées d'hypersensibilité.
Allèle HLA-B*5801
L'allèle HLA-B*5801 est un facteur génétique de risque d'apparition du syndrome d'hypersensibilité et de SSJ/NET en lien avec l'allopurinol. La fréquence de l'allèle HLA-B*5801 varie fortement chez les sujets qui ont des origines ethniques différentes: jusqu'à 20% chez certaines populations asiatiques et africaines (voir «Effets indésirables» pour plus de détails) et 1-2% chez les sujets d'origine japonaise et européenne. Le recours au génotypage comme méthode d'investigation pour la prise de décision relative au traitement avec l'allopurinol n'a pas fait ses preuves. S'il est établi que le patient est porteur de l'allèle HLA-B*5801, on peut envisager d'utiliser l'allopurinol si l'on considère que les avantages l'emportent sur les risques. Une attention accrue à l'apparition des signes du syndrome d'hypersensibilité ou du SSJ/NET est requise et le patient doit être informé que le traitement doit être interrompu immédiatement à la première apparition de symptômes.
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, réduire la posologie. L'allopurinol sera utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque et traités par exemple avec des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA, en raison de la coexistence possible d'une insuffisance rénale.
L'hyperuricémie asymptomatique per se ne constitue pas une indication d'Allopurinol Helvepharm. Le fait de boire autrement, des mesures diététiques et l'élimination du facteur déclenchant peuvent favoriser une amélioration.
N'entreprendre l'administration de l'allopurinol qu'après disparition complète d'une crise aiguë, faute de quoi de nouvelles poussées pourraient survenir. Une poussée goutteuse aiguë peut s'observer même en début de traitement sous Allopurinol Helvepharm. Il est donc recommandé d'administrer à titre prophylactique un anti-inflammatoire approprié ou une colchicine pendant un mois au minimum. Consulter la littérature pour les indications posologiques et les précautions à prendre. Lors des crises goutteuses, poursuivre l'administration d'allopurinol sans la modifier et appliquer le traitement d'usage (colchicine, indométacine).
En cas d'élaboration accrue d'acide urique (par ex. dans les néoplasmes et lors de leur traitement, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration urinaire absolue de xanthine peut suffire pour favoriser la formation de concrétions dans le tractus urinaire, mais cela est rare. Le risque peut être prévenu par une hydratation suffisante et une alcalinisation de l'urine (au minimum neutralisation).
Administré de façon appropriée, Allopurinol Helvepharm permet de dissoudre de volumineux calculs d'acide urique dans les bassinets rénaux; des concrétions urétérales peuvent en résulter.
Une somnolence, des vertiges et de l'ataxie ayant été signalés au cours du traitement par l'allopurinol, il convient que les patients s'assurent que leur capacité de performance ne soit pas réduite par la médication, avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines ou encore avant de participer à des activités dangereuses.

Interactions

6-mercaptopurine et azathioprine: l'azathioprine est métabolisée en 6-mercaptopurine, laquelle est inactivée par la xanthine-oxydase. En cas d'administration simultanée d'allopurinol et de 6-mercaptopurine (Puri-Nethol) ou d'azathioprine (Imurek), la posologie de la 6-mercaptopurine ou de l'azathioprine sera réduite au quart de la dose usuelle, l'inhibition de la xanthine-oxydase prolongeant leur action.
Vidarabine: l'allopurinol semble prolonger la demi-vie plasmatique de l'adénine-arabinoside et d'en augmenter ainsi la toxicité.
Salicylés et substances uricosuriques: l'oxypurinol, principal métabolite de l'allopurinol pourvu lui-même d'une activité thérapeutique, est éliminé par les reins au même titre que les urates. Les substances possédant une activité uricosurique telles que le probénécide ou les salicylés à doses élevées permettent d'accélérer l'élimination de l'oxypurinol, d'où une réduction possible de l'activité thérapeutique de l'allopurinol. Il convient d'en évaluer l'importance clinique au cas par cas.
Chlorpropamide: chez l'insuffisant rénal, l'administration simultanée de chlorpropamide risque de prolonger la phase hypoglycémiante; en effet, l'allopurinol et le chlorpropamide peuvent entrer en concurrence lors de leur excrétion rénale tubulaire.
Anticoagulants coumariniques: il existe de rares rapports faisant état d'une potentialisation des effets de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques lors d'une administration concomitante d'allopurinol. Par conséquent, il convient que les patients traités par des anticoagulants soient attentivement surveillés.
Phénytoïne: l'allopurinol peut inhiber l'oxydation hépatique de la phénytoïne, mais les conséquences cliniques semblent négligeables.
Théophylline: une inhibition du métabolisme de la théophylline a été rapportée. Le mécanisme de cette interaction semble associé à un rôle de la xanthine-oxydase dans la biotransformation de la théophylline chez l'homme. Il convient de surveiller la théophyllinémie lors de la mise en oeuvre de l'allopurinol ou en cas d'augmentation de la posologie.
Ampicilline/amoxicilline: un risque accru d'exanthème a été relevé lors de l'administration simultanée d'ampicilline ou d'amoxicilline, en comparaison à des patients non soumis à cette association. La cause n'en a pas été identifiée. Dans la mesure du possible, choisir un autre anti-infectieux que l'ampicilline ou l'amoxicilline chez les patients traités sous allopurinol.
Cyclophosphamide et autres cytostatiques: selon certains rapports, l'allopurinol aurait amplifié la myélosuppression induite par le cyclophosphamide ou d'autres cytostatiques lors du traitement de néoplasmes (non leucémiques). Cependant, dans des études bien contrôlées, des patients traités par le cyclophosphamide, la doxorubicine, la bléomycine, la procarbazine et/ou la chlorméthine n'ont pas présenté de réactions toxiques à ces cytostatiques.
Cyclosporine: une élévation possible de la concentration plasmatique de la cyclosporine a été rapportée en cas d'association avec l'allopurinol. Il convient donc de tenir compte d'un risque possible de toxicité accrue de la cyclosporine en cas d'administration simultanée avec l'allopurinol.
Didanosine: chez des volontaires sains et des patients VIH sous didanosine, le traitement simultané par l'allopurinol (300 mg/jour) a doublé la Cmax et l'AUC de la didanosine sans influencer la demi-vie terminale. Lors de l'administration concomitante d'allopurinol, une réduction de la dose de didanosine peut donc s'avérer nécessaire.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe aucune donnée probante sur l'administration de l'allopurinol pendant la grossesse et l'allaitement.
Bien que l'allopurinol ait été utilisé également en cas de grossesse pendant de nombreuses années sans conséquences, les données cliniques sont insuffisantes pour une administration chez la femme enceinte (cf. «Tératogénicité» sous «Données précliniques»). Allopurinol Helvepharm ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins qu'il n'existe aucune alternative plus sûre ou que l'affection à traiter constitue en soi un risque pour la mère et l'enfant.
Les données sur l'administration d'allopurinol pendant l'allaitement sont insuffisantes. L'allopurinol et son métabolite l'oxypurinol passent dans le lait maternel. Des concentrations de 1,4 mg/l d'allopurinol et de 53,7 mg/l d'oxypurinol ont été mises en évidence dans le lait maternel chez une femme traitée à raison de 300 mg/j de l'allopurinol. On ne dispose d'aucune information sur l'effet de ces substances chez le nourrisson, l'administration pendant l'allaitement impose donc la prudence.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Allopurinol Helvepharm peut affecter la capacité de réaction des patients qui conduisent un véhicule ou utilisent des machines. Avant de pouvoir exclure des effets indésirables imputables à l'allopurinol, tels que somnolence, vertiges et ataxie, il convient d'être prudent en cas de conduite d'un véhicule ou d'utilisation de machines.

Effets indésirables

Aucune documentation récente sur la détermination de l'incidence des effets indésirables n'est disponible. L'incidence des effets indésirables peut varier énormément en fonction de la dose d'allopurinol administrée et du type d'association avec d'autres médicaments.
Les effets indésirables indiqués ci-après selon la classe d'organes et l'incidence sont des taux estimés. Pour la plupart des effets indésirables, il n'existe pas de données appropriées permettant de calculer l'incidence. Les effets indésirables rares et très rares reposent principalement sur des données de rapports d'expérience. Les incidences sont définies de manière suivante: très fréquent >1/10, fréquent >1/100 et <1/10, occasionnel >1/1'000 et <1/100, rare >1/10'000 et <1/1'000, très rare <1/10'000.
La probabilité d'effets indésirables augmente en cas de néphropathie et d'hépatopathie.
Infections et infestations
Très rare: furonculose.
Circulation sanguine et lymphatique
Très rare: agranulocytose, anémie aplasique, thrombopénie.
De très rares cas de survenue de thrombopénie, d'agranulocytose et d'anémie aplasique, en particulier chez des personnes souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique, ont été rapportés. Cela met en évidence la nécessité d'une surveillance particulière chez ce groupe de patients.
Système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
Très rare: lymphadénopathie angio-immunoblastique.
Des réactions d'hypersensibilité sévères, telles que réactions cutanées s'accompagnant d'exfoliation, de fièvre, de lymphadénopathies, d'arthralgies et/ou d'éosinophilie, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrose épidermique toxique), sont rares (voir également «Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés»). Une angéite associée et une atteinte organique peuvent se manifester sous différentes formes, y compris hépatite, atteinte rénale et, très rarement, crise convulsive. Dans des cas isolés, un choc anaphylactique aigu a été signalé. Une maladie d'hypersensibilité multiorganique retardée (connue sous le nom de syndrome d'hypersensibilité ou DRESS) avec fièvre, éruption cutanée, tuméfaction de nodules lymphatiques, pseudolymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, anomalies des valeurs hépatiques et disparition des canaux biliaires (destruction et disparition des canaux biliaires intrahépatiques) sous diverses combinaisons. D'autres organes peuvent également être atteints (par ex. le foie, les poumons, les reins, le pancréas, le muscle cardiaque et le côlon).
Des effets secondaires de cette nature survenant à n'importe quel moment du traitement imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement par l'allopurinol.
Une corticothérapie peut se révéler utile en cas de réaction cutanée d'hypersensibilité. Les réactions d'hypersensibilité généralisée ont été observées le plus souvent en présence de néphropathies et/ou d'hépatopathies, surtout les cas mortels.
Une lymphadénopathie généralisée a été décrite dans de très rares cas après une biopsie pratiquée lors de lymphadénopathie angio-immunoblastique. Elle semble être réversible après l'arrêt du traitement.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: diabète sucré, hyperlipidémie.
Troubles psychiatriques
Très rare: dépression.
Système nerveux
Très rare: coma, paralysie, ataxie, neuropathie, paresthésie, somnolence, céphalées, troubles gustatifs.
Troubles oculaires
Très rare: cataracte, troubles visuels, troubles maculaires.
Oreille et conduit auditif
Très rare: vertiges.
Troubles cardiaques
Très rare: angine de poitrine, bradycardie.
Troubles vasculaires
Très rare: hypertension.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: vomissements, nausées.
Très rare: hématémèse récurrente, stéatorrhée, stomatite, modification du comportement intestinal, troubles digestifs.
Dans des études cliniques antérieures, des nausées et vomissements ont été observés. D'autres rapports suggèrent qu'il s'agit d'un problème mineur. Ces manifestations peuvent être évitées en administrant l'allopurinol après les repas.
Troubles hépato-biliaires
Occasionnel: augmentations asymptomatiques des enzymes hépatiques.
Rare: hépatite (y compris nécrose hépatique et hépatite granulomateuse).
Des troubles hépatiques ont été rapportés, sans aucun indice fiable d'hypersensibilité généralisée.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: éruption cutanée.
Rare: syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique.
Très rare: oedème de Quincke, érythème pigmenté fixé d'origine médicamenteuse, alopécie, coloration des cheveux.
Les réactions cutanées sont les plus fréquentes et peuvent apparaître à n'importe quel moment du traitement, sous forme de purpura ou d'exanthème maculopapuleux avec desquamation et démangeaison occasionnelle ou, plus rarement, avec exfoliation, comme lors du syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET). Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Allopurinol Helvepharm. Après guérison d'une réaction légère, Allopurinol Helvepharm peut être réinstauré au besoin à une posologie peu élevée (par ex. 50 mg par jour), laquelle sera augmentée progressivement. En cas de réapparition des troubles cutanés, renoncer définitivement à utiliser Allopurinol Helvepharm, étant donné le risque d'apparition de réactions d'hypersensibilité sévères (voir «Système immunitaire»).
L'allèle HLA-B*5801 a été identifié comme facteur de risque génétique pour la survenue de SSJ/NET en relation avec l'allopurinol dans le cadre d'une étude rétrospective pharmaco-génétique de contrôle de cas avec des patients d'origine chinoise Han, thaïlandaise, japonaise et européenne. Jusqu'à 20 à 30% de certaines populations chinoises Han, africaines et indiennes possèdent l'allèle HLA-B*5801, alors qu'on estime que seulement 1–2% des patients Européens du Nord, Européens des USA et Japonais sont porteurs de HLA-B*5801. Cependant, l'utilisation du génotypage comme outil de screening pour décider d'un traitement à l'allopurinol n'a pas été établie.
Le diagnostic clinique d'un SSJ ou d'une NET reste la base pour la prise de décision. Si de telles réactions devaient se produire à un moment ou, un autre au cours du traitement, la prise d'allopurinol devra être cessée immédiatement et durablement.
Il existe des rapports d'oedèmes de Quincke avec ou sans signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité généralisée à l'allopurinol.
Troubles rénaux et urinaires
Très rare: hématurie, urémie.
Organes de reproductions et sein
Très rare: infertilité de l'homme, dysfonction érectile, gynécomastie.
Troubles généraux et réactions au site d'application
Très rare: oedème, sensation de malaise général, asthénie, fièvre.
Des cas de fièvre survenant avec ou sans symptômes d'une réaction d'hypersensibilité généralisée à l'allopurinol ont été rapportés (voir «Système immunitaire»).

Surdosage

L'ingestion de doses atteignant 22,5 g d'allopurinol n'a pas entraîné d'effets indésirables. Les symptômes pouvant survenir jusqu'à des doses de 20 g sont de types nausées, vomissements, diarrhées et obnubilation. Des mesures générales de soutien ont permis de remédier à ces manifestations.
L'ingestion massive d'allopurinol peut induire une inhibition marquée de la xanthine-oxydase, ce qui n'est défavorable qu'en cas d'administration simultanée de 6-mercaptopurine et/ou d'azathioprine. Dans pareil cas, optimiser la diurèse par une hydratation accrue ou, le cas échéant, procéder à une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: M04AA01
Mécanisme d'action
L'allopurinol inhibe la xanthine-oxydase, importante enzyme du métabolisme purique, et, de ce fait, la formation d'acide urique selon un double mode d'action.
Hypoxanthine → xanthine → acide urique.
1.L'inhibition de la xanthine-oxydase réduit l'oxydation de l'hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique.
2.Il en résulte une disponibilité accrue de l'hypoxanthine et de la xanthine réutilisables lors du métabolisme purique et un ralentissement de la nouvelle synthèse purique selon un mécanisme de feedback.
Pharmacodynamie
L'allopurinol réduisant la formation d'urates, la concentration en acide urique diminue à la fois dans les liquides de l'organisme et dans l'urine.
La réduction de la concentration en urates obtenue dans les liquides de l'organisme sous allopurinol permet une mobilisation générale des dépôts uratiques, notamment dans la peau, les os, les articulations et les reins.

Pharmacocinétique

Absorption
L'allopurinol administré par voie orale est résorbé dans la partie haute du tractus gastro-intestinal et peut être détecté dans le plasma 30 à 60 min après la prise. La biodisponibilité est de l'ordre de 67% à 90%. L'allopurinol atteint habituellement un pic plasmatique 1,5 h environ après l'administration orale de l'allopurinol, mais ce pic régresse ensuite très rapidement et n'est plus guère détectable au bout de 6 h. Le pic plasmatique d'oxypurinol apparaît généralement au bout de 3 à 5 h et subsiste plus longtemps.
Distribution
Le volume de distribution de l'allopurinol est de 1,6 l/kg environ, ce qui suppose une absorption tissulaire relativement importante. On ne dispose pas de données sur les concentrations tissulaires de l'allopurinol chez l'homme, mais l'on peut admettre que l'allopurinol et l'oxypurinol atteignent leurs concentrations maximales dans le foie et dans la muqueuse intestinale, où l'activité de la xanthine-oxydase est intense. La liaison de l'allopurinol aux protéines plasmatiques étant limitée, les variations de la liaison protéinique ne provoquent pas de modification significative de la clearance.
On ne dispose pas de données sur le franchissement de la barrière placentaire. L'allopurinol et son métabolite, l'oxypurinol, passent dans le lait maternel.
La concentration efficace optimale étant difficile à déterminer dans le plasma, on évalue l'action thérapeutique d'après l'uricémie.
Métabolisme
L'allopurinol est métabolisé essentiellement en oxypurinol par la xanthine-oxydase et l'aldéhyde-oxydase.
Elimination
Environ 20% de l'allopurinol absorbé est éliminé par les fèces et moins de 10% sous forme inchangée par l'urine. Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 1 à 2 h. L'inhibition de la xanthine-oxydase est moins marquée sous l'action de l'oxypurinol que sous celle de l'allopurinol, mais la demi-vie de l'oxypurinol est beaucoup plus longue (13 à 30 h environ). Une seule prise de l'allopurinol suffit donc pour maintenir l'inhibition de la xanthine-oxydase pendant 24 h. Lorsque la fonction rénale est normale, l'oxypurinol s'accumule progressivement jusqu'à ce que la concentration plasmatique parvienne à un état d'équilibre; la concentration plasmatique d'oxypurinol chez ces patients est habituellement de 5 à 10 mg/l sous l'allopurinol administré à raison de 300 mg/j. L'oxypurinol est éliminé par l'urine sous forme inchangée. Sa réabsorption tubulaire lui confère une demi-vie d'élimination prolongée, comprise entre 13,6 et 29 h. Cette marge importante peut varier selon le type d'étude et/ou la clearance de la créatinine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale: la clearance de l'allopurinol et de l'oxypurinol étant fortement diminuée chez l'insuffisant rénal, le taux plasmatique s'en trouve accru en cas de traitement prolongé. Sous l'allopurinol utilisé à long terme à une posologie de 300 mg/j, les concentrations plasmatiques d'oxypurinol ont atteint quelque 30 mg/l en cas d'insuffisance rénale avec une clearance de la créatinine comprise entre 10 et 20 ml/min, ce qui correspondrait approximativement à la concentration obtenue en cas de fonction rénale normale à une posologie de 600 mg/j. Il convient donc de réduire la posologie chez l'insuffisant rénal.
Patients âgés: la pharmacocinétique de la substance n'est pas modifiée, excepté en cas d'insuffisance rénale (cf. «Insuffisance rénale» sous «Pharmacocinétique»).

Données précliniques

Mutagénicité/carcinogénicité
Des études cytogénétiques effectuées sur des cellules sanguines humaines ont montré que l'allopurinol n'induisait pas d'aberration chromosomique in vitro jusqu'à des concentrations de 100 µg/ml et in vivo jusqu'à des doses de 60 mg/j sur une période moyenne de 40 mois.
Il n'a pas été constaté d'effets cancérigènes chez la souris et le rat traités par l'allopurinol pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
Tératogénicité
Lors d'une étude chez la souris, des malformations foetales ont été relevées après l'administration intrapéritonéale de doses de 50 ou de 100 mg/kg les 10e et 13e jours de la gestation. En revanche, aucune malformation n'a été constatée lors d'une étude analogue menée chez la rate soumise à une dose de 120 mg/kg le 12e jour de la gestation. De vastes études effectuées à des doses d'allopurinol élevées, appliquées les 8e et 16e jours de la gestation chez la souris (jusqu'à 100 mg/kg/j), la rate (200 mg/kg/j) et la lapine (jusqu'à 150 mg/kg/j), n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. De même, des études d'embryotoxicité menées in vitro sur des cultures de glandes salivaires prélevées chez des foetus de souris permettent de supposer que l'allopurinol est dépourvu d'effets embryotoxiques et de toxicité chez les femelles portantes.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56050 (Swissmedic).

Présentation

Allopurinol Helvepharm 100 mg
Comprimés (sécables) de 100 mg: 50. [B]
Allopurinol Helvepharm 300 mg
Comprimés (sécables) de 300 mg: 30 et 100. [B]

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Mai 2013.

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